Vztah komplexních chorob a prostředí
Jan Kučera
150663@mail.muni.cz
s ohledem na výživu
http://www.lifepathproject.eu/sites/default/files/exposomefinal.jpg
METABOLICKÝ SYNDROM (Syndrom X, Reavenův syndrom)
skupina rizikových faktorů
klíčová role inzulinové rezistence
https://www.nature.com/articles/s41580-021-00390-6.pdf
https://www.nature.com/articles/s41580-021-00390-6.pdf
http://www.health.harvard.edu/diet-and-weight-loss/dash-or-mediterranean-which-diet-is-better-for-you
http://contemporaryobgyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/content/tags/fetal-programming/fetal-programming-and-adult-obesity?page=full&trendmd-shared=0
Metabolický syndrom – vývojově naprogramován?
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1028455917300025?via%3Dihub
https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1028455917300025-gr1_lrg.jpg
metabolický syndrom spojen s intrauterinní růstovou retardací a nízkou porodní váhou
 (thrifty phenotype) hypothesis; „šetřivý fenotyp“
 I vysoká porodní hmotnost zvyšuje riziko obezity důležitá dostupnost potravy v následujícím období, catch-up growth
časová okna působení, závislost na množství a délce expozice, individuální citlivost
deficity vs. vysoké dávky makro i mikronutrientů představují možný problém
teratogeny
http://expectingparent.weebly.com/uploads/2/6/0/0/26008759/6255844_orig.jpg, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2621047/
The fetal and infant origins of adult disease. Barker DJ; BMJ. 1990 Nov 17; 301(6761):1111.
Maternální expozice v průběhu těhotenství
Metabolický syndrom – prenatální vlivy?
Hladomor v Holandsku, zima 1944/1945 (Dutch famine, Hongerwinter)
Moderní, rozvinutá země, přesné záznamy, follow-up jedinečná kohorta
Rozdílné výstupy: horší pro 1. trimestr
vyšší prevalence obezity a diabetu II. typu
změny v metabolismu glukózy
změny v lipidovém profilu
defekty neurální trubice
schizofrenie
změny v metylaci IGF2?
prenatální vliv
vícegenerační vliv
vs.
strarvace v I. trimestru
https://academic.oup.com/aje/article/146/10/810/74095
https://www.awm.gov.au/blog/2010/04/29/food-from-heaven-460-squadron-and-operation-manna-1945/
transgenerační vlivy II:
Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC)
Överkalix (SWE) populační studie (záznamy 1895 – 1920):
vztah mezi dostupností potravy v prarodičovské generaci a efektem u generace vnuků/vnuček
děda před pubertou dobře živený (i krátkodobě) snížená životnost vnuků, větší diabetická
mortalita
vztah mezi kouřením u otce a obezitou u dětí
prepubertální otec kouří syn má větší sklon k obezitě (BMI, obvod pasu); ne tak u dcer
pozorované efekty často závislé na pohlaví
https://worldwide.promega.com/resources/product-guides-and-selectors/protocols-and-applications-guide/epigenetics/
Epigenetika aneb co nad tím vězí?
Epigenetika řeší regulacích funkce genů mimo změny v pořadí nukleotidů
Epigenetické „značky“ jsou ovlivnitelné prostředím, reverzibilní a přenositelné do další generace
http://dx.doi.org/10.1038/nrd3674
Epigenetická regulace genové exprese
vliv maternální diety v těhotenství
gen agouti, produktem je signální molekula ovlivňující pigmentaci melanocytů
konstitutivní exprese vede (kromě zbarvení srsti) ke sklonu k obezitě a diabetu (agouti signální
molekula je antagonista α-melanocyt stimulujícího hormonu, inhibice melanocortin-4 receptoru,
jednoho z klíčových regulátorů potravního chování)
exprese může být umlčena methylací
Lekce od myší agouti viable yellow (Avy), recesivně letální alela
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822875/
https://www.nature.com/articles/nrg3142/figures/2
význam stravy bohaté na donory methylové skupiny (vitamín B12, methionin, kyselina listová, genistein, alkohol)
 více S-adenosylmethioninu (SAM) vede k umlčení konstitutivní exprese methylací alternativního promotoru IAP
 efekt patrně i nezávisle na SAM (genistein)
 účinnost v určitých časových oknech
opačný účinek endokrinních disruptorů (např. BPA), lze kompenzovat dietou
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20084100
https://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/nutrition/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21029734
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867414002864
Transgenerační nebo intergenerační efekt?
https://harvardmagazine.com/2017/05/is-epigenetics-inherited
behaviorální epigenetika aneb licking and grooming matters!
