Patofyziologie muskuloskeletálního systému Kosti • Pevné, • při zátěži se neohýbají. • flexible - absorb the energy imposed by loading as potential energy by elastic then plastic deformation. • Pokud se kosti deformují příliš málo nebo příliš moc, může dojít ke strukturálnímu změnám. • Vysoká míra remodelace snižuje obsah minerálů v kosti, což vede ke ztrátě tuhosti. Remodelace kostí Remodelace kostí • Vysoce koordinované • vyžaduje synchronizovanou aktivitu osteoklastů, osteoblastů a osteocytů • v mikroanatomické struktuře oddělené od dutiny kostní dřeně, ale přístupné mikrokapilárami Tvorba kostí • začíná diferenciací osteoblastů a vystavěním organického osteoidu, který se skládá převážně z kolagenu typu I. • ukončena po osteoblastem zprostředkované mineralizaci organické matrice. • obnoven povech kosti The osteoblast lineage derives from MSCs under the control of the transcriptional regulator RUNX2. The multipotent differential capacity of MSCs can also give rise to chondrocyte, adipocyte, myocyte and other cell lineages, utilizing lineage-specific transcription factors SOX9, PPARγ2 and MYOD/MYF5, respectively. RUNX2 is indispensible in all stages of osteoblast differentiation. After reaching maturity, three different potential fates await osteoblasts. Cells that become entombed within the bone matrix are called osteocytes, bone-lining cells cover all bone surfaces while the remainder undergo apoptosis Osteocyty • terminálně diferencované osteoblasty zanořeny v kostní matrici • představují téměř 95% všech buněk ve zralé kostní tkáni – tvoří síť v mineralizované kosti. • „mechanosensing“ buňky detekují mechanické namáhání a související kostní mikropoškození • reagují zahájením resorpce kostí a regulací remodelace kostí. • Bone, Volume 42, Issue 4 Zralé osteoklasty • velké, mnohojaderné, krátkodobé, vysoce aktivní buňky připojené k povrchu kosti • zodpovědní za disociaci minerálů a enzymatickou degradaci zbývající organické matrix. • po dokončení resorpce zprostředkované osteoklastem jsou odstraněny zbytky kolagenu • resorpční lakuny jsou připraveny pro následnou osteoblastem zprostředkovanou tvorbu kostí orthobullets.com/basic-science/9002/bone-cells Remodelace kosti • Aktivace osteoklastů • Resorbční fáze-v důsledku aktivace osteoklastů-krátká • Reverzní fáze-kostní povrch je pokryt mononukleáry, ale novotvorba kosti dosud nezačala-krátká • Formační fáze-produkce osteblastů ve vlnách v kostní matrix-dlouhá. Tyto buňky se postupně seřadí, proniknou do kosti jako osteocyty a podlehnou apoptóze. RANK/RANKL/OPG system • jeden z nejdůležitějších regulátorů kostní resorpce a přestavby • RANK, který se nachází na povrchu preosteoklastů a jejich prekurzorů, a jeho ligand RANKL jsou nezbytné pro tvorbu, diferenciaci, aktivitu a přežití osteoklastů. • RANKL je produkován buňkami osteoblastské linie, stejně jako jinými typy buněk v rozpustných i membránově vázaných formách. • Vazba RANKL na RANK má za následek aktivaci transkripčních faktorů NFκB a NFATC1 a expresi osteokotogenních genů. • OPG, produkované osteoblasty a několika dalšími typy buněk, funguje jako inhibiční receptor vazbou na RANKL, čímž zabraňuje aktivaci RANK. • inhibice RANKL vede k rychlému zastavení osteoklastické formace, aktivace a přežití, je rozhodující pro potlačení kostní resorpce a udržení kostní hmoty RANK/RANKL/OPG system.The RANK/RANKL/OPG system is essential for the formation and differentiation of osteoclasts, their resorptive activity and survival. The binding of RANKL to RANK results in the recruitment of TRAF6, which activates various protein kinase pathways and transcription factors like NFκB. The activated NFκB up-regulates the expression of C-FOS, which subsequently interacts with NFATC1 to induce the expression of osteoclastogenic genes. Conversely, OPG prevents the activation of RANK by binding RANKL . Ostatní modulace systému RANK/RANKL/OPG Prozánětlivé cytokiny vylučované různými imunitními buňkami včetně aktivovaných T buněk, B buněk, makrofágů, žírných