Patofyziologie endokrinního systému I
Homeostáza
Principy regulace a jejich poruchy
Chronobiologie
Centrální endokrinní žlázy (hypotalamus a hypofýza)
Endokrinní systém
• soustava specializovaných orgánů/endokrinních žláz v
těle, které produkují hormony
• ALE mnoho dalších orgánů a tkání je produkuje také
• diskrétní skupiny endokrinních buněk
• nalézáme je v orgánech jako pankreas, ovarium, placenta a varle
• difuzní endokrinní systém (DNES cells (diffuse neuro-endocrine system,
APUD):
• Amine Precursor Uptake (5-hydroxytryptophan a DOPA)
• Decarboxylase (konverze prekurzorů na aminy)
• srdce
• atriální natriuretický peptid (ANP)
• ledvina
• erytropoetin, renin, 1,25-dihydroxyvitamin D
• játra
• insulin-like growth factor (IGF-1)
• GIT
• cholecystokinin (CCK), gastrin, sekretin, VIP, enteroglukagon, gastrin-releasing peptid, ...
• tuková tkáň
• leptin, resistin, adiponektin, …
• plíce, kůže, …
Přežití organismu je založeno na schopnosti:
• (1) udržovat homeostázu
• = stabilní vnitřní prostředí jako reakce
na fluktuace zevních a vnitřních vlivů
• (2) a provádět důležité
procesy/funkce v čase (ontogenezi)
jako např.
• růst a dospívání
• reprodukce
• regenerace, reparace, hojení,
remodelace
• u některých druhů mimo člověka např.
sezóní migrace, hibernace, říje´, změna
srtsti apod.
Homeostáza a mechanizmy její regulace
• organizmus je otevřený systém
• výměna energie a informací s okolím a vnější faktory neustále narušují stálost
• organizmus je mnohobuněčný systém
• jednotlivé bb. vyžadují ke svému fungování relativně stabilní prostředí
• homeostáza = stálé a optimální vnitřní prostředí
• tj. stálé složení ICT a ECT (teplota, pH, koncentrace látek, energie, …)
• stability vnitřního prostředí je dosaženo regulací většiny důležitých parametrů zpětnou vazbou
• čidlo (např. baroreceptor)  předání informace (nervy) efektorovému orgánu (hypotalamus)  efekt (změna aktivity vegetativního systému)
• typy regulací
• negativní zpětná vazba
• pozitivní zpětná vazba (+ “bludný kruh”)
• anticipační regulace
Principy regulace
• (1) negativní zpětná vazba
• výchylka regulovaného parametru vyvolá reakci, která vrací hodnotu do
původního stavu
• naprostá většina biologických regulací – např. uvolnění inzulinu při vzestupu glykemie,
zadržení sodíku při poklesu tlaku, ……..
• (2) pozitivní zpětná vazba
• malá výchylka vyvolá ještě větší vzdálení od původního stavu
• např. akční potenciál (dosažení prahového potenciálu způsobí depolarizaci), srážení krve
(koagulační kaskáda), aktivace komplementového systému, ovulace, porod
• “bludný kruh” (circulus vitiosus)
• patologická pozitivní zpětná vazba – dále zhoršuje původní stav
• např. selhávající srdce vede k retenci tekutin (aktivací renin-angiotenzin-aldosteronového
systému a tím další zátěži pro srdce a prohloubení selhávání)
• (3) anticipační regulace
• změna nastává ještě před změnou regulovaného parametru (regulační obvod
reaguje dříve protože očekává změnu)
• např. termoregulace – na základě signalizace termoreceptory z kůže při poklesu teploty
dojde k vazokonstrikci a svalovému třesu před tím, než poklesne teplota krve
Efektorové systémy regulací – nervy, hormony, imunita
• oba systémy spolupracují při regulaci a způsoby působení
se vzájemně prolínají = neuro-endokrino-imunitní systém
• některé nervové bb. produkují rovněž látky, které neúčinkují na
synapsích, ale jsou uvolňovány do cirkulace
• např. hypotalamické-releasing hormony, adrenalin z dřeně
nadledvin, oxytocin, ADH
• naopak produkty endokrinních bb. mohou fungovat jako
neurotransmitery
• gastrin, sekretin, VIP v GIT
• podobně kooperují endokrinní a imunitní systém
• např. glukokortikoidy, interleukiny, ..
