Patologie lymfatických uzlin.
Leukémie, lymfomy.
Projevy v orální oblasti.
Markéta Hermanová

n
n
n……předpoklad zvládnutí této problematiky…….
n……znalost patologie kostní dřeně, lymfatických uzlin a hematolonkologických malignit!
n
n
n                 viz přednáška prim. Zambo v zimním semestru

Hematoonkologické choroby
LEUKÉMIE
LYMFOMY
postižené orgány
KD → do periferní krve
LU, i extranodálně
makroskopicky
•KD většinou překrvená, leukemicky infiltrovaná
•periferní orgány difúzně zvětšené
Nejčastěji slezina, játra, LU,….)
nádorová masa (≈ tumor)
Lymfomy nodální
Lymfomy extranodální
mohou tvořit solidní TU
mohou leukemizovat (známka progrese)
jedná se o tutéž jednotku s variabilní klinickou prezentací

Hematoonkologické choroby
Ø Myeloidní neoplázie
•z prekurzorových bb., které jsou normálně zdrojem formovaných krevních elementů (granulocytů, ery,
destiček)
•Akutní myeloidní leukémie
•Chronické myeloproliferativní choroby
•Myelodysplastický syndrom
•
Ø Lymfoidní neoplázie
•Non-hodgkinské lymfomy
•Hodgkinův lymfom
n
Ø Histiocytární neoplázie

Klinické znaky leukémií
nAkutní myeloidní leukémie
-Široké věkové rozmezí, častěji dospělí, také u dětí
n
nChronická myeloidní leukémie
-Peak incidence ve 4. – 5. deceniu
-
nAkutní lymfoblastická leukémie
-Děti, nejčastější pediatrická malignita
-
nChronická lymfocytární leukémie
-Starší dospělí
n
-

Klinické znaky leukémií
nMyeloftíza
-Snížení počtu normálních bílých i červených krvinek – potlačení normální krvetvorby infiltrací
kostní dřeně leukemickými buňkami
-
-Vyčerpání, únavnost, dyspnoe
-
-Lymfadenopatie, hepatomegalie, splenomegalie
-
-Krvácivost (při trombocytopenii), gingivální hemoragie
-
-
-
-
n

Klinické znaky leukemií v orální oblasti
-Infekce (G- bakterie, G+ koky, Candida albicans, HSV), horečky
n
-Ulcerace orálních sliznic (neschopnost udržení rovnováhy mikrobiální flory); neutropenické
ulcerace (hluboké, vyseklé, s nekrotickou spodinou)
n
-Infiltrace orálních měkkých tkání leukemickými buňkami (difúzní, tužší zduření, často ulcerované;
také difúzní gingivální zduření a tumoriformní léze)
-
-Infiltrace periapikálních tkání
-
-
-
n

NÁDORY MYELOIDNÍ ŘADY
vychází z HSCs → monoklonální proliferace nádorových bb. (progenitorových či prekurzorových)
nahradí normální buňky KD
1.Myelodysplastický syndrom (MDS)
2.
2.Akutní myeloidní leukémie (AML)
3.
3.Myeloproliferativní onemocnění

MDS
•Defekt HSC → defekt maturace asociovaný s neefektivní hematopoézou a rizikem rozvoje AML
•
•KD: hypercelulární / normocelulární
•periferní krev: cytopenie 1 / více řad
n
•u starších pacientů
•většinou náhodný nález (únava, infekce, krvácivost…)
•incidence 1-2/100 000 (u starých lidí cca 40/100 000!)
•terapie.: alogenní transplantace KD
•exitus: v důsledku selhání KD či transformace do AML

AML
•KD zaplavena nádorovými blasty, které vyplavovány do periferní krve
•hiatus leucemicus
•leukemické infiltráty v KD, játrech, slezině, LU…
•vzácně se AML projeví jako solidní tumor (granulocytární sarkom)
•
•v kterékoli věkové kategorii, častěji u dospělých
•anémie (únava, bledost)
•trombocytopenie (krvácivost)
•leukopenie (bakteriální infekce, záněty v DÚ)
•obecně velmi špatná prognóza !
•
•Orální léze: slizniční krvácení a infekce
n     (viz klinické projevy leukémií)
AML nátěr