buněk a přirozených NK buněk TNFα, IL1, IL6, IL8, IL11 a IL17 - osteokokotogenní cytokiny podporující diferenciaci a aktivitu osteoklastizátorů zprostředkovaných RANKL, IFNγ, IL4, IL10, IL13 a IL18 - antiosteokotogenní cytokiny IFNβ, inhibují osteoklasty systémem RANK/RANKL/OPG. Některé cytokiny mohou mít na osteoklasty opačné účinky (např. IL-23) Cytokiny a prostaglandiny Osteo-imunomodulační komplex Aktivace RANK/RANKL/OPG • Normální stromální buňky zajišťují stabilní poměr RANKL/OPG, který je nutný pro adekvátní kostní remodelaci. • Stromální buňky odvozené z obrovských tumorózních buněk zvýšeně exprimují RANKL, což má za následek zvýšení poměru RANKL/OPG s následným excesivním vývojem velkých polynukleárních osteoklastů. • Myelom a některé formy karcinomu prsu produkují PTHrP, který indukuje RANKL a inhibuje OPG, což favorizuje osteolýzu a hyperkalcémii během maligního onemocnění. • Opačný vývoj u rakoviny prostaty, který favorizuje spíše možnost rozvoje osteoblastického potenciálu. Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP) • PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia of malignancy„ (HHM). • Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH, které mohou způsobit biochemické abnormality jako • Hyperkalcémie • Hypofosfatémie • Zvýšená exkrece cAMP močí • Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti detekovatelných cirkulujících hladin PTH. Účinky PTHrP • Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých fetálních i dospělých tkáních. Největší účinky má na kost. Největší změny na chrupavčitých růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP dochází k redukci proliferace chondrocytů s akcentací diferenciace a apoptózy chondrocytů • Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve fetálním období PTH hraje dominantně anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti. PTHrP reguluje vývoj růstové ploténky. • Postnatálně PTHrP jako parakrinní/autokrinní regulátor přebírá anabolickou roli pro homeostázu kosti, kdežto PTH především udržuje hladinu Ca++ v ECT prostřednictvím resorbce kostí. Development 2008 135: 1947-1956 Gene Mutation Disease RANK 18 bp duplication Familial expansile osteolysis 27 bp duplication Early onset Paget’s disease 15 bp duplication Expansile skeletal hyperphosphatasia RANKL Deletion of amino acids 145-177 Autosomal recessive osteopetrosis A single nucleotide change (596T-A) in exon 8 of both alleles Autosomal recessive osteopetrosis Deletion of two nucleotides (828_829delCG) Autosomal recessive osteopetrosis OPG Deletion making OPG inactive Juvenile Paget’s disease 20 bp deletion resulting in premature termination of OPG translation Juvenile Paget’s disease Patofyziologie kosti Skeletal fragility Kosterní křehkost může být důsledkem: neschopnost vytvořit kostru optimální hmotnosti a síly během růstu; nadměrná resorpce kostí, která vede ke snížení kostní hmoty a mikroarchitektonickému zhoršení vlastností kosti; a nedostatečná formační reakce na zvýšenou resorpci během remodelace kostí. Patologické fraktury • Tumory • primární • sekundární (metastatické) (nejčastější) • Metabolické • osteoporoza (nejčastější) • osteomalácie • Pagetova choroba • hyperparathyroidismus ! Patologické fraktury u pediatrické populace • Fraktura asociovaná s • minimálním traumatem • nezvyklá lokalizace fraktury • abnormální struktura na RTG • příčina změn normální biomechaniky kostí • kostních nádorů (benigních i maligních), • metabolická onemocnění • osteogenesis imperfecta, • infekce Common predisposing benign and malignant lesions by age (adapted with permission from Arkader A, Dormans JP. Pathologic fractures associated with tumors and unique conditions of the musculoskeletal system. In: Beaty JH, Skaggs DL, Flynn JM, Waters K, eds. Rockwood and Wilkins’ fractures in children. Seventh ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2010:120–191) Age (yrs) Benign lesions Malignant lesions 0 to 5 Osteomyelitis Metastatic tumours (neuroblastoma, Wilm’s