Patofyziologie hematopoetického systému III Regulace a poruchy metabolismu železa, etiopatogeneze vybraných typu anemií, přetížení železem prof. MUDr. Martin Vokurka, CSc. Ústav patologické fyziologie 1. LF UK 4.5.2021 Erytropoéza – tvorba červených krvinek • kostní dřeň • řízena hormonem erytropoetinem • hlavní spotřebitel železa v poslední fázi vyzrávání • Denně potřebuje až 25 mg železa (většina pochází ze zaniklých červených krvinek – recyklace) Faktory nezbytné pro erytropoezu • kostní dřeň a její mikroprostředí s růstovými faktory nespecifickými pro jednotlivé linie – interleukiny: IL-3, colony-stimulating factor (CSF), stem cell factor (SCF), insulin-like growth factor (IGF) aj. • proteosyntéza, faktory důležité dělení buněk, syntézu DNA (listová kyselina, vitamin B12), syntézu hemu (železo), měď... • Erytropoetin – odráží potřebu erytrocytů pro organismus • Fyziologické procesy mají své chyby – genetické či získané – z toho vznikají chorobné stavy pluripotentní KB (HSC) multipotentní progenitory CLP CMP GMP MEP granulocyty trombocytymegakaryocyty lymfocyty BFU-E CFU-E ProEB erytroblasty rtc/erytrocytyB P O ERYTROPOETIN ŽELEZO SCF, IL-3, GM-CSF aj. 3-4 dny 7 dnů 10-14 dnů Významná regulace erytropoetinem Receptory pro erytropoetin Kyslík, hypoxie – hlavní role pro erytrocyty Vše slouží kyslíku a jeho přenosu Hlavní příjemci železa Receptory pro transferin – TfR1 Železo jako prvek nezbytný pro hemoglobin, tj. nosič kyslíku Základní děje při erytropoeze • proliferace buněk • přežívání buněk vs. apoptóza • diferenciace buněk • hemoglobinizace Kvantitativní a časové údaje o erytrocytech • 2,5 × 1013 erytrocytů v 5 litrech krve • denní ztráty 0,8 – 1,0 % • tvorba: 2 mil ery za sekundu, cca 2,5 × 1011 za den • délka vyzrávání: cca 21 dnů od pluripotentní kmenové buňky k retikulocytu cca 14 dnů od BFU-E až po erytroblast • délka života erytrocytů: 100-120 dnů Chorobné stavy erytrocytů • Kvalitativní anémie – snížené množství Hgb v krvi polycytémie – zvýšené množství Hgb v krvi • Kvantitativní špatná stavba erytrocytů a porucha jejich funkce ANÉMIE Obecné důsledky anémie menší množství hemoglobinu zhoršený přenos kyslíku do tkání hypoxie tkání únava, dušnost, bledost... zrychlená srdeční činnost hyperkinetická (zrychlená) cirkulace HLAVNÍ PŘÍČINY NEDOSTATKU KYSLÍKU 1. Nedostatek kyslíku či jeho nízký parciální tlak v okolí 2. Zhoršená funkce respiračního aparátu (= 1+2: hypoxická hypoxie) „ kyslík do krve – parciální tlak (paO2) a saturace (SaO2)“ 3. Nedostatek hemoglobinu – přenašeče kyslíku (= anemická, transportní hypoxie) „kyslík v krvi na přenašeč“ 4. Poruchy krevního oběhu (= cirkulační hypoxie) „ kyslík krví k orgánům, do tkání“ 5. Poruchy buněčného metabolismu (= histotoxická hypoxie) HLAVNÍ PŘÍČINY NEDOSTATKU KYSLÍKU 1. Nedostatek kyslíku či jeho nízký parciální tlak v okolí 2. Zhoršená funkce respiračního aparátu (= 1+2: hypoxická hypoxie) „ kyslík do krve – parciální tlak (paO2) a saturace (SaO2)“ 3. Nedostatek hemoglobinu – přenašeče kyslíku (= anemická, transportní hypoxie) „kyslík v krvi na přenašeč“ 4. Poruchy krevního oběhu (= cirkulační hypoxie) „ kyslík krví k orgánům, do tkání“ 5. Poruchy buněčného metabolismu (= histotoxická hypoxie) Erytropoetin • glykoprotein o mol. hmotnosti 30,5 kDa • 165 aminokyselin, vzniká z prekurzoru (193 amk) odstraněním 27 amk signálního peptidu a terminálního argininu • peptid. část – vazba na receptor a účinek (farmakodynamika) • sacharidová část – stabilizace v krvi, afinita k receptoru, délka působení (farmakokinetika) Tvorba a degradace erytropoetinu • tvorba: peritubulární intersticiální fibroblasty kůry ledvin v blízkosti proximálního tubulu, zvýšení tvorby je dáno větším počtem buněk exprimujících mRNA pro erytropoetin • dále v malém množství jej produkují erytroblasty • mozek, játra (hepatocyty), makrofágy... • fyziologicky regulován zejm. hypoxií • degradace: vychytávání přes EPO receptor, částečně též ledviny, játra Administration of poly--glutamic acid induces proliferation of erythropoietin-producing peritubular cells in rat kidney Bellamkonda K. Kishore,1,2,3 Jorge Isaac,4,5 and Christof Westenfelder1,2,3 Regulace erytropoetinu a erytropoezy Erytropoetin erytrocyty Kostní dřeň cirkulující erytrocyty Ledvina Adapted from Erslev & Beutler. In: Williams’ Hematology. 5th ed. 1995;425-441 O2 Regulace erytropoetinu Biggar P, Kim GH. Treatment of renal anemia: Erythropoiesis stimulating agents and beyond. Kidney Research and Clinical Practice. 