Ateroskleróza Tepny postižené aterosklerózou (AS) AS – základní fakta • AS je nejčastějším typem arteriosklerózy • tj. jakékoliv snížení elasticity cévy, např. AS, kalcifikace medie aj. • AS představuje degenerativní proces ve stěně cév (na začátku zejm. intima) na podkladě chronického zánětu • je důsledkem multifaktoriálního působení endogenních faktorů (velmi často s určitou genetickou komponentou) a faktorů zevního prostředí • teoreticky může postihnout jakoukoliv cévu, prakticky hlavně arterie (= arterioskleróza) • což podtrhuje velkou roli krevního tlaku • z arterií ale zase ne všechny, ale zejména ty v predilekčních lokalizacích (tj. bifurkace a nelaminární proudění) • např. koronární řečiště, mozková cirkulace, odstup a. renalis, truncus coeliacus, bifurkace tepen DKK • v patogenezi se uplatňují zejm. • (1) modifikované lipoproteiny (LDL) • (2) makrofágy odvozené z monocytů • (3) normální bb. stěny cév • morfologicky se rozlišuje několik stádií (resp. mikroskopických nálezů při rozvoji AS procesu: • (1) tukový proužek • (2) fibrózní plát • (3) komplikovaný plát Rizikové faktory • identifikace rizikových faktorů AS pomocí prospektivních studií • Framinghamská studie – identifikace hl. KV rizikových faktorů:  TK,  cholesterol,  triglyceridy,  HDL, kouření, obezita, diabetes, fyzická inaktivita,  věk, pohlaví (mužské) a psychosociální faktory • originální kohorta (od r. 1948) • 5,209 osob (32 – 60 let) z Framingham, Massachusetts, USA • detailní vyšetření každé 2 roky • II. kohorta (od r. 1971) • 5,124 dospělých potomků • III. kohorta • 3,500 dětí (vnuků původních participantů) • pozdní klin. manifestace dlouhodobě nekompenzované hypertenze • IM, mozková mrtvice ( ateroskleróza) • srdeční selhání ( levostranná srd. hypertrofie) • selhání ledvin ( hyperfiltrace, nefroskleróza) • retinopatie Rizikové faktory rozvoje AS Faktory s význ. podílem genetiky  hladiny LDL a VLDL,  hladiny HDL  lipoprotein apo(a) hypertenze diabetes mellitus mužské pohlaví  hladina homocysteinu  hladina hemostatických faktorů (např. fibrinogen, PAI, ..) metabolický syndrom/inz. rezistence obezita (resp. některé adipokiny, ...) chronický zánět (CRP, cytokiny, ...) Faktory zevního prostředí kouření fyzická inaktivita vysoký příjem tuků v dietě některé infekce Funkce endotelových bb. • (1) vazodilatace • hl. sval. bb. (SMC) medie cév – zvláště arteriol – pracují v těsném spojení s endoteliemi • účinkem hormonů, neurotransmiterů (ACh) nebo deformace endotelových bb. (shear stress) dochází k reakcím ovlivňujícím SMC prostřednictvím druhých poslů • fosfolipázy A2 (PLA2), která aktivuje cyklooxygenázu (COX) a prostacyclin syntázu (PCS) k produkci prostaglandinů (PGI2). Ty snadno difundují k SMC • syntetáza oxidu dusnatého (L-argináza, NOS) produkuje vysoce difuzibilní plynný "neurotransmiter" NO, který účinkuje na SMC skrze G-proteinovou signalizaci a přímo přes iontové kanály • (2) antiadhezivní /protizánětlivý účinek • fyziologický endotel netvoří VCAM, ICAM, selektiny, … • (3) antitrombotický, antiagregační a fibrinolytický účinek • heparansulfát • thrombomodulin • tPA Působení agonistů na produkci NO Endotelová (dys)funkce • endotel má zásadní regulační vliv na funkci a morfologii cévy • může být porušen mnoha různými mechanickými, chemickými i biologickými inzulty, zejm. v