tumour) Eosinophilic granuloma Leukaemia Hand-Schuller-Christian disease Ewing sarcoma Fibrosarcoma Eosinophilic granuloma/ Letterer-Siwe disease 5 to 10 Unicameral bone cyst (UBC) Leukaemia Aneurysmal bone cyst (ABC) Osteogenic sarcoma Nonossifying fibroma (NOF) Ewing sarcoma Osteochondroma Fibrous dysplasia Enchondroma/Ollier disease Neurofibromatosis/Congenital pseudarthrosis of the tibia 10 to 20 Unicameral bone cyst Leukaemia Aneurysmal bone cyst Lymphoma Nonossifying fibroma Osteogenic sarcoma Osteochondroma Ewing sarcoma Fibrous dysplasia Chondroblastoma Giant cell tumour Osteoid osteoma Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Metabolická onemocnění kostí • Osteoporóza je nejčastější metabolickou abnormalitou kosti. Je popisováno jako "tichá epidemie" postihující jednu ze dvou žen a jeden z pěti mužů, starší než 50 let. • definováno jako systémové kosterní onemocnění charakterizované sníženou kostní hmotou a mikro-architektonickým zhoršením struktury kosti, což vede k zlomeninám s malým nebo bez traumatu. • Osteoporóza • Kostní hmota jedince v pozdějším životě je výsledkem vrcholu kostní hmoty nahromaděné během nitroděložního života, dětství a puberty, stejně jako následné míry úbytku kostní hmoty. • Ačkoli genetické faktory silně přispívají k vrcholu kostní hmoty, faktory životního prostředí v nitroděložním životě, dětství a dospívání modulují geneticky determinovaný vzorec růstu skeletu. Etiopathogenesis of osteoporosis • complex interactions among local and systemic regulators of bone cell function. • The heterogeneity of osteoporosis may be due to • differences in the production of systemic and local regulators, • changes in receptors, • signal transduction mechanisms, • nuclear transcription factors, and • enzymes that produce or inactivate local regulators. • Since the first human osteoporosis study indicated an association among bone mass, fragility, and polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene, more than 30 candidate genes have been reported that might influence skeletal mass and fragility. • Since osteoporosis is a complex, polygenic disorder, the contributions of specific gene polymorphisms are likely to be relatively small, but may still be clinically important. Základní patogenetické mechanismy osteoporózy Fragilita skeletu může být způsobena • (a) neschopností produkovat kostru optimální masy a síly během růstu • (b) zvýšenou kostní resorbcí, která má za následek snížení kostní masy a porušení mikroarchitektury kosti • (c)neadekvátní novotvornou odpovědí kosti na zvýšenou resorbci během kostní remodelace. • Kostní remodelace představuje u dospělé kosti hlavní aktivitu. Kostní remodelace neboli BMU(=bone multicellular units). Příčiny osteoporózy • Nedostatek estrogenů • Nadbytek glukokortikoidů • Nedostatek vitaminu K2 • Nedostatek pohybu-imobilizace obecně Anatomy & Physiology, Connexions Web site. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, Jun 19, 2013. Estrogeny a kost • Estrogeny jsou kritické pro uzavíraní epifyzálních štěrbin v pubertě u dívek i u hochů • Estrogeny regulují kostní obrat u žen i u mužů • Hladiny estrogenů udržujících kostní hmotu jsou nižší než hladiny pro udržení funkce klasických cílových orgánů proestrogeny (prsní žláza a děloha). Tato vyšší senzitivita kostry na estrogeny zřejmě souvisí s věkem. • Osteoporóza u starých mužů je více asociována s nízkými hladinami estrogenů než androgenů. • Během menopauzy dochází v důsledku poklesu estrogenů k akceleraci jak markerů destrukce, tak novotvorby kostí. • Deficit estrogenů narušuje novotvorbu během kostní remodelace reagující na mechanické zatížení, což vede v letech po menopauze k progresivní ztrátě denzity kostí. • Léčení estrogeny zvyšuje kostní masu i u 80 letých žen. Copyright ©2005 American Society for Clinical Investigation Raisz, L. G. J. Clin. Invest. 