2017 Sep;36(3):209-223. DOI: 10.23876/j.krcp.2017.36.3.209. Účinek erytropoetinu • udržuje viabilitu a brání apoptóze prekurzorových buněk – bez Epo nezralé progenitorové buňky zanikají – ještě před syntézou Hgb (připravenost+úspora) • proliferace, diferenciace a maturace erytroidních prekurzorů Časový průběh erytropoezy a regulační faktory Účinek erytropoetinu – časové souvislosti • zásadní vliv má Epo v období 10-14 dnů – během této doby buňky erytroidní vývojové řady bez erytropoetinu zanikají Účinek erytropoetinu – cílové buňky • působí na erytropoetinové receptory (EpoR): objevují se na BFU-E, ale zásadní jsou na CFU-E, dále pak na erytroblastech • mizí na retikulocytech Elliott et al.: Exp. Hematol.2008; 36:1573-1584 Erytropoetin za fyziologických bazálních podmínek • sérová koncentrace fyziologicky: 10-25 mU/ml • udržuje stálou koncentraci hemoglobinu, koncentrace reagují na denní množství zanikajících krvinek • za fyziol. okolností tato malá množství EPO stačí k udržení viability malé části prekurzorů – většina podléhá apoptóze • poločas: 5 hod • denní produkce: 2 U/kg Fyziologická aktivace tvorby erytropoetinu – KRVÁCENÍ • Krvácení = anémie + akutní hypoxie • vzestup erytropoetinu až 1000× • vzestup erytropoezy: max. cca 4× (stoupnout přísun Fe !) • několik minut hypoxie zvýší tvorbu erytropoetinu (poločas 5 hodin) a ten následně zvýší produkci erytrocytů (přežívají přes 100 dnů) Časový vztah mezi erytropoetinem, retikulocyty a hemoglobinem: odpověď hemoglobinu je zpožděná Elliottetal.:Exp.Hematol.2008;36:1573-1584 Podání ESA C — Trvání odpovědi hemoglobinu B — Trvání odpovědi rtc A — Přetrvání v séru sérová konc.Epo retikulocyty Hemoglobin Základní úroveň kyslík železo Nadměrná aktivace tvorby erytropoetinu – HYPOXÉMIE • Hypoxémie = snížený parciální tlak kyslíku v arteriální krvi • Hypoxie bez anémie • Stimulace EPO vede k zmnožení erytrocytů – sekundární polycytémii • Hypoxémie = hypoxie + polycytémie Anémie SNÍŽENÉ MNOŽSTVÍ HEMOGLOBINU V KRVI POD 130 g/l u muže, 120 g/l u ženy • Dělení morfologické • Dělení funkční / patofyziologické Příčiny anémií Vycházejí ze znalosti tvorby erytrocytů a jejich vlastností Anémie (patofyziologická klasifikace) hyperproliferativní (zvýšené ztráty) hypoproliferativní (nedostatečná tvorba) krvácení hemolýza nedostatek erytropoetinu porucha krvetvorné tkáně nedostatek faktorů důležitých pro erytropoezu Dělení anémií podle charakteristiky červených krvinek velikost: normocytární (normocytové) mikrocytární - menší makrocytární (megaloblastové) - větší obsah Hb (barevnost): normochromní hypochromní (snížené množství Hb) hyperchromní (zvýšené množství Hb) Anémie (morfologická klasifikace) mikrocytární (hypochromní) normocytární (normochromní) makrocytární sideropenická anémie talasémie anémie chronických chorob deficit vitaminu B12 MDS jaterní choroby hypotyreóza deficit kyseliny listové anémie chronických chorob krvácení aplastická anémie některé hemolytické anémie Propojení obou klasifikací • Pomoc v diagnostice • První údaj je většinou morfologický • Podezření na patofyziologický typ • Průkaz daného typu dalším vyšetřením – potvzení diagnózy Počet erytrocytů, množství hemoglobinu Charakter erytrocytů velikost, tvar, množství a koncentrace Hb TVORBA ZTRÁTY • kostní dřeň, kmenové buňky • erytropoetin faktory pro syntézu hemoglobinu • železo • vitamin B6 • bílkoviny faktory pro dělení buněk • vitamin B12 • kyselina listová • krvácení (vede i k ztrátám železa) akutní (pozor na ztráty objemu !) chronické • hemolýza (rozpad erytrocytů) Anémie sideropenická anémie mikrocytární, hypochromní Anémie z nedostatku železa Anémie z nedostatku železa (sideropenická) Nejčastější anémie mírné formy bývají i u nás u (mladších) žen může signalizovat okultní krvácení a malignitu Železo – základní chemie • Ferrum, 26Fe • Přechodový kovový prvek, 2. nejhojnější kov v zemské kůře (po hliníku) • Samostatně velmi nestálé, vyskytuje se ve sloučeninách • Dvojmocné železo Fe2+ a trojmocné železo Fe3+. • V přírodě se dvojmocné železo snadno oxiduje na trojmocné („rezavění“) – vliv kyslíku Železo – dvojmocné a trojmocné • Fe3+ (ferri) - stabilnější, méně reaktivní, málo rozpustná - v organismu je to forma zásobní - špatně se vstřebává z trávicího ústrojí • Fe2+ (ferro) - reaktivnější, méně stabilní, rozpustnější - lépe se vstřebává z trávicího ústrojí • V organismu se pak vyskytují obě formy a mají svůj význam stejně jako jejich přechody Fe3+ → přijímá elektron → Fe2+ : redukce Fe3+ ← daruje elektron ← Fe2+: oxidace PRVKOVÉ SLOŽENÍ LIDSKÉHO TĚLA (70 kg) KYSLÍK 43 kg (61%, 2700 mol) UHLÍK 16 kg (23%, 1300 mol) VODÍK 7 kg (10%, 6900 mol) --- 66 kg DUSÍK 1,8 kg (2.5%, 129 mol) VÁPNÍK 1 kg (1.4%, 25 mol) FOSFOR 780 g (1.1%, 25 mol) --- cca 69,58 kg DRASLÍK 140 g (0.20%, 3.6 mol) SÍRA 140 g (0.20%, 4.4 mol) SODÍK 100 g (0.14%, 4.3 mol) CHLOR 95 g (0.14%, 2.7 mol) HOŘČÍK 19 g (0.03%, 0.78 mol) --- cca 70 kg ŽELEZO 4.2 g FLUOR 2.6 g ZINEK 2.3 g KŘEMÍK 1.0 g RUBIDIUM 0.68 g STRONCIUM 0.32 g BROM 0.26 g OLOVO 0.12 g MĚĎ 72 mg HLINÍK 60 mg KADMIUM 50 mg JOD 20 mg (70 mmol) Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Železo a život - Od počátků života na Zemi hrálo železo klíčovou roli v biologii – v první fázi bez kyslíku a později ve spojení se sírou a kyslíkem - Po nahromadění kyslíku v atmosféře došlo k oxidaci železa na nerozpustné trojmocné - Vývoj života je spjat se získáváním železa, využíváním jeho vlastností stejně jako s ochranou před jeho reaktivitou - Volné a dvojmocné železo katalyzuje vznik volných radikálů, poškozuje orgány, zvyšuje riziko infekcí (Fentova reakce: Fe2+ + H2O2 ⇒ Fe3+ + OH* + OH-) - Toto se odráží i v lidském organismu, fyziologii i patofyziologii a nemocích, které se železem souvisejí Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020Jmenovací řízení 1. LF UK 30. 6. 2019Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020Jmenovací řízení 1. LF UK 30. 