důsledku: • zvýšeného tlaku na cévní stěnu (hypertenze) • nepřiměřený mechanický shear stres (turbulentní proudění - bifurkace) • biochemických abnormalit • oxidativně a glukózou modifikované proteiny • např. LDL • zvýš. homocystein • oxidačního stresu • volné kyslíkové radikály tvořené při kouření či zánětu • zánětových markerů • např. CRP • některých infekcí • Chlamydia pneumoniae • Helicobactor pylori • endotelová dysfunkce je významný a iniciální proaterogenní faktor zvyšující • konstrikční potenciál • adhezivitu a permeabilitu • protrombotický potenciál Efekt zánětu na endotel Endotel - shrnutí Funkční Dysfunkční konstantní vazodilatace v důsledku mechanických stimulů (shear stress) a mediátorů (Ach, bradykinin) zprostředkovaná NO, PGI2 (popř. adenosinem) větší citlivost k syst. a parakrinním vazokonstrikčním mediátorům (adrenalin, noradrenalin, AT II, serotonin) a aktivní tvorba vazokonstriktorů (ET-1) antiadhezivní / protizánětlivý stav (NO, PGI2), inhibice exprese adhezivních proteinů exprese adhezivních molekul (ICAM, VCAM, selektiny), produkce cytokinů (např. MCP-1) vedoucí k atrakci a migraci prozánětlivých buněk do subendoteliálního prostoru stálý místní antikoagulační, (heparansulfát, trombomodulin) antiagregační resp. trombolytický stav (tPA) protrombotický fenotyp (vWf, TF, PAI-1) (1) iniciace AS - tvorba tuk. proužku • LDL je oxidativně (a jinak) modifikován (v cirkulaci i v subendoteliálním prostoru) na zpočátku minimálně modifikované LDL (mmLDL) a poté mmLDL a oxLDL působí cytotoxicky a prozánětlivě a zvyšují expresi adhezivních molekul na endotelu • VCAM, CAM, selektiny • monocyty a T lymf. adherují k endotel. bb. a migrují do subendoteliálního prostoru, monocyty zde diferencují na makrofágy • různé spektrum cytokinů? – exprese MCP-1 (monocyte chemotactic protein) endotelovými bb. • makrofágy pohlcují oxLDL prostřednictvím tzv. scavengerových receptorů (SR-A a CD36) a vytváří tak “pěnové” bb. • makroskopicky patrné jako ploché žlutavé tečky či proužky v subendoteliu, odtud “tukové proužky” • volný cholesterol z oxLDL v makrofázích je znovu esterifikován prostřednictvím ACAT-1 (acyl-CoA cholesterol acyltransferázy) a skladován spolu s lipidy, naopak, může být rovněž znovu převeden do solubilní formy pomocí hormon senzitivní lipázy, zabudován do membrány a exportován z buňky (pomocí transportéru ABCA1 a HDL) • reverzní transport CH prostřednictvím HDL je důležitý anti-aterogenní mechanizmus • ……… podrobněji viz letní semestr – Poruchy metabolizmu lipidů !!! Role makrofágů v iniciaci AS • scavegerové receptory makrofágů pro modifikované makromolekuly hrají fyziologicky důležitou roli při obraně buněk proti jejich cytotoxickému působení, ale zároveň to může být patogenní mechanizmus za podmínek: • vysoké hladiny CH • vysoké intenzity jeho modifikace • oxidace, glykace • poruše reverzního transportu CH • např. Tangierská choroba (mutace ABCA1) • abnormální stimulace monocytů • scavengerové receptory jsou součástí mechanizmů nespecifické imunity - přirozené protilátky a některé receptory – které se vyselektovaly v průběhu evoluce na základě četnosti výskytu antigenů • (1) přirozené protilátky (nejč. IgM) proti některým epitopům • nejč. bakteriálních, tzv. pathogen- associated molecular patterns [PAMPs] • (2) receptory, které se