Myeloproliferativní choroby
•myeloidní progenitory si udržují schopnost terminální diferenciace při zvýšené proliferaci
•v nádorových bb. zvýšená tyrozinkinázová aktivita (= získaná genetická porucha) Þ terapeutické
využití (inhibice TK aktivity)
•nádorové buňky osídlují také sekundární hematopoetické orgány Þ hepatosplenomegalie,
extramedulární hematopoéza
•chronicky probíhající choroby dospělého věku → postupná fibróza KD či progrese do AML
•terapie:
•nízké dávky CHT (zpomalující progresi)
•inhibitory tyrosinkináz (viz. dále u CML)
•venepunkce (u PV)
•alogenní transplantace KD

Myeloproliferativní choroby
n
1.Chronická myeloidní leukémie (CML)
2.Esenciální trombocytémie
3.Polycythaemia vera (rubra)
4.Chronická idiopatická myelofibróza
5.Chronická neutrofilní leukémie
6.Chronická eozinofilní leukémie
7.Chronická myeloproliferativní choroba, neklasifikovatelná
n

CML
•v důsledku reciproční translokace t(9;22) vzniká na 22. chromozomu BCR-ABL fúzní gen =
Philadelphský chromozom .... chimérický protein BCR-ABL je tyrozinkináza
•klinické příznaky:
•pomalá progrese (anémie, únava, slabost, hubnutí)
•fáze akcelerace
•blastický zvrat (~ AML)
n
•terapie.:
nImatinib mesylát (inhibitor BCR-ABL tyrozinkinázy)
nalogenní transplantace KD
translokace

CML
•starší dospělí (nejvíce ve 4. – 5. dekádě)
•
•hypercelulární KD
•hyperplázie granulocytárních a megakaryocytárních prekurzorů
n
•masivní leukocytóza
•cirkulující bb. jsou převážně neutrofily, metamyelocyty a myelocyty, myeloblastů je <5 %
•
•extrémní splenomegalie (slezina až 20 kg!)
•
•extramedulární hematopoéza, v játrech infiltráty intralobulárně v dilatovaných sinusech)
CML nátěr CML v játrech, 100x.jpg

NÁDORY LYMFOIDNÍ ŘADY
1.Non-hodgkinské lymfomy (NHL)
2.
2.Hodgkinův lymfom

n
n


Vybrané lymfomy/leukémie z B-bb.
Ø z prekurzorových B- bb.
•B-akutní lymfoblastická leukémie/lymfom (B-ALL)
n
Ø z periferních B- bb.
•B-chronická lymfocyt. leukémie/malobuněčný lymfom (CLL/SLL)
•Extranodální lymfom marginální zóny
•Folikulární lymfom (FL)
•Plazmocytom/plazmocelulární myelom
•Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
•Burkittův lymfom
WHO hematoonko.jpg

Vybrané lymfomy/leukémie z T-bb.
Ø z prekurzorových T- bb.
•T-akutní lymfoblastická leukémie/lymfom (T-ALL)
n
Ø z periferních T- bb.
•Mycosis fungoides/Sézaryho syndrom
•Anaplastický velkobuněčný T- lymfom
•S enteropatií asociovaný T- lymfom
•Adultní T-bb. leukémie/lymfom
WHO hematoonko.jpg

Orální postižení u
non-Hodgkinských lymfomů
nNodální postižení (krční uzliny)
n
nExtranodální lymfomy postihující dutinu ústní:
-Orální léze u NHL časté, často jako součást diseminovaného onemocnění, primární postižené
vzácnější
-Postižení orálních měkkých tkání či kostí
-Nejčastěji postižení bukálního vestibula, tvrdého patra, gingivy
-Léze erytematózní, mohou být ulcerované; často bolesti zaměňované za bolest zubů, parestézie (u
mandibulárních lézí)
-Při perforaci kosti a propagaci do ST dif. dg. odlišit absces

Akutní B-lymfoblastická leukémie
•nejčastější malignita dětí (kolem 4. roku)
•
•infiltrace kostní dřeně, uzlin, jater, sleziny…
•
•vysoce agresivní, ale dobře reaguje na CHT (Þ většinou výborná prognóza)