Neuro-endocrine-immune (NEI) network
• Neuro-endocrine-immune interactions
involve multi-directional crosstalk that is
mediated by extrinsic (environmental, social
factors) and intrinsic (resistance/tolerance to
disease, homeostasis and allostatic load,
reproductive status, behavior) factors. Firstorder
interactions involve 1.) direct
interactions between the nervous and
immune systems (e.g., sympathetic
innervation of immune tissue, activation of
microglia or specific nuclei in brain from
cytokines), 2.) endocrine-immune interactions
(e.g., hormonal regulation of immunity,
cytokine/ chemokine activation of endocrine
cells), and 3.) classic interactions between the
nervous and endocrine systems (e.g.,
activation and modulation of hypothalamicpituitary
units, neuromodulation by
hormones). 4.) Second-order interactions
involve all three systems interacting to
produce a physiological effect(s). These
sustained interactions involve a high degree
of coordination to generate complex
neuroendocrine-immune phenotypes.
Horm Behav. 2017. Neuroendocrine-immune circuits, phenotypes, and interactions. Ashley NT, Demas GE.
Způsoby mezibuněčné signalizace
Mechanizmus účinku hormonů
• hormony na rozdíl od substrátů cirkulují ve velmi
malých koncentracích
10-9 – 10-15 mol/l
• dostatečného efektu je docíleno existencí velmi
specifických a afinitních receptorů na cílových bb.
• receptory
• membránové
• 2. posel
• intracelulární
• signální kaskády
• G-protein
• cAMP, cGMP, IP3/Ca2+, DAG
• tyrosinkináza
• iontový kanál (ligand-gated)
Funkce hormonů a endokrinologická terminologie
• zajišťování a udržování homeostázy
• kontrola extracelulárního objemu
• krevní tlak
• elektrolytové složení
• koncentrace iontů
• regulace dodávky energie
• metabolizmus
• tvorba a využití zásob
• reprodukce
• růst a vývoj reprodukčních orgánů a sekundárních
pohl. znaků
• produkce gamet
• sexuální chování
• těhotenství a laktace
• růst a vývoj
• časování a zástava růstu
• terminologie
• hormon – receptor – cílová buňka
• endokrinní – parakrinní - autokrinní
• receptivita - responsivita
• ligand - agonista - antagonista
• kompartmenty
Endokrinní kompartmenty
Klasifikace hormonů - struktura
Peptidy a proteiny Steroidy a jiné deriváty
cholesterolu
Deriváty aminokyselin
produkty translace,
secernovány jako pro-hormony,
velikost od 3 aminokyselin –
velké proteiny
rychlost-limitujícím krokem
syntézy je konverze CH na
pregnenolon
Tyr (T3, T4, katecholaminy)
Trp (serotonin, melatonin) Glu
(histamin)
poločas cirkulujících peptidů
typicky minuty až hodiny, pak
proteolyticky degradovány
metabolicky transformovány a
vylučovány močí nebo žlučí,
poločas hodiny - dny
poločas hormonů šť. žlázy několik
dnů, katecholaminy degradovány
rychle (několik minut)
ACTH, FSG, TSH, LH, inzulin,
parathormon, angiotensinogen,
GH, kalcitonin, ….
aldosteron, glukokortikoidy,
testosteron, estrogen,
progesteron, vit. D
hormony šť. žlázy, adrenalin,
noradrenalin, dopamin, serotonin,
melatonin, histamin
Zpětnovazebná kontrola produkce hormonů
• typicky negativní zpětná vazba
• hormon - hormon
• osa hypotalamus – hypofyza – perif. žláza
• hormon – substrát
• glukóza – inzulin
• glukóza – glukagon
• elektrolyty – ADH
• Ca – parathormon
Receptory hormonů a jejich účinek
Lokalizace Hormony Mechanizmus účinku
Buněčný povrch
(plazmatická
membrána)
proteiny, peptidy,
katecholaminy
tvorba druhých poslů a tím
zněma aktivity dalších molekul
(typicky enzymů)
Intracelulární
(cytoplazma nebo
jádro)
steroidy, hormony šť.