2005;115:3318-3325 Remodelling of bones. Estrogen action places (i) Osteoporóza indukovaná kortikoidy • Modifikují proliferativnía metabolické aktivity kostních buněk. • Inhibují osteoblastogenezi • Redukují životní poločas osteoblastů, což vede ke snížené novotvorbě kostí. • U chronicky vysoké hladině glukokortikoidů (Cushingůvsy, léčba glukokortikoidy) metabolicky použita jako substrát pro glukoneogenezu! Časté nežádoucí účinky glukokortikoidní terapie - osteoporóza indukovaná glukokortikoidy • Osteoporóza vyvolaná glukokortikoidy je nejčastějším typem iatrogenní osteoporózy a častou příčinou sekundární osteoporózy. • Odhaduje se, že 50% pacientů užívajících glukokortikoidy po dobu delší než 6 měsíců se bude vyvíjet sekundární osteoporóza. • Absolutní riziko osteoporózy vyvolané glukokortikoidy je vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších vzhledem k jejich základnímu riziku zlomenin souvisejícího s věkem, ačkoli relativní riziko zlomenin y související s užíváním glukokortikoidů může být ještě vyšší u pacientů mladších 65 let. • Vitamin K2 je podstatným kofaktorem pro γkarboxylázu, enzym, který katalyzuje konverzi specifických reziduí kyseliny glutamové kyseliny na rezidua Gla. • Vitamin K2 je potřebný pro γ-karboxylaci proteinů kostní matrix obsahujících Gla, jako je MGP (= matrix Glaprotein) a osteokalcin. • Nekompletní γ-karboxylace osteokalcinu a MGP vede k při nedostatku vitaminu K osteoporóze a zvýšenému riziku fraktur. Vitamin K2 stimuluje syntézu osteoblastických markerů a depozici kosti. • Vitamin K2 snižuje resorbci kosti inhibicí tvorby osteoklastů a jejich resorbční aktivity. • Léčení vitaminem K2 indukuje apoptózu osteoklastů, ale inhibuje apoptózu osteoblastů, což vede ke zvýšené tvorbě kosti. • Vitamin K2 podporuje expresi osteocalcinu (zvyšuje jeho mRNA), což je možno dále modulovat podáváním 1α,25-(OH)2vitaminu D3. Vitamin K a kosti • Vitamin K2 je transkripčním regulátorem genů specifických pro kost, které působí prostřednictvím SXR zvýšení exprese osteoblastických markerů. • Původně SXR znám jako xenobiotický senzor… Dermato-endocrinology, 01 Jan 2014, 6(1):e968490 Vitamin K dependent Gla protein Function Liver Hepatic carboxylation Clotting factors II, VII, X and XII Haemostasis (procoagulant activity) Protein C, S and Z Haemostasi (anticoagulant activity) Various tissues Extra hepatic carboxylation Osteocalcin Calcium and bone metabolism Matrix-Gla-Protein Inhibitor of vascular calcification (cartilaginous tissue, vascular wall of the vascular smooth muscle cells) Growth-arrest specific gene 6 (Gas6) Cell growth (endothelium, smooth muscle cells), apoptosis, phagocytosis (?) Transmembrane GLA-protein Signal transduction to phosphatidylserine (?) Periostin Bone metabolism, cell migration, angiogenesis (?) Other: carboxylase, transthyretin, Gla-rich-Protein (GRP) To date mainly unknown Deficit vitaminu K • Nedostatek vzniká při poruše resorpce tuků ve střevech, jaterním selhání. • Poruchy srážlivosti krve –nebezpečí u kojenců, život ohrožující krvácení (hemoragie). • Řídnutí kostí –osteoporóza –špatná karboxylace osteokalcinu a snížená aktivita osteoblastů. • Za normálních okolností nedochází k nedostatku, je v potravě hojně zastoupen. Dermato-endocrinology, 01 Jan 2014, 6(1):e968490 Osteokalcin (OCN) • nejčastější nekolagenový protein kostní matrix • využívá jako biochemický sérový marker tvorby kosti • hormon, který reguluje homeostázu glukózy, energetický výdej, mužskou plodnost, vývoj mozku a kognitivní funkce. • OCN je regulován inzulínovou signalizací v OB • OCN stimuluje proliferaci β-buněk pankreatu a sekreci inzulínu a zlepšuje citlivost na inzulín v periferních tkáních. • metabolická role skeletu vyvolává důležité otázky týkající se normální fyziologické a patofyziologické regulace J Cell Physiol.2018;233:3769–3783. Předpokládaná reciproká endokrinní regulace funkcí kosti a tukové tkáně: Karboxylovaný osteokalcin (OCN) je produkován osteoblasty a je následně vázán na hydroxyapatitový minerál vyzrálé kosti. Během resorpce kosti řízené osteoklasty se uvolňuje do cirkulace nekarboxylovaný osteokalcin (ucOCN),odkud významně podporuje produkci