CLL1, tuk, 100x.jpg
CLL/SLL
CLL v játrech, 100x.jpg
•nejčastější leukémie dospělých
•
•generalizovaná lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, infiltrace KD…
•
•může dojít k transformaci do agresivnějšího lymfomu (do DLBCL = tzv. Richterův syndrom)
•
•probíhá pomalu (často i 10 let a více), většinou neléčitelná
•
•v LU roste difúzně (stírá strukturu)
•„malé lymfocyty“ a prolymfocyty
n
lymfocyt
prolymfocyt

Folikulární lymfom
•t (14;18) → overexprese bcl-2/IgH
•cca 40% NHL, starší dospělí
•pomalu progreduje (5 -10 let)
•může se transformovat do agresivnějšího NHL (často do DLBCL)
•generalizovaná lymfadenopatie:
nv LU napodobuje lymfatické folikly, ale tyto jsou stejného tvaru a velikosti, chybí polarizace ZC
(X zánět)
n„centrocyty“ a nečetné „centroblasty“
n
lymfocyt
malý a velký centrocyt
centroblast
IMAGE_~1 FL9, přehled40x.jpg

Extranodální lymfom z marginální zóny (MALTom)
•vyrůstá v MALT, BLEL (v AI lymfocytární tyreoiditidě, v AI sialoadenitidě)
•při chronické stimulaci imunitního systému
•např.: při chronické gastritidě asociované s infekcí Helicobacter pylori (HP)
•pomalu progredující lymfom
•může reagovat na  eradikaci HP (tedy na ATB)
n
MALTOMa.jpg

Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
DLBCL2, 400x.jpg
•starší dospělí, častý lymfom
•vysoce agresivní, bez léčby rychle fatální
•vzniká de novo/progresí z méně agresivního lymfomu
•z CLL, FL, MALTomu…
•roste v LU i extranodálně
•tonzily, adenoidní tkáň, GIT, kůže, kosti, štítná žláza, mozek
•neoplastické bb. vzhledu centroblastů a imunoblastů
n
lymfocyt
imunoblast
anaplastický centrocyt
centroblast

Burkittův lymfom
•extrémně agresivní NHL, ale reaguje na CHT
•varianty:
•endemický (v Africe – děti, asociace s EBV, HLAVA)
•sporadický (kdekoli, i v ČR, břišní orgány a GYN)
•asociovaný s imunodeficitem
•t(8;14) → vznik chimerického genu c-myc-IgH
n→ neregulovaná briskní proliferace
•rychle tvoří objemné nádorové masy tumoru („bulk“)
•histologicky:
•plazmacytoidní bb., téměř 100% bb. proliferuje
•obraz hvězdného nebe (makrofágy požírají mrtvé bb.)
translokace DLBCL-detail_burkitt

Plazmocelulární myelom, plazmocytom
•starší dospělí
•1 ložisko = plazmocytom / >1 ložisko = plazmocelulární myelom
•klinicky:
•v kostech tvoří osteolytická ložiska → patologické fraktury (na rtg obraz „prostřílené kalvy“)
•infiltruje také KD → anemie, leukopenie…
•AL amyloidóza
•tzv. myelomová ledvina - ukládání paraproteinu (Bence-Jonesova bílkovina)
•histologicky
•„plazmocyty“
prostřílená kalva SCAN0011

Vybrané T-lymfomy
•T-ALL
•T-ALL <<<< B-ALL
•
•
•Mycosis fungoides/Sézáryho syndrom
•MF = primární kožní T-lymfom, klinicky připomíná mykózu
•SS = erythroderma, generalizované leukemické infiltráty
•Orální postižení – popsány desítky případů
•
•
n
•S enteropatií asociovaný T-lymfom
•vzniká v souvislosti s celiakií refrakterní na bezglutenovou dietu
•agresivní průběh
n
•

HODGKINŮV LYMFOM



Základní charakteristiky HL a NHL
HL
NHL
většinou lokalizován v jedné axiální skupině LU (krční, mediastinální, paraaortální)
postihuje mnohočetné periferní LU
kontinuální šíření
diskontinuální šíření
mezenterické LU a Waldeyerův okruh málokdy postiženy
mezenterické LU a Waldeyerův okruh často postiženy
extranodálně vzácně
extranodálně často
nádorových (diagnostických) bb. málo -  roztroušeny na reaktivním pozadí
nádorové/lymfomové bb. převažují
vychází z B-bb.
vychází z B- i T- bb.

