Kalcium
Metabolismus, poruchy
homeostázy
Patofyziologie kalcia
98% kalcia je deponováno v kostech
2% v cirkulaci – z toho polovina volné
kalcium (ionizované Ca 2+)
Posledně zmíněné aktivní
1% vázáno na proteiny
Kalcium v krvi - 10mg/100 ml (2,5 mmol/l) Dieta
Nedifúzibilní – 3,5 mg /100 ml
Vázané na albumin – 2,8
Vázané na globuliny – 0,7
Difúzibilní – 6,5 mg/100 ml
Ionizované – 5,3
Komplexně vázané – 1,2 mg/100 ml
s bikarbonátem – 0,6 mg/1000 ml
s citrátem - 0,3 mg/100 ml
s fosfátem – 0,2 mg
jinak
Blízko k saturačnímu bodu
tkáňová kacifikace
ledvinné kameny
Kalcium v potravě
Mléko a mléčné výrobky
Dietní doplňky
Jiné potraviny
Jiné dietní faktory regulující
absorpci kalcia
Laktóza
Balance per day
COMMENTARY| VOLUME 81, ISSUE 11, P1057-1059, JUNE 01, 2012
Homeostáza kalcia
 Resorpce kosti
 Absorpce ve střevě
 Excrece ledvinami
5
Homeostáza kalcia
Parathyroidní hormon
1,25 DHC - Vitamin D
Kalcitonin
6
Kontrola hladin Ca2+
Hormon Efekt Bone Gut Kidney
PTH  Ca2+  Po4
Zvyšuje
Osteoclasty
Nepřímo via
Vit. D
Ca reab.
Po4 exr.
Vitamin D3  Ca2+  Po4 Nepřímý efekt
 Ca2+ 
Po4
absorption
Nepřímý
efekt
Kalcitonin  Ca2+  Po4
Inhibuje
Osteoclasty
Nepřímý
efekt
Ca2+ & Po4
excrece
7
Regulace Ca 2+ v ECT
• Příštítná tělíska detekují
hladinu kalcia v ECT pomocí
kalcium-sensing receptoru -
CaSR
• člen rodiny G proteincoupled
receptor se sedmi
hydrofilními
transmembránovými helixy,
zakotvenými v plasmatické
membráně.
Exprese kalciového senzoru
Buňky parathyreoidey, C buňky
štítné žlázy - řízení produkce PTH a
kalcitoninu.
Buňky ledvin, osteoblasty,
hematopoetické buňky, slizniční
buňky GIT.
Všechny tyto buňky tak reagují na
hladinu kalcia v krvi.
Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism volume 3, pages122–133(2007)
Funkční souvislosti senzoru pro kalcium
CaSR se nachází v celém tubulárním systému
CaSR v tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky může
odpovídat na zvýšenou hladinu kalcia v ECT aktivací fosfolipázy A2, což
povede k redukci aktivity kotransportéru Na/K/2Cl a aktivity apikálního
kanálu pro K+ a k redukci paracelulární rebsorbce kalcia a magnézia.
Nárůst kalcia v ECT antagonizuje efekt PTH na tento segment nefronu,
takže kalcium zde samo spolupracuje na udržení vlastní homeostázy.
Inhibice reabsorbce NaCl a ztráta NaCl do moči u závažné
hyperkalcémie pak může vést k hypovolémii.
Journal of Translational Medicine volume 9, Article number: 201 (2011)
Aktivace kalciového senzoru má dva hlavní
signálně transdukční efekty:
Aktivaci fosfolipázy C, která vede
k aktivaci druhých poslů
diacylglycerolu a inositol
trisfosfátu.
Inhibici adenylát cyklázy, která
vede ke snížení intracelulární
koncentrace cAMP.