6. 2020 / Martin Vokurka / Železo: význam pro organismus, regulace a poruchy Železo – význam a nebezpečí • klíčový význam v metabolismu, přenosu a využití kyslíku - hemoglobin (krevní barvivo) - myoglobin (svalová bílkovina), - cytochromy (využití kyslíku v každé buňce, metabolismu léků, alkoholu a cizorodých látek) a stovkách dalších enzymů s mnoha funkcemi v těle • nadbytek železa, zejm. volného a dvojmocného, katalyzuje vznik volných radikálů, poškozuje orgány, zvyšuje riziko infekcí (Fe2+ + H2O2 ⇒ Fe3+ + OH* + OH- Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Železo a historie výzkumu jeho biologického významu - Červené krvinky objeveny v 17. století - 1746 Vincenzo Menghini objevil v erytrocytech železo - Historie užívání železa jako léku – od 18. století, rozvoj od 19. století (síran železnatý) - Hemoglobin popsán v polovině 19. století - Popis hereditární hemochromatózy (1891) - Poznávání biologie a metabolismu železa ve 20. století – transferin (1945), feritin (prof. Vilém Laufberger – 1937) - Nejnovější objevy: HFE (1996), hepcidin (2000) a další klíčové proteiny http://www.scienzagiovane.unibo.it/Englis h/scientists/menghini-3.html Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Železo – koloběh v organismu • v organismu 3-4 gramy železa • Asi 2/3 v červených krvinkách a kostní dřeni • Svaly (cca 5 %) • Zásoby (játra – až 25 %) • V plasmě jen cca 3 mg • V každé buňce • Větší obsah u muže než u ženy (menstruace, porody) • Vstřebávání a ztráty: 1-2 mg denně (vyvážený stav) • v podstatě uzavřený systém s reutilizací železa, zásobami a regulací, která umožňuje přizpůsobovat množství železa potřebám Vstřebávání železa • Hemové železo (hlavně maso) – není znám mechanismus • Dvojmocné železo – znám přenašeč v membráně střevních buněk častější trojmocné železo v potravě se redukuje ve střevě na železo dvojmocné - význam žaludeční kyseliny - vitamin C (askorbová kyselina) a některé další kyseliny (citronová…) • Vstřebávání železa v duodenu je místem, kde se řídí množství železa v těle • Vstřebávání se může regulovaně zvyšovat při nedostatku železa (krvácení, růst, těhotenství…) či snižovat (při zvýšeném přívodu) Ztráty železa • Běžné – odlupování buněk, drobná krvácení… • Zvýšené – větší krvácení, menstruace… - žaludeční vředy - výraznější gynekologická krvácení - nádory tlustého střeva a konečníku - často skrývá závažné onemocnění • Neexistuje regulovaný výdej (odstraňování) železa z těla Vnitřní koloběh železa (recyklace) • Většina železa v těle recirkuluje, hlavně mezi zaniklými červenými krvinkami a zpět kostní dření • Železo v plazmě se za den vymění cca 5× • Železo v krvi přenáší molekula (bílkovina) TRANSFERIN • Plazmatická koncentrace železa se může rychle měnit a nemusí plně vypovídat o množství železa v těle ferroportin Fe2+ ceruloplasmin Fe3+ transferin Recyklace železa Makrofág HO-1 Zásoby železa • Játra, makrofágy (kostní dřeň, slezina)… • 300-1000 mg železa, méně u žen • V buňce železo skladováno v molekule zvané FERITIN (prof. Vilém Laufberger, 30. léta) Regulace metabolismu železa v organismu • Od 90. let (Finch) se předpokládá regulace ZÁSOBAMI a ERYTROPOÉZOU (potřebou) • Hormon tvořený v játrech – hepcidin • V jeho regulaci se oba tyto parametry setkávají Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Působení hepcidinu - Snižuje vstřebávání železa - Způsobuje sekvestraci železa v makrofázích - Působí na ferroportin - Udržuje - množství železa v organismu - koncentraci železa v plasmě - Umožňuje dle fyziologických změn organismu tyto parametry měnit Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Hlavní účinky hepcidinu střevo makrofág zadržení železa, snížení uvolňování, vede k nízké sérové koncentraci snížená resorpce (snížené uvolňování z enterocytu) řízení množství železa v organismu podle Nicolas et al.: PNAS 2001; 98:8780-8785 Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Katsarou, Pantopoulos, Pharmaceuticals 2018, 11(4): 127 Regulace exprese hepcidinu • Železo nedostatek snižuje nadbytek zvyšuje • Zánět zvyšuje Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Nedostatek železa – výskyt • Celosvětově asi 25 % lidí trpí nedostatkem železa s chudokrevností • Rizikové skupiny: - děti do 5 let - ženy v reprodukčním věku - těhotné ženy - některé chorobné stavy (nemoci střev, ledvin, nádorová onemocnění…) Nedostatek železa – příčiny • Nedostatek železa v potravě (vegetariáni, sociální podmínky…) • Špatné zpracování potravy (chrup…) • Porucha vstřebávání ve střevě - chybí žaludeční kyselina (chronické záněty žaludku) - střevní nemoci (tzv. malabsorpční syndrom vč. celiakie) - překrvení střeva (jaterní nemoci, srdeční nemoci) a další závažné stavy a poruchy trávení • Zvýšené ztráty železa - krvácení (menstruace, nádory, porod…) - parazitární nemoci (časté v rozvojových zemích) • Zvýšená potřeba železa - těhotenství - růst Anémie je až posledním projevem nedostatku železa po vyčerpání jeho zásob (např. v játrech). Jsou i další projevy (kůže, nehty, celkové příznaky) Železo v potravě • Maso: hovězí, telecí (30-50 mg/kg), vnitřnosti – játra (60-150 mg/kg) • Luštěniny: čočka, cizrna (50-120 mg/kg) • Ořechy 30-70 mg/kg, mák (100 