žlázy, kys. retinová
změna transkripce
responsivních genů
• Povrchové receptory
• aktivace enzymů a ostatních molekul = akutní účinek
• změna konformace (katalyticky aktivní vs. neaktivní)
• otevření kanálu
• kovalentní modifikace (P, de-P)
• degradace receptoru (“down-regulation”)
• Intracelulární receptory
• ovlivnění genové exprese = pozdní účinek
• transkripce genů a synéza nových proteinů
• syntéza enzymu/receptoru (“up-regulation”)
• růst & diferenciace
• buněčné dělení
(1) Hormony s povrchovými receptory
• proteinové a peptidové hormony,
katecholaminy
• vazba hormonu (tj. prvního posla) na
receptor vede k vytvoření druhého posla
(intracelulárně)
• druhý posel zajišťuje přenos signálu uvnitř
buňky (signální transdukci)
• struktura povrchových receptorů
• extracelulární, transmembránová a
cytoplazmatická doména
• typy signalní transdukce
• aktivace of G-proteinu
• aktivace proteinkináz
• otevření iontového kanálu
• osud komplexů hormon-receptor
• degradace celého komplexu
• odstranění ligandu a recyklace receptoru
Typy druhých poslů
• adenylátcykláza  cyklický AMP
• adrenalin, noradrenalin, glukagon, LH, FSH, kalcitonin, PTH, ADH
• guanylátcykláza  cyklický GMP
• ANP, NO
• fosfolipáza C  Ca2+ a/nebo fosfoinositoly
• adrenalin, noradrenalin, angiotensin II, ADH, GRH, TRH
cAMP a IP3/DAG signalizace
Efekty – aktivace kináz
• (1) cAMP-dependentní proteinkináza (PKA)
• fosforylace Ser nebo Thr
• transkripce genů s CRE-CREB motivem
• for cAMP Response Element Binding protein
• cAMP degradován cAMP-fosfodiesterázou
• (2) cGMP-dependentní proteinkináza (PKG)
• efekt iontové kanály (Ca2+ a Na+)
• (3) DAG-dependentní proteinkináza (PKC)
• fosforylace Ser nebo Thr
• transkripce genů cestou AP-1
• (4) DAG  fosfatidylinositol-3-kináza (PI3K)
• (5) IP3  Ca2+  kalmodulin  kalmodulin-dependentní proteinkináza
(CAM-PK)
(2) Hormony s intracelulárními receptory
• komplexy hormon-receptor fungují jako transkripční faktory 
ovlivňují genovou expresi v cílové buňce
• (1) receptory v cytoplazmě
• struktura receptoru – 3 domény (aktivační, DNA-vazebná a hormon-
vazebná)
• po vazbě hormonu na receptor jeho aktivace a translokace do jádra
• vazba na hormon responsivní elementy (HREs) genů  transkripce genů
• ligandy
• (A) steroidy
• tvořeny z cholesterolu (pregnenolonu)
• glukokortikoidy (kortizol) - stimulace ACTH
• mineralokortikoidy (aldosteron) - stimulace AT II
• androgeny (testosteron) - stimulace LH
• estrogeny (estron, estradiol, progesteron)
- stimulace FSH, LH
• v krvi transportovány ve vazbě na nosiče (TBG, CBG, SHBG, albumin, transthyretin)
• difundují přes membránu
• (2) receptory v jádře
• pro ne-steroidní ligandy (vitamin D3 a T3)
• v inaktivním stavu jsou již vázány na DNA a blokovány inhibitorem,
• vazba hormonu aktivuje transkripci genů