Senzor může aktivovat také
mitogenem aktivované protein
kinázy (MAPK)
JASN February 2011, 22 (2) 216-224
Buňka a kalcium
neuron – koncentrace 50 – 100
nM
Kalciové pufry – sledování
dynamiky volného kalcia
intracelulárně
parvalbumin, calbindin-D28k, calretinin
Kalcium v buňce
Kalcium-fosfátová rovnováha
Distribuce kalcia, fosforu a hořčíku
Celkový obsah
v těle, g
%
v kostech
%
v měkkých
tkáních
Kalcium 1000 99 1
Fosfor 600 85 15
Hořčík 25 65 35
Magnesium
Magnesémie ovlivňuje
negativně zpětnovazebně
sekreci PTH
Míra aktivace sekrece je
však až 3x menší než v
případě kalcia
Kidney International
Volume 82, Issue 11, 1 December 2012
Kalcium-fosfátová rovnováha
Role FGF-23
Hormon predominatně
produkován
osteoblasty/osteocyty
hlavní funkcí
inhibice renální tubulární reabsorpce fosfátů a
potlačení cirkulačních hladin 1,25(OH)2D3 snížením tvorby
Cyp27b1 a stimulací katabolismu 1,25(OH)2D3
zprostředkované Cyp24.
Parathormon (PTH)
zvyšuje hladinu kacia v krvi 3 hlavními
způsoby:
Stimuluje produkci biologicky aktivní formy
vitaminu D ledvinami.
Podporuje mobilizaci kalcia a fosfátů z
kosti. K zachování kalcium fosfátového
součinu podporuje vylučování fosfátů
ledvinami (fosfaturický efekt).
Maximalizuje tubulární reabsorbci kalcia v
ledvinách, což vede k minimálním ztrátám
kalcia močí (u zdravých ledvin).
PTH je peptid o 84 AK, jehož bioaktivita je dána 34 AK na NH2terminální
konci.
Hlavním regulátorem sekrece PTH z parathyreoidey je obsah
kalcia v extracelulární tekutině (ECT).
Vztah mezi kalciem v ECT a sekrecí PTH je řízen podle inverzní
sigmoidální křivky charakterizované maximální sekreční rychlostí
pří nízkém kalciu v ECT , "set pointem„ , což je hodnota kalcia v
ECT, která snižuje PTH na polovinu maxima, a minimální sekreční
rychlostí při vysokých hladinách kalcia v ECT.
Parathormon (PTH)
Nárůst kalcia zvyšuje degradaci PTH, pokles
hladin kalcia v ECT povede k poklesu
intracelulární degradace PTH, takže dochází k
sekreci více bioaktivních (nedegradovaných)
molekul PTH.
Bioinaktivní fragmenty PTH, které se mohou
tvořit i v játrech, jsou štěpeny v ledvinách.
Nízké hladiny kalcia v ECF vedou ke zvýšení
transkripce genu pro PTH a ke zvýšení stability
mRNA pro PTH.
Chronická hypokalcémie může vést k proliferaci
parathyreoidey a ke zvýšení její sekreční
kapacity.
JASN February 2011, 22 (2) 216-224
PTH - malý vliv na modulaci kalciových toků v proximální tubulu,
kde se reabsorbuje 65% filtrovaného kalcia v rámci celkového objemu
transportu solutů, jako je Na+ a voda.
PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I
(PTHR),
transmembránový G protein-coupled protein, který uskutečňuje signální
transdukci jak cestou adenulátcyklázy (AC), tak cestou fosfolipázy C.
Stimulace AC s tvorbou cAMP je zřejmě hlavním mechanismem,
kterým PTH způsobuje internalizaci kotransportéru Na+/Pi(anorganický
fosfát) typu II, což vede poklesu reabsorbce fosfátů
a k fosfaturii.
Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v kortikálních tlustých
částech vzestupných ramének Henleovy kličky
15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po vazbě PTH na
PTHR, prostřednictvím signální transdukce přes cAMP.
V tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky se
zvyšuje aktivita Na/K/2Cl kotransportéru, který řídí reabsorbci
NaCl a stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a
magnézia.