mg/kg) • Čokoláda, kakao (25-70 mg/kg) • Mořské plody (60 a více mg/kg) • Žloutek vaječný – 70 mg/kg • Listová zelenina – špenát (30 mg/kg), pažitka (80 mg/kg), pórek (75 mg/kg) • Ovoce a zelenina: brambory (10 mg/kg), banány (5 mg/kg), rýže (6 mg/kg), meruňky (7 mg/kg) • MNOŽSTVÍ KONZUMOVATELNÉ POTRAVINY • DALŠÍ SLOŽKY POTRAVIN OVLIVŇUJÍCÍ VSTŘEBÁVÁNÍ Faktory ovlivňující vstřebávání železa • POZITIVNĚ – rozpustnost železa a redukce na dvojmocné - hlavně vitamin C - kyselé prostředí • NEGATIVNĚ – ONEMOCNĚNÍ GIT - achlorhydrie - zvýšená motilita střeva - malabsorpční syndrom • NEGATIVNĚ – OSTATNÍ SLOŽKY POTRAVY - fytáty (obiloviny) - šťavelany - káva, čaj - vysoký obsah fosfátů a vápníku - vláknina - polyfenoly, ligniny… Mechanismy vzniku nedostatku železa Tři faktory vzniku • ztráty (mohou být rychlé a velké či malé a dlouhodobé) či poruchy přísunu (spíše dlouhodobé): 0,5 litru krve může představovat 250 mg železa, zatímco denně se vstřebává 1 mg • relativně malé denní množství vstřebávání – cca 1 mg za stabilního stavu, několik mg při vystupňování (doplnění chybějícího železa může trvat dlouho) • zásoby (jejich existence či chybění ovlivní vývoj anémie, mohou být 300- 1000 mg) Tři stádia • Vyčerpání zásob železa • Nedostatek železa • Anémie mikrocytární, hypochromní (malé a málo barevné červené krvinky) Nedostatek železa – důsledky a projevy • Sideropenická anémie - anémie sideropenická (z nedostatku železa, angl. IRON DEFICIENCY ANEMIA) - bledost - únava, slabost, snížená výkonnost, poruchy koncentrace - dušnost, zejména při námaze - zrychlená srdeční činnost, bušení srdce • Další projevy: - změny na nehtech – křehkost, třepení - změny na kůži – lámavost či ztráta vlasů, ústní koutky - změny na sliznicích – pálení jazyka… - neklidné nohy - snížení imunity Diagnostika nedostatku železa • NÍZKÁ koncentrace sérového železa (značně kolísá, samotná hodnota nemusí být spolehlivá) • VYSOKÁ celková vazebná kapacita (CVK) pro železo (množství transferinu v plazmě) • NÍZKÁ saturace transferinu (normálně je obsažen železem asi 25-40 %) • NÍZKÁ koncentrace sérového feritinu – odráží zásoby !! • chybí barvitelnost na železo v kostní dřeni (není běžné vyšetření) Plazmatické železo CVK - transferin Saturace transferinu Sérový feritin Norma Nedostatek Nedostatek železa Léčba železem – další indikace Spíše intravenózní – vyšší denní dávka, zjednodušení vstřebávání, ale rizika vč. předávkování • Srdeční selhání • Renální selhání • Jak nedostatek železa, tak přetížení železem jsou spojeny s KV nemocemi Evoluce a cíle regulace metabolismu železa Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 • Častý nedostatek železa, krvácení… • Schopnost rychlého zvýšení erytropoezy a vstřebávání železa – systém je propojen a nastaven spíše jako brzda se schopností rychlého přepnutí • Chyba tohoto systému pak vede naopak k nadbytečnému vstřebávání železa – hereditární hemochromatóze - Časté infekce… - Při infekcích schopnost snížit dostupnost železa pro invadující mikroorganismy - Vedlejším důsledkem je relativní nedostatek železa a anémií chronických chorob Železo a infekce 1. Nezbytné pro bakterie 2. Nezbytné pro imunitní děje * likvidace bakterií (kyslíkové radikály) * stav sliznic apod. * množení imunitních buněk Zánět/infekce a železo • Zánět snižuje rychle množství železa v krvi (během hodin), ale nikoliv v organismu (železo se „uzavře“ v zásobách) • Zřejmě to má význam v boji proti bakteriím (železo je pro ně méně dostupné) • Při delším trvání však relativní nedostatek železa v krvi snižuje jeho přísun do kostní dřeně a přispívá k vzniku specifického druhu anémie (tzv. anémie chronických chorob) • Trvalý stav pak i sníží skutečný obsah železa v těle, protože je dlouhodobě sníženo vstřebávání Anémie chronických chorob (ACD) • častá anémie, mírná až středně těžká • bývá např. u infekcí, revmatických chorob, někdy nádorů… • vzniká působením zánětu na červenou krvetvorbu, erytropoetin a na metabolismus železa • nízká koncentrace železa v plazmě, ALE ostatní parametry jsou jiné než u skutečného nedostatku železa (např. sérový feritin je zvýšený) • při hodnocení železa v těle je nutné vzít v úvahu více vyšetření a celkový zdravotní stav • léčba železem obvykle nemá očekávaný výsledek (je ho v těle dostatek a navíc se špatně vstřebává) • Někdy se oba stavy (zánět i skutečný nedostatek železa) mohou kombinovat Anémie chronických chorob * Produkce zánětových cytokinů ovlivňujících erytropoezu * Typické změny kinetiky železa: - snížená sérová koncentrace Fe - nesnížená saturace transferinu - zvýšený obsah železa v Mo-Ma systému - zvýšená sérová koncentrace feritinu V kostní dřeni úbytek sideroblastů a současně je dost železa v makrofázích Plazmatické železo CVK - transferin Saturace transferinu Sérový feritin Norma Nedostatek Zánět Nedostatek železa Zánět Přetížení železem (chronické, iron overload) • Množství železa v těle stoupá na více než 5 g, může dosahovat 10-20 g • Jde o závažný stav, který poškozuje řadu orgánů a může být život ohrožující Stavy s přetížením železem • Hereditární hemochromatóza (HH) – trvale zvýšená resorpce v GIT – porucha regulace vstřebávání • Hematologická onemocnění - transfuze při nedostatečné krvetvorbě - hemolytické anémie (talasémie) • Předávkování železem • Intoxikace železem Hereditární hemochromatóza (HH) • Vrozeně způsobená zvýšená resorpce železa, dvoj-, ale i několikanásobně • Je špatná regulace hepcidinu, od úplného potlačení (nejtěžší, ale velmi vzácná juvenilní forma) po sníženou produkci („běžná“ HFE hemochromatóza) • HFE HH nejčastěji ve středním věku u mužů, zejména jaterní poškození, případně DM • Mutace je velmi častá, ale penetrance poměrně nízká • Evoluční význam ? Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Katsarou, Pantopoulos, Pharmaceuticals 2018, 11(4): 127 Regulace exprese hepcidinu • Hereditární hemochromatóza: porucha molekul stimulujících expresi hepcidinu 1 – HFE 2a – HJV (hemojuvelin) 2b – hepcidin 3 – TfR2 • IRIDA (iron resistent iron deficiency anemia): porucha exprese molekuly inhibující hepcidin TMPRSS6 (matriptáza-2) Prezentace kandidáta na funkci děkana 1. LF UK členům akademické obce 1. LF UK 15. 6. 2020 Hlavní typy HH a regulační proteiny HFE - 1996 (více než 80 %) Hemojuvelin (HJV) - 2003 Hepcidin - 2000, 2001 TfR2 - 1999 Ferroportin – 1999, 2001 Jejich mutace jsou zodpovědné za jednotlivé typy hereditární hemochromatózy Neadekvátně nízký hepcidin typ 1 juven. HH – typ 2A juven. HH – typ 2B typ 3 typ 4 Důsledky hromadění železa • hromadění v orgánech (játra, srdce, pankreas, endokrinní žlázy…) • tvorba kyslíkových radikálů • poškození až selhání orgánů • může být smrtelné Transfúze • 1 dávka erymasy může představovat cca 250 mg Fe – tj. 250× více, než je běžná denní resorpce a 10× více, než je denní recyklace • Pokud je podána např. po krvácení, doplní zároveň obsah železa • Pokud je podávána u utlumené kostní dřeně, železo se nemůže recyklovat a ukládá se do orgánů – rozvoj přetížení železem Talasémie a vzácné kongenitální anémie • Vyznačují se inefektivní erytropoézou • Dochází k přetížení železem a) transfuze podávané k léčbě anémie b) zvýšené vstřebávání Fe – potlačení tvorby hepcidinu v játrech Inefektivní erytropoeza • Stav, kdy nezralé ery zanikají ještě v kostní dřeni Důsledky hromadění železa • hromadění v orgánech (játra, srdce, pankreas, endokrinní žlázy…) • tvorba kyslíkových radikálů • poškození až selhání orgánů (cukrovka, cirhóza jater, srdeční selhání, bolesti kloubů, endokrinní poruchy…) • Zbarvení kůže – tzv. bronzový diabetes Vyšetření přetížení železem • Parametry metabolismu železa • MRI jater, srdce… • Biopsie • Experimentálně – netransferinové či labilní plasmatické železo (NTBI, LPI), hepcidin Plazmatické železo CVK - transferin Saturace transferinu Sérový feritinNorma Nedostatek Zánět Nadbytek Přetížení Fe Léčba přetížení železem • HH venepunkce • Přetížení v hematologii: chelatace železa • CHELÁTORY - Deferoxamin - Deferasirox – p.o. - Deferipron (je u thalassemia major) – p.o. Intoxikace železem • Závažný, mnohdy smrtelný stav, zejména u dětí (náhodné požití tablet) • Při masivním nadbytku v GIT se navzdory regulaci vstřebávání dostane do krve velké množství železa (těžké poškození sliznice) Intoxikace železem – dávky • do 20 mg/kg: lehčí GIT příznaky • 20-60 mg/kg: závažnější GIT příznaky • nad 60 mg/kg: život ohrožující příznaky • smrtelná dávka ?? větš. smrtelné 250 mg/kg (obv. 5-10 tablet/kg, čili několik desítek tablet u malého dítětě Intoxikace železem – příznaky • 30 min-2 hod: GIT příznaky (zvracení, průjem, krvácení z GIT) • Koncentrace sFe vrcholí za 2-6 hodin • Někdy přechodné zlepšení • 2-12 hod: závažnější příznaky toxicity (oběh, hypotenze, útlum CNS) • 2-4 dny: systémová toxicita, postižení orgánů (játra, ledviny, plíce…) • 2-4 týdny: pozdní GIT komplikace (obstrukce) Intoxikace železem – léčba • Odstranit dosud nevstřebané železo: vyvolat zvracení, laváž žaludku, (aktivní uhlí železo bohužel neváže) • Odstranit železo z těla – chelátory deferoxamin Děkuji za pozornost. martin.vokurka@lf1.cuni.cz Počet erytrocytů, množství hemoglobinu Charakter erytrocytů velikost, tvar, množství a koncentrace Hb TVORBA ZTRÁTY • kostní dřeň, kmenové buňky • erytropoetin faktory pro syntézu hemoglobinu • železo • vitamin B6 • bílkoviny faktory pro dělení buněk • vitamin B12 • kyselina listová • krvácení (vede i k ztrátám železa) akutní (pozor na ztráty objemu !) chronické • hemolýza (rozpad erytrocytů) Anémie aplastická anémie anémie při nádorové infiltraci dřeně – např. leukémie MDS normocytární, normochromní Aplastické anémie - útlum kostní dřeně - postihuje obv. i tvorbu bílých krvinek a krevních destiček - kromě projevů anémií bývají i příznaky jejich nedostatku (krvácení, infekce) Příčiny: - neznámé - působení chemických látek včetně léků - ionizující záření - jiné hematologické choroby Aplastická kostní dřeň Počet erytrocytů, množství hemoglobinu Charakter erytrocytů velikost, tvar, množství a koncentrace Hb TVORBA ZTRÁTY • kostní dřeň, kmenové buňky • erytropoetin faktory pro syntézu hemoglobinu • železo • vitamin B6 • bílkoviny faktory pro dělení buněk • vitamin B12 • kyselina listová • krvácení (vede i k ztrátám železa) akutní (pozor na ztráty objemu !) chronické • hemolýza (rozpad erytrocytů) Anémie anémie při selhání ledvin normocytární, normochromní Anémie při selhání ledvin - kostní dřeň normální - nedostatek