inzulínu pankreatem. Inzulín zvyšuje expresi OCN osteoblasty a zároveň podporuje jeho dekarboxylaci působenou osteoklasty. Inzulín má také pozitivní vliv na sekreci leptinu adipocyty, což vede k inhibici kostní produkce i resorpce hypotalamickým vlivem leptinu. Produkce ucOCN je tak snížena a dochází k modulaci orexigenních efektů ucOCN na produkci inzulínu pankreatem. J Cell Physiol.2018;233:3769–3783. Sweet bone—osteoporotické zlomeniny u diabetes mellitus Porucha osteogeneze u T1DM. Destrukce β-buněk pankreatu u pacientů s T1DM zabraňuje sekreci inzulínu, IAPP a preptinu, čímž se snižuje jejich účinek na gen RUNX2. Toto vede ke snižení proliferace a diferenciace MSC na osteoblasty a jejich odolnost vůči apoptóze – brání osteogenezi, ovlivňuje kostní denzitu Diabetes mellitus 1. typu (T1DM) postihuje kostru vážněji než diabetes mellitus 2. typu (T2DM) Nature Reviews Endocrinology volume 8, pages297–305 (2012) DM a kost Current Osteoporosis Reports, 13 (5), 327-335. T2DM negativně ovlivňuje trabekulární kostní hmotu, zatímco kortikální kostní hmota je zvýšená. (1) Počet a funkce osteoblastů je snížena. Kromě toho se snižují hladiny vitaminu D, což ovlivňuje homeostázu vápníku a fosfátu. (2) Osteoblasty pocházejí z MSC podporují diferenciaci na tukové adipocyty u T2DM, což vede k adipozitě kostní dřeně a zvýšené expresi cytokinů a chemokinů. (3) To má za následek zvýšený zánět vedoucí k akumulaci prozánětlivých makrofágů M1 a snížení polarizace na protizánětlivé makrofágy M2. (4) Síť osteocytů je redukována v důsledku zvýšené rychlosti apoptózy. Je zvýšená exprese sklerostinu - inhibitoru funkce osteoblastů a podpora osteoklastogeneze. Dále je zvýšen FGF-23, fosfaturický hormon. (5) Účinky na osteoklasty jsou v literatuře kontroverzní, ale T2DM je obecně spojován se snížením kostního obratu. (6) Zvýšená permeabilita cév a mikrohypoxie. (7) Pacienti s T2DM mají zvýšené riziko pádů a zlomenin (8) zvýšená tvorba produktů pokročilé glykace (AGE). Endocrine Connections 2019; 8, 3; 10.1530/EC-18-0456 41Nature Reviews Endocrinology volume 15, pages339–355(2019) Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Osteodystrofie • Primární hyperparathyreoidismus je následkem onemocnění příštítných tělísek, nejčastěji adenomu. • Příznaky: chronická hypekalcémie, nefrokalcinóza, osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. Osteodystrofie • Sekundární hyperparathyreoidismusis– obvykle u chronického onemocnění ledvin s tendencí k rozviji chronického ledvinného selhání v důsledku neschopnosti ledvin resorbovat kalcium-renální osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. • Jiné příčiny-obvykle nutriční: deficit kalcia a fosfátů ve stravě, nadbytek fosfátů ve stravě. Wheeless` Textbook of Orthopaedics Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Osteomalacie a křivice • Klasicky, nedostatek vitaminu D, nezbytný pro vstřebávání vápníku, byl hlavní příčinou křivice u dítěte a osteomalacie u dospělých • což vede k inhibici nebo zpoždění v mineralizace růstové chrupavky nebo nově vytvořeného kostního kolagenu. Osteomalacie a křivice - fosfáty • Důsledek nízké hladiny fosfátu v séru a normálního vápníku v séru. • Dva takové podmínky jsou x-vázané hypofosfátové křivice / osteomalacie a onkogenní osteomalacie. • Pokud jsou přítomny, příznaky křivice a osteomalacie v nízkých stavech fosfátů v séru jsou k nerozeznání od klasických hypokalcemických stavů. • X-vázaná hypofosfátická osteomalacie • Tento stav je charakterizován nízkou tubulární reabsorpcí fosfátu v nepřítomnosti sekundární hyperparatyreózy. • X-vázaná hypofosfátemie se vyskytuje asi u 1 z 25 000 a je považována za nejčastější formu geneticky indukované křivice. Onkogenní osteomalacie • Onkogenní osteomalacie je paraneoplastický syndrom, při kterém nádor kostí nebo měkkých tkání nebo nádorová léze indukuje hypofosfátmii a nízké hladiny vitaminu D, které se při resekci léze navrátí do normálu. • Fosfotonin • FGF-23 Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Pagetova