1. Účinky na ledvinu
1. Účinky na ledvinu
V distálním tubulu PTH zase ovlivní
transcelulární transport kalcia. Tento proces
zahrnuje několik kroků:
přesun luminálního Ca2+ do renální tubulární
buňky kanálem „transient receptor potential
channel“ (TRPV5)
translokaci Ca2+ přes tubulární buňku od
apikálního k bazolaterálnímu povrchu
prostřednictvím proteinů jako kalbindin-D28K
aktivní vyloučení Ca2+ z tubulární buňky do krve
cestou výměníku Na+ /Ca2+ (NCX1).
PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním
tubulu zvýšení aktivity NCX1 mechanismem
závislým na cAMP.
1. Účinky na ledvinu
PTH může po vazbě na PTHR stimulovat také 25(OH)D3-
1-alfa hydroxylázu, což vede ke zvýšení syntézy
1,25(OH)2D3.
PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a HC03- v
proximálním tubulu inhibicí
Na+/H+ výměníku apikálního typu 3,
Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně
Na+/Pi--kotransportu na apikální straně proximální tubulární
buňky.
2. Účinky na kost
V kosti se vyskytují PTHR na buňkách osteoblastického fenotypu, které
jsou mezenchymálního původu, nevyskytují se na osteoklastech
původu hematogenního.
V postnatální době je hlavní fyziologickou rolí PTH udržovat normální
kalciovou homeostázu podporou osteoklastické resorbce kosti a
uvolňováním kalcia do ECT.
Tento účinek PTH na zvyšující se osteoklastickou resorbci kosti je
nepřímý, prostřednictvím PTHR na pre-osteoblastických stromálních
buňkách a podporou produkce RANKL (receptor activator of
NFkappaB ligand), což je člen rodiny tumor necrosis factor.
2. Účinky na kost
Jako důsledek zvýšení kapacity pro RANKL
vstupovat do interakce se svým receptorem
(RANK) na buňkách osteoklastického původu se
snižují hladiny solubilního „decoy“ receptoru pro
RANKL, tzv. osteoprotegerinu v krvi.
Mnohojaderné osteoklasty vznikají z
hemotogenních prekurzorů
(monocyty/makrofágové linie) a proliferují a
diferencují se v monojaderné prekurzory, nebo
fúzují a tvoří mnohojaderné osteoklasty. Ty
mohou být aktivovány do podoby osteoklastů
resorbujících kost.
RANKL mohou řídit mnohé z těchto
proliferačně/diferenciačně/fúzně/aktivačních
kroků ve spolupráci s cytokiny a monocytecolony
stimulating faktorem (M-CSF).
Hyperparathyreoidismus - primární
Adenom příštítných tělísek – solitární
70 – 80% primárních
Idiopatická primární hyperplazie PT
Karcinom PT – vzácný
Familiární hyperparathyreoza
Mnohočetné adenomy (MEN)
Familiární benigní hypokalciurická hyperkalcemie
Těžká novorozenecká primární hyperparathyreoza
Inaktivační mutace pro CaSR - AR
Hyperparathyreoidismus - sekundární
Renální insuficience
Hypovitaminoza D
Malasorpční syndromy
Celiakie
Poruchy sekrece žluči a pankreatické šťávy
Hypoparathyreoidismus - primární
Poškození příštítných tělísek při operaci štítné
žlázy
Radiace
Poškození u metabolických onemocnění
Wilsonova choroba – defekt metabolismu Cu
hemochromatóza – defekt metabolismu Fe
Autoimunitní hypoparathyreoidismus
Postupný pokles funkce
Kongenitální familiární hypoparathyreoidismus
AD, AR a X-vázaná porucha
DiGeorgův syndrom
aplazie příštítných tělísek
Po odstranění nádoru
Hypoparathyreoidismus - sekundární
Deficit hořčíku/hypomagnesemie –
chornický!