erytropoetinu, který se tvoří v ledvinách Příčiny: - selhání ledvin nejrůznějšího původu (záněty ledvin, diabetes mellitus aj.) Erytropoetin se podává v lékové podobě Vztah Htk a GF Erslev and Besarab: Kidney Int 1997; 51:622-630 Megaloblastové anémie Vitamin B12 - pro vstřebávání je nutný vnitřní faktor ze sliznice žaludku v těle (játrech) zásoby na několik let bez léčby byla anémie nevyléčitelná - perniciózní Listová kyselina v organismu zásob málo někdy se nedostatek kombinuje častěji např. u alkoholiků Mohou být i příznaky neurologické Počet erytrocytů, množství hemoglobinu Charakter erytrocytů velikost, tvar, množství a koncentrace Hb TVORBA ZTRÁTY • kostní dřeň, kmenové buňky • erytropoetin faktory pro syntézu hemoglobinu • železo • vitamin B6 • bílkoviny faktory pro dělení buněk • vitamin B12 • kyselina listová • krvácení (vede i k ztrátám železa) akutní (pozor na ztráty objemu !) chronické • hemolýza (rozpad erytrocytů) Anémie anémie megaloblastová perniciózní anémie makrocytární, hyperchromní Perniciózní anémie (PA) • megaloblastová anémie způsobená malabsorpcí vitaminu B12 při nedostatku vnitřního faktoru • vrozená (vzácná, AR dědičná, bez atrofie žaludku) • získaná (obv. kolem 60 let, cca 10-20/100000) • autoimunitní onemocnění s genetickou složkou – asociace s některými a.i. nemocemi (DM 1, tyreopatie, idiopat. střevní záněty…) • antiparietální autoprotilátky asi u 90 % nemocných (jen v 5 % zdravé populace) • asociace s ireverzibilní závažnou atrofickou gastritidou a achlorhydrií (z ní např. vyplývá nedostatek železa) • považováno za multisystémové onemocnění megaloblastová nonmegaloblastová KOSTNÍ DŘEŇ MAKROCYT MEGALOBLAST Příčiny megaloblastové anémie • nedostatek vitaminu B12 – perniciózní anémie • nedostatek listové kyseliny Příčiny nonmegaloblastové anémie • tyreopatie • jaterní nemoci • alkoholismus • není megaloblastová přestavba kostní dřeně • makrocyty vznikají v periferii v důsledku poruch erytrocytární membrány Příznaky PA • příznaky anémie (slabost, závratě…), které se však vyvíjejí pomalu – je výrazná adaptace i na velmi nízké koncentrace Hb (obv. dg za déle než rok) • neurologické příznaky: parestezie, nejistá chůze (horší ve tmě), zhoršení vnímání teploty, hluboké bolesti, narušení vegetativních funkcí… • zhoršení mentálních funkcí až obraz demence • trávicí obtíže – nechutenství, nausea, zvracení, meteorismus, zácpa či naopak průjmy… • hubnutí • nález na jazyku a jeho pálení • tachykardie, srdeční šelesty (vyplývá z anémie) • subfebrilie • šedivění vlasů, snížení imunity… Příznaky PA • Počátek PA je obv. vágní. • Klasická triáda slabost, bolestivý jazyk a parestezie mohou být patrné, ale obv. nejsou vedoucími symptomy. • Obv. lékařská péče je vyvolána příznaky srdečními, renálními, močovými, gastrointestinálními, infekčními, mentálními nebo neurologickými a u pacienta je objevena makrocytární anemie. http://emedicine.medscape.com/article/204930-overview Atrofická gastritida – typ A achlorhydrie prekanceróza role H. pylori ? Hunterova glositida vyhlazení, vzhled hovězího masa, pocit pálení Vitamin B12 • zdroj: zejm. maso, mléko (striktní vegetariáni !) v dietě 5-50 mg (dop. 25) • denní potřeba: 0,3-2,5 mg • významné zásoby v játrech (až na několik let), až 5000 mg Význam vitaminu B12 - III • konverze methyl-malonyl (MMA-Co) na sukcinylCoA (adenosyl B12) – syntéza cholinu, fosfolipidů a myelinu – neurologická postižení (zadní a postranní míšní provazce míchy, mozek) Příčiny nedostatku vitaminu B12 • příjem • vstřebávání IF malabsorpce • kompetice ve střevě • zvýšená potřeba Vitamin B12 Deficiency Decreased intake Inadequate diet, vegetarianism Impaired absorption Intrinsic factor deficiency Pernicious anemia Gastrectomy Malabsorption states Diffuse intestinal disease, e.g., lymphoma, systemic sclerosis Ileal resection, ileitis Competitive parasitic uptake Fish tapeworm infestation Bacterial overgrowth in blind loops and diverticula of bowel Increased requirement Pregnancy, hyperthyroidism, disseminated cancer Nedostatek vitaminu B12 • autoimunita – perniciózní anémie • resekce žaludku • resekce ilea • závažná onemocnění střeva (m. Crohn, parazitární nemoci...) • někteří pacienti s celiakií • inhibice resorpce – léky • nadměrná spotřeba • nadměrné ztráty Počet erytrocytů, množství hemoglobinu Charakter erytrocytů velikost, tvar, množství a koncentrace Hb TVORBA ZTRÁTY • kostní dřeň, kmenové buňky • erytropoetin faktory pro syntézu hemoglobinu • železo • vitamin B6 • bílkoviny faktory pro dělení buněk • vitamin B12 • kyselina listová • krvácení (vede i k ztrátám železa) akutní (pozor na ztráty objemu !) chronické • hemolýza (rozpad erytrocytů) Anémie hemolytickáčasto tvarové odchylky erytrocytů - získaná / dědičná - korpuskulární/ extrakorpuskulární - intravaskulární / extravaskulární HEMOLÝZA KORPUSKULÁRNÍ EXTRAKORPUSKULÁRNÍ membrána (spektrin, ankirin) - např. sférocytóza metabolismus - např. deficit G-6-PDH hemoglobin - hemoglobinopatie, např. HbS imunitní autoim.hemolyt.anemie lékové posttransfuzní aj. neimunitní detergenty, pochodové, chlop. protézy, toxické, mechanické, DIC aj. Hereditární sférocytóza HEMOLÝZA INTRAVASKULÁRNÍ Hb EXTRAVASKULÁRNÍ slezina, kostní