Hodgkinův lymfom
•jedna z nejčastějších malignit mladých dospělých
•Klinicky: nebolestivé zvětšení LU, noční poty, hubnutí; orální postižení vzácně
•klasifikace HL (podrobněji viz. dále):
•KLASICKÝ HL
•NODULÁRNÍ HL s LYMFOCYTÁRNÍ PREDOMINANCÍ
•
•terapie:
•RT, CHT → vynikající prognóza, ale hrozí sekundární malignity (MDS, AML, bronchogenní ca)
n
•diagnostické (nádorové) bb. – malý počet!!!:
═Reedové-Sternbergovy bb (RS-bb.) + varianty
•vylučují chemokiny / cytokiny → chemotaxe hojných ly, makrofágů a granulocytů (vč. četných eo) =
reaktivní NEnádorové pozadí
NSHD-background

Hodgkinova
Reedové-Sternbergova
Lakunární
Sternbergova
Diagnostické buňky Hodgkinova lymfomu

Hodgkinův lymfom - klasifikace
KLASICKÝ HL
NODULÁRNÍ HL S LYMFOCTÁRNÍ PREDOMINANCÍ
podtypy
1.Nodulární skleróza
2.Na lymfocyty bohatý
3.Smíšená buněčnost
4.Lymfoctární deplece
-
dg. bb.
RS- a jejich varianty
L&H (popcorn)
imuno
CD15+, CD30+
CD15-, CD30-
NSHD 20x MCHD - high

Polycythemia vera
nBuňka původu: multipotentní  kmenová buňka myeloidní řady; 95 % případů: aktivující bodová mutace
tyrosinkinázy JAK2
n
nZmnožení erytrocytů a vysoká hodnota hematokritu, zmnožení i granulocytů a trombocytů →
hyperviskozita krve
n
nKlinicky: pletora, cyanóza (v důsledku stagnace a deoxygenace), bolesti hlavy, závratě,
hypertenze, GIT symptomy, hyperurikémie (při zvýšeném rozpadu buněk), cirkulační poruchy – sklony
ke krvácivosti (trombocyty defektní) a trombózám
n
nEpistaxe, ekchymózy, gingivální hemoragie
n
nVyústění v dřeňovou fibrózu
n
nPřechod v akutní myeloidní leukémii možný
n

Histiocytózy z Langerhansových buněk (histiocytóza X)
nklonální neoplastická proliferace buněk typu Langerhansových buněk, exprimujících CD1a, langerin a
S100, ultrastrukturálně s průkaznou přítomností tyčinkovitých raketovitých útvarů v cytoplazmě
buněk - tzv. Birbeckových granul)
n
nLangerhansovy buňky – APC (makrofagicko-mononukleární systém); 55-60 % případů histiocytózy X
mutace BRAF
n
nProliferace histiocytoidních buněk, na pozadí eozinofily, lymfocyty, plazmatické buňky,
mnohojaderné buňky
n
n

Histiocytózy z Langerhansových buněk (histiocytóza X)
ndřívější, dnes již obsolentní klasifikace rozlišovala 3 formy:
n  a) Eosinofilní granulom (solitární osteolytickou lézi)
n  b) Hand-Schüller-Christianovu chorobu (s monohočetnými osteolytickými lézemi)
n  c) Abt-Letterer-Siweho chorobu (s diseminovaným či viscerálním postižením)
n
ndnešní klasifikace rozlišuje formy histiocytóz z Langerhansových buněk:
na) monoostotické
n(se solitárním osteolytickým ložiskem, resp. s postižením přiléhajících měkkých tkání)
nb) polyostotické (s vícečetnými osteolytickými ložisky, resp. s postižením přiléhajících měkkých
tkání) nc) diseminované a multisystémové (nejčastěji s postižením kůže, kostí, jater, sleziny,
kostní dřeně)
n
nKlinický průběh a prognóza jsou závislé na stádiu onemocnění, s výbornou prognózou unifokálních
lézí a vysokou mortalitou zejména u dětí při multisystémovém postižení nereagujícím na terapii.
Systémové postižení může být komplikováno hemofagocytárním syndromem.
n
n

Děkuji za pozornost…