Hypervitaminoza D
z důvodu útlumu PTH sekrece díky vysoké hladině Ca !
Zvýšená produkce PTHrP
hladina samotného PTH je nízká!
Nutrients 2013, 5(8), 3022-3033
Hypoparathyreoididmus
- Hypokalcemie
- Vzestup nervosvalové dráždivosti
- Parestezie
- Spazmy a kontrakce
- hyperfosfatemie
PTH vs FGF 23
Regulation produkce a působení
humorálních mediátorů na homeostázu
kalcia
V regulaci sekrece PTH se účastní také další faktory jako
katecholaminy a jiné biogennní aminy, prostaglandiny,
kationty (např. lithium a magnézum), fosfáty a
transforming growth factor alfa (TGFa).
Vitamin D (kalcitriol)
Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation
Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072
Nomenklatura
Vitamin D
Ergocalciferol (vitamin D2)
Cholecalciferol (vitamin D3)
25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]
Ercalcidiol [25(OH)D2]
Calcidiol [25(OH)D3]
1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D]
Ercalcitriol [1,25(OH)2D2]
Calcitriol [1,25(OH)2D3]
Vitamin D receptor agonist (synthetic analogues)
Paricalcitol [19nor,1,25(OH)2D2]
Maxacalcitol [22oxa,1,25(OH)2D3]
Vitamin D receptor agonist prodrugsa
Doxercalciferol [1(OH)D2]
Alfacalcidol [1(OH)D3]
October 2018. Endocrine Reviews 40(4)
Buněčný transport vápníku
transcelulární transport vyvolán
interakcí mezi rodinou proteinů,
které zahrnují kalmodulin,
kalbindin, integrální membránový
protein a alkalickou fosfatázu;
poslední tři jsou závislé na vitaminu
D.
Pharmacological Reviews April 2017, 69 (2) 80-92;
Genová transkripce iniciovaná 1,25(OH)2D
1,25(OH)2D vstupuje do cílových buněk a váže se na jejich receptor VDR.
VDR vytváří heterodimery s RXR. Vazba zvýší afinitu heterodimeru k
responznímu elementu pro vitamin D, což je specifická sekvence nukleotidů v
promotoru genů responzivních na vitamin D.
Po vazbě na VDRE se do příslušné oblasti DNA stěhují koaktivátory tohoto
komplexu.
Transkripce vede k produkci mRNA, která se přepíše v příslušný protein.
Immunity and Inflammation in Health and Disease, 2018
Non-genomic actions of vit D
Kromě aktivit regulace genů vykazuje
vitamin D také rychlé negenomické účinky
prostřednictvím receptorů na buněčném
povrchu.
VDR je vyžadován pro rychlé negenomické
účinky 1,25(OH)2 D3 na chloridové a
vápníkové kanály v osteoblastech.
VDR byl lokalizován na plazmatických
membránách střevních, plicních,
ledvinových buněk a osteoblastů, kde se
účinně váže 1,25(OH)2 D3
BioMed Research International 2015:1-11
Degradace
Probíhá v ledvinách, játrech, kostech a střevě
Konjugací s kys. Glukuronovou, sulfatací a hydroxylací (pozice 23,
24, 26)
Produkty jsou vyloučeny močí a žlučí
24-hydroxyláza
1,24,25-(OH)3-D - Neaktivní metabolit
24,25-(OH)3-D – aktivní forma, v plazmě
Regulace 1-alfa hydroxylázy (CYP27B1)
vyskytuje se hlavně v
proximálních tubulárních
buňkách ledvin a její aktivita je
pozitivně regulována
parathormonem (PTH), PTHrelated
proteinem (PTHrP),
kalcitoninem, růstovým
hormonem (GH) a inzulínovým
růstovým faktorem I (IGF- I)
negativně prostřednictvím
FGF23 a klotho nebo minerály negativní
regulace hladinami
kalcia a fosfátu.