podle své funkce nazývají pattern-recognition receptors (PPRs) • např. SR-A, CD36, TLR (Toll-like receptor) aj. • oxidované molekuly (t.j. konkrétní epitopy) mají velmi často charakter PAMP (2) progrese AS – tvorba plátu • imunologická interakce mezi makrofágy a T lymf. (Th1 a Th2 subpopulace) udržuje lokálně chron. zánět • produkce jak proaterogen. Th1 cytokinů (MCP-1, IL-6, TNF-α, …) tak antiaterogen. Th2 (IL-4) • na konkrétním posunu rovnováhy se podílí mnohé faktory • makrofágy jako antigen prezentující bb. rovněž napomáhají aktivaci B lymf. a produkci autoprotilátek např. proti oxLDL  imunokomplexy  zánět • cytokiny stimulují další bb., zejm. hladké svalové buňky medie k migraci do intimy, proliferaci (ztluštění stěny) a sekreci proteinů extracelulární matrix (kolagen)  vytvoření fibrózního plátu Stimuly změny fenotypu bb. hladké svaloviny Faktory regulující kalcifikaci • patologická kalcifikace ateroskleroticky změněné stěny cév není pasivní důsledek ukládání kalcia, ale je důsledkem změny genové exprese makrofágů (osteopontin) Makrofágy u pokročilé AS – role při její progresi • M v časné lézi • většina Ch ve formě esterů (enzym ACAT) • netrombogenní • HDL reverzní transport funguje • M v pokročilé lézi • kumulace volného Ch (FCH) • vysoce trombogenní • FCH v membráně endoplasmatického retikula mění jeho permeabilitu a konc. Ca uvnitř  stres ER  apoptóza makrofágů  více volného extracelulárního Ch  zvýšení trombogenicity a prozánětlivosti atheromu • produkce MMPs (3) komplikace – ruptura a trombóza plátu • plak může růst pozvolna a postupně obturovat lumen a nebo se stane ak. nestabilní trombotizací a ak. obstrukcí (tzv. “komplikovaný plát”) • zánikem makrofágů a hlad. sval. bb. (nekróza a cytokiny indukovaná apoptóza)se vytváří nekrotické jádro plaku s akumulovaným cholesterolem • stimulované a hypoxické makrofágy produkují proteolytické enzymy degradující složky extracelulární matrix (MMPs, matrix metaloproteinázy), které zodpovídají za oslabování fibrózního plaku • ruptura plaku (nejč. excentrického a bohatého na cholesterol, ke které dojde v místě přechodu v normální stěny cévy) exponuje akumulované lipidy a tkáňový faktor destičkám a koagulačním faktorům a vede k trombóze • velmi často se výše uvedené děje déledoběji, opakují se cykly ruptury, mikrotrombotizace, násl. fibrinolýzy a hojení  “nestabilní plát” Trombóza AS plátu • dva různé mechanizmy: • (1) povrchová denudace endotelu překrývajícího plát • pokud je subendotelové pojivo odkryto, dochází k adhezi destiček a vzniku nástěnného trombu • (2) hluboká fisura pokročilého plátu s lipidovým jádrem • pokud dojde k natržení či prasknutí plátu, krev se dostane do kontaktu s trombogenním volným cholesterolem, navíc je uvolněn tkáňový faktor • trombus vznikající v ruptuře plátu zvětšuje jeho volum a uzavírá lumen cévy Klinická manifestace AS • chronická ischemická choroba srdeční (ICHS) • stabilní angina pectoris • variantní/vazospastická angina • „němá“ myokardiální ischemie • u osob s neuropatií, často např. diabetici • akutní koronární syndromy • nestabilní angina pectoris • infarkt myokardu • subendokardiální (bez elevace STsegmentu, nagl. non-STEMI) • transmurální (s elevací ST-segmentu, angl. STEMI) Angina pectoris - formy • diagnóza je založena na anamnéze • bolest na hrudi (“svíravá”, “těžká”, …) • typicky jde o bolest centrální/retrosternální , která může vyzařovat do čelisti nebo ramene • bolest může být doprovázena pocením, anxiozitou, pocitem dušnosti • typy: • (1) stabilní • provokována fyzickou námahou, po jídle či v chladu • zhoršována rozčilením a vzrušením • bolest se dostavuje typicky při konstantním stupni námahy a mizí po zklidnění (tolerance zatížení závisí na rozsahu stenózy) • (2) nestabilní • angina, která se objevila nově (ldo jednoho měsíce) • zhoršující se angina (před tím stabilní po nějakou dobu) • angina v klidu • (3) variantní (Prinzmetalova) angina • objevuje se bez provokace, typicky v klidu v noci, je následkem spazmu koronární arterie • častější u žen • (4) koronární syndrom X • anamnesticky angina + pozitivní zátěžový EKG test + angiograficky normální koronární arterie • heterogenní skupina (častěji u žen) • zpravidla v důsledku nemoci malých tepen (mikroangiopatie) Infarkt myokardu (IM) • důsledkem ruptury plátu s následnou trombotizací • okluzivní trombus je tvořen na destičky bohatým jádrem a ('white clot') a okolním fibrinovým trombem ('red' clot) • průběh • ireverzibilní změny (nekróza) v myokardu se rozvíjejí po 20-40 min po kompletní okluzi arterie • v okolí kriticky ischemická ale stále viabilní tkáň  co nejrychlejší reperfuze • 6 hodin po začátku symptomů je postižený myokard oteklý a bledý • za 24 hodin je nekrotická tkáň temně rudá v důsledku hemoragie • během následujících několika týdnů se rozvíjí zánětlivá reakce a tvoří se jizva • pozdní remodelace • změny velikosti, tvaru a tloušťky myokardu jak v místě jizvy tak v okolí (kompenzatorní hypertrofie) Klinické známky IM • silná bolest na hrudi • nástup je obvykle náhlý, trvá v nezměněné intenzitě až několik hodin • ale až u 20% nemá IM bolestivý projev • tzv. ‘němý' IM, často u diabetiků a starých lidí • IM je často provázen pocením, dušností, nauseou, zvracením a neklidem • diferenciální diagnostika! • častá sinusová tachycardie a přítomnost čtvrté ozvy • subfebrilie (do 38°C) v důsledku nekrózy během prvních 5 dní jsou možné Lokalizace a rozsah IM • větev/povodí koronární arterie • LCA • sestupná • r. circumflexus • RCA • stenóza/okluze • epikardiální • subendokardiální Diagnostika IM • alespoň dva z následujících příznaků: • anamnéza bolesti na hrudi • typické EKG známky v příslušných svodech • vzestup srdečních markerů • enzymy a strukturální proteiny Srdeční markery akutního IM • nekrotická srdeční tkáň uvolňuje intracel. enzymy a proteiny detekovatelné v séru: • CK - kreatinkináza • peak během 24 hod., zpravidla zpátky k normálu za 48 hod (je rovněž produkován kosterním svalem a mozkem) • srdečně-specifická izoforma (CK-MB) přesnější • zvýšení je rámcově proporční rozsahu infarktového ložiska • troponiny I a T • tvořeny 3 podjednotkami, troponin I (TnI), troponin T (TnT) a troponin C (TnC), každá podjednotka má jinou funkci v troponinovém komplexu • TnI inhibuje ATP-ázovou aktivitu komplexu aktin-myosin. cTnT a cTnI jsou specifické pro srdeční sval (jiné formy ve kosterním svalu) • mají vyšší senzitivitu a výrazně vyšší specificitu v diagnostice IM než CK-MB a LDH izoenzymy • cTnI může být detekován za 3–6 hod. po vypuknutí bolestí na hrudi, dosahuje peaku za 16–30 hod. • myoglobin • historicky také AST (aspartátaminotransferáza) a