dřeň, játra (makrofágy) haptoglobin ledviny PROJEVY HEMOLÝZY ztráta (rozpad) krvinek anemie aktivace dřeně retikulocytóza uvolněn Hb hemoglobinemie, hemoglobinurie hemosiderinurie intravaskulární zvýšený vznik bilirubinu ikterus extravaskulární poškození ledvin splenomegalie Děkuji za pozornost. martin.vokurka@lf1.cuni.cz Železo a vitamíny • Vitamín C: - zlepšuje vstřebávání železa, napomáhá jeho redukci, tj. z hojnějšího Fe3+ na lépe vstřebatelné Fe2+ • Vitamín B12 a listová kyselina (vitamin B9): - jsou nezbytné k množení buněk v těle, včetně červených krvinek - při nedostatku vzniká rovněž chudokrevnost, jde však o jiný typ a společné podávání se Fe není automatické a mělo by případně vyplývat z vyšetření konkrétního pacienta - v těle obvykle dostatečné zásoby B12, nikoliv listové kyseliny - mohou stimulovat i nežádoucí růst nádorových buněk • Vitamín B6 a B2: - je nutný pro tvorbu hemoglobinu - příjem je obvykle dostatečný, případně je jednoduché doplnění (B-komplex) Železo a další kovy • Určité části metabolismu železa mohou být společné i s dalšími kovy • Kovy jako měď, zinek, molybden… mají v organismu rovněž důležité funkce (obv. v enzymech) • Je známo, že při nedostatku železa může být i jejich vstřebávání zvýšeno (což u některých může mít i negativní důsledky, např. u kadmia) Časový vztah železa a erytropoezy Časový průběh erytropoezy a regulační faktory Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:1986-1995 The Transferrin Cycle transferinový receptor (TfR1) transferin 75% železa v těle je obsaženo v hemoglobinu „A chce-li bůh snad dát kdys nové seče nám stačí hlas husitský na chorál, dost v zemi železa na dobré meče, i v krvi železo — jen dál, jen dál!“ (1896) (Prezentace Jan Krijt, 2014) Kvantitativní a časové údaje o erytrocytech a železe • 25 × 1012 erytrocytů v 5 litrech krve • denní ztráty 0,8 – 1,0 % • tvorba: 2 mil ery za sekundu, cca 2,5 × 1011 za den erytrocyt obsahuje • zhruba 300 miliónů molekul hemoglobinu • cca 1,2 miliardy atomů železa (cca 2 fmol; 0,111 pg), • cca 50 mmol Fe v erytrocytech (cca 2800 mg) • při výměně cca 1 % erytrocytů denně to znamená přísun 0,5 mmol (28 mg) železa do kostní dřen • v plasmě je obsaženo na Tf cca 0,054 mmol (3 mg) železa • tzn. že se železo v krvi za den několikrát obmění. 1-2 mg/D 3 mg 1800 mg 1000 mg 300 mg 2 mg/D 2 mg/D 20-25 mg/D 600 mg 300 mg 1-2 mg/D 3000 až 4000 mg kostní dřeň makrofágy duodenum svaly a další tkáně a buňky játra Vztah železa a erytropoezy Fe vstřebávání metabolismus Fe přísun fyziologie patologie erytropoeza ? Cell. 2017 January 26; 168(3): 344–361. doi:10.1016/j.cell.2016.12.034. A Red Carpet for Iron Metabolism Martina U. Muckenthaler, Stefano Rivella, Matthias W. Hentze, and Bruno Galy5 Přísun Fe Signál pro přísun Fe ? Faktory regulující metabolismus železa Hepcidin (2001) Molekuly regulující hepcidin • Hemojuvelin (2004) • GDF15 (2007) • Bone morphogenetic protein 6 (2008) • Matriptasa-2 (Tmprss6) (2008) • Erytroferon (2013) Hypoxie Hepcidin Hepcidin je syntetizován v hepatocytech, syntéza řízena aktuální bilancí železa Hepcidin blokuje vstřebávání železa v duodenu Vysoká hladina hepcidinu: vstřebávání železa je omezeno Nízká hladina hepcidinu: železo se vstřebává v nadbytku (Prezentace Jan Krijt, 2014) HEPCIDIN Mechanismus účinku hepcidinu váže se na exportér železa z buněk – ferroportin a inaktivuje jej Důsledky působení hepcidinu na metabolismus železa • Snížení – větší uvolňování Fe a jeho dostupnost - nedostatek železa - vystupňovaná erytropoeza vč. podání Epo - hypoxie • Zvýšení – nižší vstřebávání železa a nižší uvolňování z makrofágů, nižší dostupnost - nadbytek železa - zánět Regulace hepcidinu • Regulace transkripce • Regulace železem (obsah železa, saturace Tf) • Erytroidní regulace • Zánět Cell. 2017 January 26; 168(3): 344–361. doi:10.1016/j.cell.2016.12.034. A Red Carpet for Iron Metabolism Martina U. Muckenthaler, Stefano Rivella, Matthias W. Hentze, and Bruno Galy5 Hepcidin a erytropoeza • změny hepcidinu ovlivní dostupnost Fe pro erytropoezu • změny erytropoezy ovlivní expresi hepcidinu • abnormální změny erytropoezy ovlivní hepcidin nepřiměřeně a vedou k poruchám metabolismu železa Otevřená (2014 a nyní 2018 ?) otázka metabolismu železa: Jak je zajištěno snížení jaterního hepcidinu při aktivované erytropoéze? (Prezentace Jan Krijt, 2014) Erytropoeza • Fyziologická • Stresová • Inefektivní • Fyziologicky 10 % Fe se vstřebává (cca 1 mg denně) • Při zvýšené potřebě je poměrně rychle potřeba značně zvýšit resorpci • Proto je regulace primárně negativní • Naopak je třeba za určitých okolností rychle snížit plasmatické železo a jeho recyklaci (25 mg/den) – zánět Erytropoeza • Fyziologická • Stresová – krvácení, v experimentu i vysoké dávky EPO • Inefektivní Erytropoeza • Fyziologická • Stresová • Inefektivní Formy železa v organismu • Funkční • Hemové • Nehemové Fe – Fe-S clustery • Železo funkční (enzymy…) • Železo zásobní (feritin…) • Železo transportované (transferin) • Železo volné – NTBI, LIP… Dvojí tvář železa • Zásadní význam pro přenos kyslíku, oxidativní metabolismus, buněčné dělení, enzymatické reakce… • Katalyzátor volných radikálů Fentonova reakce Haber-Weissova reakce Metabolismus