• ligandy:
• (A) 1, 25-dihydroxyvitamin D
• (B) hormony štítné žlázy
Steroidy – nadledvina a pohl. žlázy
Receptivita a responzivita buňky – příklad
adrenergní receptory
• receptivita
• hormon ovlivňuje jen ty buňky, které pro něj mají receptor
• responzivita
• typ odpovědi závisí na konkrétní signální transdukci
• tentýž hormon může vyvolávat různý účinek v různých tkáních
• např. adrenergní receptory
• β1, β2, β3 a α2 = G-protein
• α1= PLC
• ligandy: adrenalin, noradrenalin, syntetičtí agonisté
Mechanizmus vzniku endokrinopatií
• (1) deficit hormonu
• destrukční proces postihující žlázu nebo porucha syntézy
• hereditární
• genetický defekt = mutace genu pro hormon nebo enzym nutný k jeho syntéze
• získaný
• infekce
• infarkt
• komprese tumorem
• autoimunita
• většinou hypersensitivita II. typu
• (2) nadbytek hormonu
• autotopická sekrece – ve žláze
• tumor (adenom)
• imunopatologická
• hypersensitivita V. typu – stimulace anti-receptorovými Ig
• ektopická sekrece – jinde
• tumor
• exogenní (iatrogenní) – terapeutická nutnost
• (3) rezistence k hormonu
• abnormální hormon
• protilátky proti hormonu nebo receptoru
• receptorový defekt
• post-receptorový defekt
Diagnostika endokrinopatií
• přímé stanovení specifického hormonu [referenční intervaly]
• RIA, EIA
• dynamické testy – testuje se odpověď na:
• stimulaci (při podezření na hypofunkci)
• např. testy nadledvin
• podání analoga ACTH – stanovení hladiny kortizolu za 30. a 60. min
• hypoglykemie (navozená inzulinem) – normálně stimulace osy CRH/ACTH + STH/kortizol
• koncentrační test (krátkodobé přerušení přjmu tekutin) – normálně stimuluje ADH
• nebo test štítné žl. podáním TSH
• inhibici (při podezření na hyperfunkci)
• dexamethasonový – podání inhibuje osu CRH/ACTH/kortizol
• chemická inhibice syntézy kortizolu v kůře nadledvin (11--hydroxyláza) metyraponem – normálně zvýšení ACTH
Hypotalamus
Hypotalamus – fyziol. funkce
• koordinace funkcí vegetativního a somatického nerv. systému, limbického
systému, imunity a endokrinních žláz  udržování homeostázy
• termoregulace
• chemická homeostáza (osmolarita, acidobáza, cirk. volum)
• kontrola uvolňování hormonů z adenohypofýzy (hypofyzeotropní hormony)
• liberiny (“releasing hormony”)
• somatostatiny
• dopamin (prolaktostatin)
• produkce hormonů (SON, PVN) transportovaných axonálním transportem do
neurohypofýzy
• ADH (vazopresin) a oxytocin
• kontrola energetického metabolismu
• množství tukových zásob
• pocit sytosti/hladu
• kontrola reprodukčních (sexuálních) funkcí
• kontrola vegetativního nerv. systému
• koordinace stresové reakce
• lokální porušení hematoencefalická bariéry umožňují funkci “-statů”
• hypothalamus tvořen jádry v okolí 3. komory
• nervová spojení spojení s ostatními částmi CNS (front. laloky a mozk kmenem) vč.