LDH (laktátdehydrogenáza) • AST a LDH jsou dnes zřídka užívány pro diagnostiku IM • LDH peak za 3-4 dny, zůstává zvýšen po cca 10 dní – může být tudíž užitečný pro pozdní potvrzení IM u pacientů s prolongovanou bolestí na hrudi nebo přicházejících pozdě Komplikace IM • časná fáze (dny po IM) • arytmie • ventrikulární extrasystoly • ventrikulární tachykardie (může progredovat fibrilace komor) • atriální fibrilace (u cca 10% pacientů s IM) • sinusová bradykardie (u infarktu spodní stěny) • uniklý rytmus např. idioventrikulární (široké QRS komplexy pravidleně 50-100/min) nebo junkční (úzké QRS komplexy) • sinusová tachykardie • AV nodální zpoždění (AV blokáda 1. stupně) nebo vyšší stupň • může se objevit u akutního IM, zvláště spodní stěny (pravá koronární arterie obvykle zásobuje SA a AV uzel) • akutní I přední stěny může zasáhnout zbytek převodního systému (blokáda Hissova svazku či Tawarových ramének) • rozvoj kompletní AV blokády znamená velý IM a špatnou prognózu • srdeční selhání resp. kardiogenní škok • perikarditida • později • rekurentní infarkt • nestabilní angina • trombembolismus • mitrální regurgitace (ruptura papilárního svalu) • ruptura komorového septa nebo stěny • pozdní komplikace • post-infarktový syndrom (Dresslerův syndrom) • chronická, v.s. autoimunitní perikarditida • aneurysma komory • závažné komorové arytmie ohrožuji pacienta po IM kdykoliv!!! Akutní intervence – stenting & angioplastika (PTCA) Cévní mozkové příhody Definice a příčiny CMP CMP je akutně vzniklá neurologická dysfunkce cévního původu s rychle se rozvíjejícími známkami ztráty mozkových funkcí Patologie cév • Porucha permeability cévní stěny • Porucha cévní kontraktility • Okluze cévního lumen  Trombus  Embolus • Ruptura cévy Ateroskleróza Typy cévních mozkových příhod • Ischemické (70%) • Hemoragické (30%)  Intracerebrální hematom  Subarachnoidální krvácení Ischemické CMP Kritické faktory Rozsah ischemického procesu Čas trvání Ateroskleróza Ischemické příhody fokální • Přechodné Tranzitorní ischemická ataka (TIA) Protrahovaný reverzibilní neurologický deficit • S trvalými následky Mozkový infarkt Embolie Trombóza Ischemické příhody globální • Přechodné Synkopa • S trvalými následky Hypoxicko – ischemická encefalopatie Proč je mozek náchylný k ischemii? Vysoká metabolická aktivita • Udržení membránového potenciálu – repolarizace (Na/K pumpy) • Téměř výhradně oxidativní fosforylace • Spotřeba Kyslík - 20% celkové tělesné spotřeby Glukóza – 25% celkové tělesné spotřeby Malé energetické zásoby http://assassinscreed.ubi.com Mozková ischemie Jádro infarktu • Neurony poškozené ireverzibilně • Primární poškození Penumbra (okraj infaktu) • Neurony poškozené reverzibilně • Riziko sekundárního poškození Hemoragické CMP Subarachnoidální krvácení (SAK) Krvácení do subarachnoidálního prostoru (extraaxiální) Nejčastější příčina - ruptura aneuryzmatu mozkové tepny Nejčastějši lokalizace aneuryzmat - Willisův okruh van Gijn J, Rinkel GJ. Subarachnoid haemorrhage: diagnosis, causes and management. Brain.2001;124:249–278. http://chicago.medicine.uic.edu Šokové stavy Fáze šoku • Kompenzace vyvolávající příčiny • Dekompenzace • Refrakterní šok Kompenzační mechanismy a jejich limity • Aktivace sympatiku (desítky sekund) • Aktivace RAAS (cca hodina) • Vasokonstrikce (je-li