koordinace stresové odpovědi
glukokortikoidový receptor (GR) v neuronech hippokampu, koordinace stresové odpovědi
při narození je GR methylovaný - umlčený
 mateřská péče v prvním týdnu vede k demethylaci genu pro GR => více GR, lepší zvládání stresu
 málo péče = myš je snadno stresovaná, úzkostlivá (výhoda/nevýhoda v závislosti na prostředí)
 ovlivnění exprese stovky dalších genů
http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/rats/
Lekce od myší II
vlivy paternální prekoncepční expozice na epigenetiku spermií (aneb díky, táto)
alkohol (chronická i akutní expozice) => méně potomstva, menší porodní váha, ADHD-like, menší
mozek i další orgány, kognitivní a behaviorální defekty, náchylnost k infekcím
vysokotučná dieta => deregulace β-buněk u samiček F(1) generace => vyšší BMI, poruchy metabolismu
glukózy, insulinová rezistence, lze upravit cvičením otce
nízkoproteinová dieta => změny v metabolismu lipidů a cholesterolu
kokain => poruchy učení a paměti
stres => behaviorální defekty
akrylamid, radiace… => přímé poškození DNA ve spermiích
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4913293/
častá souvislost se sníženou aktivitou DNA methyltransferáz
=> hypomethylace a aktivace běžně „vypnutých“ genů
Lekce od myší III
Obezita
nadměrné nahromadění tukové tkáně v množství negativně ovlivňující zdravotní stav, způsobená
nerovnováhou mezi příjmem a výdejem energie
 diagnostika je založena na relativní hmotnosti, vyjádřené indexem BMI a obvodem pasu
 přesné stanovení je v běžné praxi obtížné (DEXA, CT, MRI)
 metabolicky a sekrečně aktivní tkáň: rozdíly => bílá vs. hnědá tuková tkáň (role v termogenezi),
podkožní vs. břišní (SAT vs. VAT)
 protektivní účinky podkožního tuku (riziko liposukce?)
Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K: Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Publ Gr 2011, 11:85–97.
Sekreční role tukové tkáně
https://www.dovepress.com/obesity--ndash-are-we-continuing-to-play-the-genetic-ldquoblame-gamerd-peer-reviewed-fulltext-article-AGG
Polygenní formy obezity
GWAS - genome wide assoaciation studies, geny asociované s obezitou (CNS vs. periferie, často tuková tkáň)
FTO (Fat mass and obesity-associated protein)
MC4R (Melanocortin 4 receptor)
BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)
Polygenní formy obezity II
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2955913/
Karpe F, Pinnick KE: Biology of upper-body and lower-body adipose tissue—link to whole-body phenotypes. Nat Rev Endocrinol 2014, 11:90–100.
Metabolicky zdravá obezita vs. nezdravá obezita
https://en.wikipedia.org/wiki/TOFI#/media/File:Variation_in_visceral_fat_in_men_with_the_same_waist_circumference.jpg
Mýtus žije
Eckel N, Li Y, Kuxhaus O, Stefan N, Hu FB, Schulze MB. Transition from metabolic healthy to unhealthy phenotypes and association with cardiovascular disease risk across BMI categories in 90 257 women (the Nurses’ Health Study): 30 year follow-up from a prospective cohort study. Lancet
Diabetes Endocrinol 2018. doi:10.1016/S2213-8587(18)30137-2.
Heterogenita tukové tkáně
Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K: Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Publ Gr 2011, 11:85–97.
Tilg H, Moschen AR: Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006, 6:772–783.
Valencak, T.G., Osterrieder, A. & Schulz, T.J., 2017. Sex matters: The effects of biological sex on adipose tissue biology and energy metabolism. Redox biology, 12(April), pp.806–813.
neurodegenerativní onemocnění mozku, nejčastější příčina demence, 90% případů se vyskytuje sporadicky,
role polymorfismu ApoE ε4
u familiární formy mutace např. v PSEN1 a PSEN2 (podjednotky enzymu štěpící amyloid precursor protein, APP)
Molekulární mechanismus nejasný: pravděpodobná role produktů metabolismu APP a vznik amyloidních plaků,
abnormální fosforylace proteinu Tau (neurofibrilární klubíčka)
častý výskyt AD u Downova syndromu (trisomie 21. chromosomu => extra kopie APP)
http://www.brightfocus.org/sites/default/files/styles/full_width/public/BFF_2015MedIllust_Progression_of_Alzheimers.jpg?itok=tDpL9sm9
Alzheimerova choroba
https://www.nature.com/articles/d42473-018-00068-2
https://becker.wustl.edu/about/news/art-alois-alzheimer
AD a výživa
MIND diet (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay)
Rostliná strava a omezený přísun nasycených tuků a důraz na listovou zeleninu a bobule (+ víno)
nižší incidence AD, zpomalení kognitivních deficitů spojených se stářím (i bez AD)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4532650/
AD a výživa II
kurkumin nízký výskyt AD v Indii, protizánětlivý, antioxidant, studie na zvířecích modelech,
double blind, randomized, placebo controlled studie u pacientů = bez signifikantního efektu
vitamíny E, C, A, B12, selen, zinek double blind, randomized, placebo controlled studie u pacientů = bez efektu
kofein, čokoláda, alkohol možný pozitivní efekt?
terapeutický program metabolic enhancement for neurodegeneration (MEND)
 součástí protokolu je i úprava jídelníčku a suplementace vitamíny
 10 pacientů s AD, všichni zlepšení
 kontroverze
https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/alzrt146 http://www.trci.alzdem.com/article/S2352-8737(16)30033-6/pdf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19494429?dopt=Abstract http://www.aging-us.com/article/100981/text#fulltext
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4221920/pdf/aging-06-707.pdf https://sciencebasedmedicine.org/mend-protocol-for-alzheimers-disease/
Korelace neimplikuje kauzalitu
http://www.tylervigen.com/spurious-correlations