axonálního transportu do neurohypofýzy
• portální systém mezi hypothalamem a adenohypofýzou
Hypotalamus – jádra a centra
CHRONOBIOLOGIE
Biologické rytmy
Cirkadiánní hodiny
Poruchy
Denní (cirkadiánní) rytmus
• většina procesů v organizmu má nějaký charakteristický
časový průběh
• cyklus spánek/bdění
• produkce hormonů během dne (cirkadiánní rytmus), měsíce
(lunární), roku (anuální)
• velmi často v závislosti na vnějším prostředí
• světlo/tma
• teplota
• sezóna
• integraci zajišťují smyslové orgány a vnitřní “biologické”
hodiny
• nucleus suprachiasmaticus (SCN) hypotalamu přijímá signály ze
sítnice
• ovlivňuje produkci melatoninu v šišince (glandula pinealis)
hypofýzy
• melatonin ovlivňuje produkci hormonů (liberiny a statiny) v
nucleus paraventricularis (PVN) hypotalamu
• ty ovlivňují aktivitu periferních endokrinních žláz a takto
zejména
• spánkový rytmus
• energetickou homeostázu
Cirkadiánní „hodiny“
• generování cirkadiánních rytmů spočívá v koordinované
expresi specifických „clock“ genů
• podstatou je stupňovitý a zpožděný proces postupné tanskripce
a translace
• vetšina produktů „clock“ genů funguje jako transkripční faktory
• změny v koncentraci, subcelulární lokalizaci, posttranslačních
modifikacích (fosforylace, acetylace,
deacetylace, SUMOylace aj.) a zpoždění mezi transkripcí a
translací ustavuje ~ 24-h cyklus
• spíše však delší, k 24-hodinové synchronizaci dochází vlivem
vnějších podnětů (světlo-tma)
• geny kódující „clock“ mechanismus zahrnují
• circadian locomotor output cycles kaput (Clock)
• brain and muscle-Arnt-like 1 (Bmal1)
• Period1 (Per1), Period2 (Per2), Period3 (Per3)
• Cryptochrome1 (Cry1) a Cryptochrome2 (Cry2)
Molekulární podstata cirk. „hodin“
• podstatou rytmicity jsou negativní i pozitivní
zpětnovazebné smyčky transkripce určitých
genů (CGs), jejich translace, postransl.
modifikace a degradace, tyto složí jako
transkr. faktory dalších stovek genů (CCGs) v
n. suprachiasmaticus a periferně a
synchronizují tak podle zevního prostředí
organizmus
• hypotalamus
• hodinové geny (clock genes, CGs)
• Clock
• BMal1 (Mop3), BMal2
• Per1, Per2 (Period)
• Cry1, Cry2 (Cryptochrome)
• Rev – Erb-α
• CK1Є CK1δ (kaseinkinase)
• geny kontrolované
hodinami (clock controled
genes, CCGs)
• Per 3
• AVP (arginin vasopresin)
• Dbp (D-element binding
protein)
• periferní orgány
Koordinace signálů z centrálních a periferních „hodin“
Froy O Endocrine Reviews 2010;31:1-24
©2010 by Endocrine Society
Poruchy cirkadiánní rytmicity
• práce na směny
• jet lag
• poruchy spánku
• metabolické onemocnění
• T2DM
• obezita
• kardiovaskulární choroby
• nádory
• psychiatrická onemocnění
• biopolární poruchy
• Alzheimerova choroba?
Cyklus spánek & bdění
• dlaší poruchy spánku
• spánková apnoe
• insomnie
• narkolepsie a hypersomnie
• parasomnie (“náměsíčnost”)
• prim. nokturnální enuresis
Diurnální, lunární a sezónní cykly
Endokrinní funkční jednotka hypotalamus - adenohypofýza
Endokrinní funkční jednotka hypotalamus - neurohypofýza
Sekrece hypofyzeotropních hormonů
• thyreotropin-releasing hormon (TRH)
• korticotropin-releasing hormon (CRH)
• gonadotropin-releasing hormon (GnRH)
• growth hormone-releasing (GHRH) a
growth hormone-inhibiting hormon (GHIH)
• prolaktin-releasing (PRF) a prolaktininhibiting
hormon (PIH)
• PIH = dopamin
Poruchy funkce hypotalamu
• důsledek