Handbook of Clinical Neurology, 2014
Vitamin D a imunita
VDR i RXR jsou exprimovány v několika
typech buněk, např. keratinocytech,
fibroblastech, monocytech,
makrofágech, DC a T lymfocytech
modulují složky vrozené imunity, jako je
proliferace/vývoj imunitních buněk a
produkce zánětlivých cytokinů
vitamin D inhibuje diferenciaci a funkci
Th1 buněk, které se podílejí na aktivaci
makrofágů a zánětlivých odpovědí, a
Th17 buněk
Front. Immunol., 12 October 2015
Hydroxylace – imunitní sytém
The figure depicts
intracrine production
1,25(OH) 2 D from
circulating 25OHD in
macrophages and DCs, as
well as the effects of
1,25(OH) 2 D signaling on
expression of several
classes of proteins
implicated in innate
immune signaling.
October 2018. Endocrine Reviews 40(4)
Acquired immune system
In antigenpresenting cells (including DCs), 1,25(OH) 2 D
3 inhibits the surface expression of major
histocompatibility complex II (MHC-II)-complexed
antigen and of costimulatory molecules, in addition to
production of the cytokines IL-12 and IL-23, thereby
indirectly shifting the polarization of T cells from a Th1
and Th17 phenotype toward a Th2 phenotype.
Additionally, 1,25(OH) 2 D 3 directly affects T cell
responses by inhibiting the production of Th1 cytokines
(IL-2 and IFN-g) and Th17 cytokines (IL-17 and IL-21),
as well as by stimulating Th2 cytokine production (IL-4).
Moreover, 1,25(OH) 2 D 3 favors Treg cell development
via modulation of DCs and by directly targeting T cells.
Finally, 1,25(OH) 2 D 3 blocks plasma-cell differentiation,
IgG and IgM production, and B cell proliferation.
October 2018. Endocrine Reviews 40(4)
Cytokinová bouře
PLOS: September 18, 2020
Efekt na respirační systém
Arch. Endocrinol. Metab. vol.64 no.5 São Paulo
Sept./Oct. 2020 Epub Aug 28, 2020
Vitamín D a RAAS?
Rev Med Virol. 2020 Jun 25 : 10.1002/rmv.2119.
Mechanisms of Vitamin D
Tumor Suppression
October 2018. Endocrine Reviews 40(4)
Country (health
authority) United States and Canada (IOM) Europe (EFSA)
Germany, Austria
and Switzerland
(DACH) UK (SACN)
Nordic European
countries
(NORDEN)
DRV/DRI EAR RDA AI AI RNI RI
Target 25(OH)D
in nmol/L
40 50 50 50 25 50
Age group Vitamin D intakes in µg (international units, IU) per day (1 µg = 40 IU)
0–6 months 10 (400) 10 (400) 8.5–10 (300–400)
7–12 months 10 (400) 10 (400) 10 (400) 8.5–10 (300–400) 10 (400)
1–3 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
4–6 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
7–8 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
9–10 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
11–14 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
15–17 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
18–69 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
70–74 years 10 (400) 20 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
75 years and older 10 (400) 20 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 20 (800)
Pregnancy 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
Lactation 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
Dietary reference values (DRV)/dietary reference intakes (DRI) for vitamin D (reproduced from Pilz et al. (81) under the terms of the CC Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) licence).
IOM, Institute of Medicine; EFSA, European Food Safety Authority; DACH, Germany, Austria and Switzerland; SACN, Scientific Advisory Committee on Nutrition; EAR, Estimated Average Requirement; RDA,
Recommended Dietary Allowance; AI, Adequate Intake; RNI, Reference; Nutrient Intake; RI, Recommended Intake; 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D.
Deficit vitaminu D
U dětí křivice-deformace dlouhých kostí v důsledků zvýšené
měkkosti kostí.
U dospělých osteomalácie.
Genetické defekty ve VDR (syndromy hereditární resistence na
vitamin D).
Vážná onemocnění jater a ledvin.