železa v organismu • Vstřebávání • Recyklace • Distribuce • Využití • Nitrobuněčné procesy • Regulace Železo – koloběh • v organismu 3-4 gramy železa • resorpce a ztráty: 1-2 mg denně • recyklace železa: cca 25 mg/den • železo v krvi: cca 3 mg (cca 8× obrat během dne) • v podstatě uzavřený systém s reutilizací železa, zásobami a regulací, která umožňuje přizpůsobovat množství železa potřebám Metabolismus železa v organismu Vstřebávání, uskladňování a přenos železa v krvi potrava hem ? ferroportin Fe2+ ceruloplasmin Fe3+ transferin Recyklace železa Makrofág HO-1 Klinické parametry metabolismu železa • Sérová koncentrace železa • Transferin – celková vazebná kapacita (TIBC) • Saturace transferinu • Sérový feritin • solubilní TfR • Zn protoporfyrin Sérový feritin • Klinicky hlavním indikátorem množství železa v těle • Protein akutní fáze – reaguje vzestupem na zánět, cytokiny apod. Hepcidin • systémový regulátor metabolismu železa • 25 amk peptid tvořený převážně hepatocyty • Antimikrobní účinky • snižuje resorpci železa v enterocytech a snižuje jeho uvolňování z makrofágů • jeho tvorba je ovlivněna železem ↑↓ erytropoezou ↓ zánětem ↑ (zejm. IL-6) Působení hepcidinu • hepcidin snižuje resorpci (a dlouhodobě tak reguluje obsah železa v těle) • tlumí recyklaci (snižuje sérovou koncentraci) • nadbytek hepcidinu způsobí hypoferémii a v delším čase vede k sideropenii • nedostatek hepcidinu způsobí přetížení železem (vč. většiny forem hereditární hemochromatózy) • mechanismus působení je inaktivace exportéru železa z buňky (ferroportinu) Hlavní účinky hepcidinu střevo makrofág zadržení železa, snížení uvolňování, vede k nízké sérové koncentraci snížená resorpce (snížené uvolňování z enterocytu) řízení množství železa v organismu podle Nicolas et al.: PNAS 2001; 98:8780-8785 HEPCIDIN Osa hepcidin-ferroportin váže se na exportér železa z buněk – ferroportin a inaktivuje jej DMT1 HEPCIDIN Resorpce Recyklace Utilizace Vzestup železa v makrofázích Regulace hepcidinu • zvýšen fyziologicky: nadbytek železa (v játrech, saturace Tf) • zvýšen patologicky: zánět (IL-6) • snížen fyziologicky: nedostatek železa zvýšená erytropoeza a hypoxie • snížen patologicky: porucha regulace – mutace regul. proteinů Molekulární regulace hepcidinu • Regulace transkripce Cell. 2017 January 26; 168(3): 344–361. doi:10.1016/j.cell.2016.12.034. A Red Carpet for Iron Metabolism Martina U. Muckenthaler, Stefano Rivella, Matthias W. Hentze, and Bruno Galy5 Železo, hepcidin a zánět • IL-6 stimuluje hepcidin • Sekvestrace Fe v makrofázích • Snížení S-Fe • Rozvoj anémie chronických chorob • Další mechanismy: např. vliv NO na feritin a retenci Fe v makrofázích Nitrobuněčné železo • vesikulární pool (TfR) • zásobní železo: feritin, hemosiderin • funkční železo: ne-hemové • LIP – labile iron pool • LIP v buňce: citrát, glutathion, volná vazba na proteiny, chaperony Vstup a výstup železa z buněk • VSTUP -DMT1 – dvojmocné železo -TfR1 – transferinové železo -fagocytóza (železo v buňkách vč. erytrocytů) -další možné transporty: mobilferin, TfR2, L kalciové kanály, lipokalin... • VÝSTUP pouze ferroportin Železo v plasmě • transferinové • hemové (haptoglobin, hemopexin) • sérový feritin • netransferinové (NTBI – non-transferrin bound iron): zahrnuje železo mimo výše uvedené NTBI – netransferinové železo • železo, které není v krvi vázáno na transferin • nespecifické vazby, např. citrát, albumin, acetát… • prokazuje se speciálními metodami (fluorescenční) • vyskytuje se při přetížení železem, ale i jiných chorobných stavech, např. inefektivní erytropoeze (perniciozní anémie, talasémie…) • vychytáváno výrazně v játrech, není zde zpětnovazebná regulace • retikulocyty a erytrocyty rovněž NTBI vychytávají stejně jako prekurzory v kostní dřeni a předpokládá se vznik volných radikálů, vliv na inefektivní erytropoezu a zkrácení života erytrocytů v cirkulaci NTBI • Je FeIII • Nemusí mít vždy stejný charakter, může se lišit i dle etiologie (HH, talasémie…) • LPI – labile plasma iron, schopno zapojit se takto i redoxních dějů, labilní vazba na plasmatické proteiny • Rychlý vstup do jater, nesaturovatelný přestup Obsah přednášky • Železo, vlastnosti, výskyt, metabolismus v lidském těle a jeho regulace (množství, vstřebávání, recyklace, ztráty, potřeba a využití) • Nedostatek železa – statistika, vznik, rizika, důsledky a projevy, diagnostika, sideropenická anémie • Léčebné užití železa • Železo a zánět • Anémie chronických chorob (zánětů) • Přetížení a otrava železem PARAMETRY ČKO hemoglobin počet erytrocytů hematokrit MCV, MCH, MCHC Aktivita erytropoezy počet retikulocytů (0,5-1,5 %) sérový (solubilní) transferinový receptor (sTfR) – zvýšená potřeba Fe Málo ret: útlum krvetvorby Nadbytek (retikulocytóza): aktivizace -po krvácení -po hemolýze -léčba anémie aj. Erytropoetinový receptor (EpoR) • transmembránový glykoprotein, 508 amk, mol. hmotnost 55 kDa • na povrchu buněk až 1000 molekul • vazba a homodimerizace 2 receptorů a jejich autofosforylace • spouští se aktivace tyrosinkináz a regulační kaskáda s transkripčními faktory pro expresi genů • kromě erytroidních progenitorů v menším množství přítomny i na dalších buňkách (endotelie, placenta, ledviny…)