možná) • Vasodilatace ve vybraných orgánech (zejm. myokard) • Pozitivně inotropní účinek sympatiku na srdce (je-li možný) – ale za cenu vyšších nároků na myokard • Zvýšení TF – ale při vysoké frekvenci CO klesá • Udržení cirkulujícího volumu snížením diurézy – ale za cenu akutního renálního selhání • Přesun tkání na anaerobní metabolismus - ale za cenu ↓ ATP a ↑ laktátu (acidóza) • Posun saturační křivky hemoglobinu doprava (↑2,3-DPG) • Hyperglykémie – ale utilizace Glc v periférii je snížená Dekompenzace šoku • ↓ TK • ↓ diuréza • Hypoperfúze mozku – zhoršení mentálních funkcí • Akrocyanóza • Tachypnoe • Léčba – koloidní roztoky, katecholaminy Refrakterní šok • Bludné kruhy 1) Vazodilatace ↔ hypoperfúze • Endoteliální buňky disponují dvěma izoformami syntázy oxidu dusnatého – konstitutivní (eNOS) a inducibilní (iNOS) • Při trvající hypoxii endoteliálních buněk je vystupňována aktivita iNOS (primárně fyziologický mechanismus) • Vzniklý NO tak prohlubuje hypotenzi 2) Hypoxie myokardu ↔snížení kontraktility • Snížení perfúze myokardu vede k ↓CO, což dále snižuje koronární průtok • Myokard nebenefituje z posunu saturační křivky hemoglobinu – extrakce kyslíku z krve je už fyziologicky na maximu 3) Hypoperfúze mozku ↔ ↓aktivity sympatiku • Snížení perfúze vazomotorického centra vede nejdříve k hyperaktivitě SNS, která je však vystřídána jeho útlumem • To vede k ↓perfúze mozku Formy šoku a) Hypovolemický šok (tj. absolutní ztráta tekutin) – snížení preloadu b) Distribuční („teplý“) šok – snížení afterloadu, CO může být zvýšený c) Kardiogenní šok – normovolémie, normodistribuce, snížení CO při poruše funkce srdce d) Obstrukční šok – snížení preloadu jedné z komor při normovolémii a následné snížení CO – patofyziologie obdobná kardiogennímu šoku Hypovolemický šok - příčiny • Akutní krvácení • Popáleniny, traumata • Rychlý vznik ascitu • Akutní pankreatitida • Těžká dehydratace • Zvracení, průjmy • Excesivní diuréza (např. diabetes insipidus) Distribuční šok - příčiny • Anafylaktický šok • Anafylaktoidní šok • Účast mediátorů žírných buněk, ale bez IgE • Např. hadí jedy, radiokontrastní látky • Septický šok • Účast bakteriálních lipopolysacharidů • Bakteriální toxiny • IL-1, TNF-α – stimulují tvorbu PGE2 a NO • Neurogenní šok • Vazodilatace v důsledku poruchy vazomotorického centra nebo jeho drah Kardiogenní šok - příčiny • Infarkt myokardu • Arytmie • Chlopenní vady (např. ruptura papilárních svalů) • Dekompenzace selhání při dilatační kardiomyopatii, restriktivní kardiomyopatii, amyloidóze… • Přetížení srdce katecholaminy („tako-tsubo kardiomyopatie“ – akinéza hrotu + hyperkinéza báze) • Ruptura komorového septa • Obstrukční šok – např. srdeční tamponáda, masivní plicní embolie, disekce aorty Orgánové komplikace při šoku • Plíce • ARDS • Játra • nekróza hepatocytů • GIT • stresový vřed • nekrotické poškození střevní sliznice → sepse • Ledviny • akutní renální selhání při konstrikci arteria afferens • akutní tubulární nekróza při ischemii Diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC) • Systémová expozice trombinu • 2 fáze: 1) Tvorba mikrotrombů (s lokální ischémií) 2) Vyčerpání koagulačních faktorů a orgánové krvácení • Důsledek poškození cévní výstelky • Navíc zpomalení toku krve (urychluje koagulační reakce) • Zvláště častá u septického šoku