Nedostatečná expozice slunečnímu záření
Deficit vitaminu D
Sunscreeny (SPF více než 8) efektivně blokují
syntézu vitaminu D v kůži. Obvykle vyrovnáno
kvalitní výživou.
Toxicita vitaminu D: ani excesivní expozice slunci
nevede k nadměrné produkci vitaminu D. Je však
možno se předávkovat suplementací.
Příčiny křivice/osteomalácie
Nedostatek vápníku a/nebo fosfátů
Malabsorpce vápníku a/nebo fosfátů v GIT
Celiakie, Crohnova choroba
Látky bránící vstřebávání (př. vazba na vlákninu)
Zvýšené ztráty vápníku a/nebo fosfátů v ledvinách
Porucha procesu mineralizace
Křivice z deficitu vitamínu D
Nedostatek vitamínu D ve stravě
Nedostatečné vstřebávání vitamínu D v GIT
Nedostatečná tvorba vitamínu D v kůži
Křivice z poruch aktivace a účinku
vitamínu D
Jaterní nebo renální selhání
Mutace genu pro 25-hydroxylázu (CYP2R1) - raritní
Vitamín D dependentní křivice typu I
Mutace v genu pro 1-alfa-hydroxylázu (CYP27B1) - AR
Nedostatečná přeměna kalcidiolu na kalcitriol
Vitamín D dependentní křivice typu II
Tkáně neodpovídají na vitamín D
AR defekt receptoru pro vitamín D
Křivice ze ztráty fosfátů
Familiární hypofosfatemická křivice
Ztráty fosfátů močí
Vitamín D rezistentní rachitis – neodpovídají na léčbu vitamínem D
X-vázaná hypofosfatemická křivice – mutace v PHEX vede k hromadění FGF23
AD hypofosfatemická křivice – mutace v genu pro FGF23
AR hypofosfatemická křivice – mutace v genu pro DMP1 (nukleární protein zubní a kostní tkáně) – postižení
mineralizace osteoidu, hromadění FGF23
Tubulopatie s hyperfosfaturií
Získané stavy
Diuretika
Hyperparathyreoza
PTHrP
Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP)
PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia
of malignancy" (HHM).
Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v
nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH,
které mohou způsobit biochemické abnormality jako
Hypercalcémie
Hypofosfatémie
Zvýšená exkrece cAMP močí
Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti
detekovatelných cirkulujících hladin PTH.
Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH a TIP39 jsou zřejmě
členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory PTH1R a PTH2R jsou
7 transmembránovými G protein-coupled receptory.
Účinky PTHrP
PTHrP působí na
Iontovou homeostázu
Relaxaci hladkých svalů
Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu.
Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období
Většina fyziologických efektů se děje způsobem
parakrinním/autokrinním.
V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH, zatímco hladiny
PTHrP jsou u zdravých dospělých velmi nízké až nedetekovatelné. To
se mění při vzniku neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy
PTHrP napodobuje účinky PTH na kost a ledviny a rozvíjející se
hyperkalcémie inhibuje endogenní sekreci PTH.
Účinky PTHrP na
Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých fetálních i
dospělých tkáních. Největší účinky má na kost. Největší změny na
chrupavčitých růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP
dochází k redukci proliferace chondrocytů s akcentací diferenciace a
apoptózy chondrocytů
Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve fetálním období
PTH hraje dominantně anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti.
PTHrP reguluje vývoj růstové ploténky. Postnatálně PTHrP jako
parakrinní/autokrinní regulátor přebírá anabolickou roli pro homeostázu
kosti, kdežto PTH především udržuje hladinu Ca++ v ECT
prostřednictvím resorbce kostí.
Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy, které mohou
podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto buňky mohou uvolňovat také
PTHrP, cytokiny, eicosanoidy a růstové faktory ( EGF), které mohou stimulovat osteoblastické
stromální buňky k tvorbě cytokinů jako M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor
RANK na osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných osteoklastů,
které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost.