• poúrazové a pooperační stavy (zlomeniny báze lební)
• nádorů CNS a metastáz do CNS
• hemoragie
• ischemie
• autoimunity
• infekce, TBC a sarkoidózy
• endokrinologické symptomy často provázeny dalšími
• poruchy příjmu potravy (hypothal. obezita)
• poruchy spánku a bdění
• poruchy termoregulace (hypertermie)
• poruchy sexuálního chování
• vzácné vrozené komplexní hypothalamické syndromy
• Prader-Willy (hyperfagie)
• Fröhlichův (obezita a hypogonadismus)
Poruchy funkce hypotalamu
• (A) hypofunkční syndromy
• (1) hypothalamický hypopituitarismus
• porucha GnRH ( hypogonadismus)
• porucha GHRH ( nanismus)
• (2) centrální diabetes insipidus
• (B) hyperfunkční syndromy
• (1) pubertas preacox
• předčasné zahájení pulzní sekrece GnRH
• pokud je důvodem předč. produkce pohl. hormonů v kůře nadledvin nebo gonádách, jedná se o
pseudopubertas praecox
• (2) syndrom nadměrné produkce ADH (Schwartz-Barterův syndrom)
• vede k retenci tekutiny (hyponatremii) a hypertenzi
Diabetes insipidus (DI)
• (a) centrální DI
• při poškození >85% ADH-produkujících neuronů PVN a SON nebo neurohypofýzy = 
ADH
• (b) renální DI (hereditární)
• z důsledku mutací v genech pro ADH-receptory (V2) nebo aquaporin-2 =  ADH
• patofyziologie
• ADH (vazopresin) se váže na své receptory
• V1a – hl. sval. bb. medie cév
•  vazokonstrikce
• V1b – kortikotropní bb. adenohypofýzy
•  produkce ACTH
• V2 – bb. sběracího kanálku
•  tvorba a translokace kanálů pro vodu (aquaporin-2) z cytoplazmy do membrány  resorpce vody do
hypertonické dřeně
• diuréza až 20l/den ( osmolarita moči /  osmolarity plazmy)
• hypernatremie (Na >145mmol/l)
• pocit žízně a příjem tekutin může DI kompenzovat
• ale při poruše příjmu tekutin nebo poruše pocitu žízně (hypodipsie, adipsie) hrozí dehydratace
• diff. dg.
• primární polydipsie
• psychogenní nadměrný příjem tekutin, není ale hypernetremie!!!
• těhotenský DI
• placenta produkuje enzym vazopresinázu (štěpí ADH)
Hypotalamický ”osmostat” a ADH
• reaguje na 1% odchylky od normy
[275 - 295mosm/l]
• produkci ADH tlumí
• snížení osmolarity
• alkohol
• chlad
Hypofýza
Hypofýza - anatomie
Adenohypofýza
• 5 typů endokrinně aktivních bb.
• TSH
• FSH + LH
• ACTH + MSH + -endorfin (z proopiomelanokortinu)
• růstový hormon (STH)
• prolaktin (PRL)
Poruchy funkce adenohypofýzy
• Hyperfunkční stavy (hyperpituitarismus)
• nejč. benigní nádory (adenomy)
• prolaktinom
• STH nebo ACTH produkující adenom
• ostatní vzácně
• Hypofunkční stavy (hypopituitarismus)
• často postihuje nespecificky všechny typy bb.
• úrazem, hemoragií, ischemií
• Sheehanův syndrom
• v těhotenství adenohypofýza hypertrofuje, je citlivá k ischemii
• při velkých poporodních ztrátách krve může dojít k ischemii a akutní nekróze
Prolaktinom/hyperprolaktinemie
• jeden z nejčastějších adenomů hypofýzy
• produkce tlumena dopaminem z
hypothalamu
• příznaky:
• galaktorhea (mimo období kojení u žen nebo u
mužů)
• gynekomastie u mužů
• amenorhea, infertilita
• prolaktin periferně inhibuje účinky estrogenů a
centrálně tlumí produkci GnRH v hypothalamu
Adenom produkující GH/akromegalie
• v dětství (před uzávěrem epifyzárních
chrupavek) způsobují gigantismus, v
dospělosti (resp. po uzávěru ep. chr.)
akromegalii
• změna fyziognomie
• zvětšení akrálních částí rukou a nohou
• makroglosie
• zhrubnutí hlasu
• obezita
• diabetes
• hypertenze