Kalcitonin
Hlavním zdrojem u savců jsou parafolikulární (C) buňky štítné žlázy.
Dále jiné tkáně-plíce, GIT.
Peptid o 32 AK.
Alternativní sestřih vede k produkci „calcitonin-gene-related
peptide“, který má funkce v nervovém systému av cirkulaci.
Receptor pro kalcitonin opět členem rodiny 7-transmembranových
G protein-coupled receptorů
Nejdůležitějším řídícím stimulem je extracelulární hladina ionizovaného
kalcia.
Hypo/hyperkalcemie shrnutí
Hyperkalcemické nemoci
A. Endokrinní nemoci asociované s hypekalcémií
1.Endokrinní nemoci s naprodukcí PTH
•Primární sporadickýc hyperparathyroidismus
•Primary familiární hyperparathyroidism
•MEN I (multiple endocrinal neoplasma)
•MEN IIA
•Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)
•Neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT)
•Hyperparathyroidism - Jaw Tumor Syndrome
•Familiární izolovaný hyperparathyroidism
2.Endokrinní nemoci bez nadprodukce PTH
•Hyperthyreoidism
•Hypoadrenalism
•Jansenův syndrome
Hyperkalcemické nemoci
B. Malignancy-Associated Hypercalcemia (MAH)
1.MAH se zvýšeným PTHrP
•Humorální hypekalcémie při malignitě
•Solidní tumory s metastázami do kostí
•Hematologické malignity
2.MAH se jinými zvýšenými systémovými faktory
•MAH se zvýšeným 1,25(OH)2D3
•MAH se zvýšenými cytokiny
•Ektopický hyperparathyroidism
•Mnohonásobný myelom
Hyperkalcemické nemoci
C. Zánětlivé nemoci způsobující hyperkalcémii
1.Granulomatózní nemoci
2.AIDS
D. Nemoci neznámé etiologie
1.Williams Syndrome
2.Idiopathic Infantile Hypercalcemia
E. Léky indukované
Thiazidy
2.Lithium
3.Vitamin D
4.Vitamin A
5.Estrogeny a antiestrogeny
6.Intoxikace aluminiem
7.Milk-Alkali Syndrome
Manifestace Hyperkalcémie
Akutní Chronická
Gastrointestinální Anorexie, nausea,
zvracení
Dyspepsie, obstipace,
pancreatitis
Renální Polyurie, polydypsie Nefrolitiáza,
nefrokalcinóza
Neuromuskulární Deprese, zmatenost,
poruchy vědomí
Slabost
Srdeční Bradykardie, AV-blok 1.
stupně
Hypertenze
blok, zvýšená citlivost na
digitalis
Klinické příznaky při hypokalcémii
Neuromuskulární postižení
•Chvostkův příznak
•Trousseauův příznak
•Parestezie
•Tetanie
•Křeče (ložiskové, petit mal, grand mal)
•Únava
•Úzkost
•Svalové záškuby
•Polymyositis
•Laryngeální spasmus
•Bronchiální spasmy
Mentální stav při hypokalcémii
Zmatenost
Dezorientace
Psychóza
Psychoneuróza
Ektodermální změny při
hypokalcémii
Suchá kůže
Zhrubělé vlasy
Štěpivé nehty
Alopecie
Hypoplazie skloviny
Zkrácené kořeny premolárů
Opožděné prořezávání zubů
Zvýšená kazivost zubů
Atopický ekzém
Exfoliativní dermatitis
Psoriasis
Impetigo herpetiformis
Postižení hladké svaloviny
Dysfagie
Bolest břicha
Biliární kolika
Dyspnoe
Oftalmologické manifestace hypokalcémie
Subkapsulární katarakty
Edém papily
Srdeční manifestace hypokalcémie
Prodloužený interval QT
Kongestivní srdeční selhání
Kardiomyopatie
Děkuji vám za pozornost