choroba • abnormální kostní remodelace • aktivní souhra mezi nadměrnou resorpcí kostí a abnormální novou tvorbou kostí • Patofyziologie způsobuje • genetická predispozice • pomalá virová infekce (intra-nuclear nucleocapsid-like structure) •paramyxovirus •respiratory syncytial virus •Epidemiologie • nejvyšší výskyt v páté dekádě života • běžné u Kavkazské populace • bez vazby na pohlaví • Umístění • monostotické nebo polyostotické • mezi běžná místa patří stehenní femur > pelvis > tibie > lebka > páteř • Signs and symptoms • Většina asymptomatická • Lebka: deformita s zvětšením, ztráta sluchu, závratě • Páteř a pánev: bolest kostí, spinální stenóza, komprese nervů • Dlouhé kosti: deformity se zvýšeným rizikem zlomenin Laboratory findings •elevated serum ALP •elevated urinary collagen cross-links •elevated urinary hydroxyproline (collagen breakdown marker) •increased urinary N-telopeptide, alphaC-telopeptide, and deoxypyridinoline •normal calcium levels Pagetova choroba - genetika Genetika •dědičnost •většina případů je spontánní •Dědičné •familiární byly popsány s ~40% - autosomálně dominantní přenos •genetika •Nejdůležitější je 5q35 QTER (ubiquitine binding protein sequestosome 1) SQSTM1 (p62/Sequestosome) •tendenc závažného onemocnění - Paget •také inzerční mutace v TNFRSF11A kódující gen pro RANK Nature Reviews Rheumatology volume 5, pages483–489(2009) Nature Clinical Practice Rheumatology volume 2, pages270–277(2006) IBM = inclusion body myopathy FEO = Familial expansile osteolysis Další poruchy kostí Osteopetróza Abnormality kolagenu Osteopetroza • vzácná genetická kostní porucha způsobená špatnou funkcí osteoklastů, která vede ke zvýšené kostní hmotě. • Tři primární typy • autozomálně recesivní osteopetróza, • intermediární autozomálně recesivní osteopetróza, a • autozomálně dominantní osteopetróza. • Autozomálně dominantní osteopetróza je nejčastějším a méně závažným typem, • začíná v adolescenci, • postihuje převážně axiální skelet a dlouhé kosti symetricky a • je provázena zvýšenou četností zlomenin v důsledku nestability postižené kosti – porucha architektury. • Autozomálně dominantní osteopetróza má celosvětovou prevalenci jednoho z 20 000 porodů. Neolithic individual with osteopetrosis and the diagnostic methods applied Kosti vykazovaly výraznou generalizovanou sklerózu s obliterací dřeňové dutiny. Výraznou charakteristikou osteopetrózy je zesílení metafýz dlouhých kostí. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 8 October 2020 Osteopetroza • vzácná genetická kostní porucha způsobená špatnou funkcí osteoklastů, která vede ke zvýšené kostní hmotě. • Tři primární typy • autozomálně recesivní osteopetróza, • intermediární autozomálně recesivní osteopetróza, a • autozomálně dominantní osteopetróza. • Autozomálně dominantní osteopetróza je nejčastějším a méně závažným typem, • začíná v adolescenci, • postihuje převážně axiální skelet a dlouhé kosti symetricky a • je provázena zvýšenou četností zlomenin v důsledku nestability postižené kosti – porucha architektury. • Autozomálně dominantní osteopetróza má celosvětovou prevalenci jednoho z 20 000 porodů. Neolithic individual with osteopetrosis and the diagnostic methods applied Kosti vykazovaly výraznou generalizovanou sklerózu s obliterací dřeňové dutiny. Výraznou charakteristikou osteopetrózy je zesílení metafýz dlouhých kostí. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 8 October 2020 Abnormality kolagenu AD osteogenesis imperfecta - kostní dysplazie: Mutace v COL1A1 nebo COL1A2 se překládají do kolagenových αřetězců s abnormální strukturou, které zpožďují skládání heterotrimeru a vedou k nadměrné post-translační modifikaci kolagenové oblasti helixů. Mutované řetězce prokolagenů, které se nemohou začlenit do heterotrimerů, jsou • retrotranslokován do cytosolu a degradován cestou ERAD (1); • špatně uspořádané heterotrimery se strukturálními vadami vytvářejí supramolekulární agregáty, které jsou eliminovány autofagií (2); • mutované molekuly s mutacemi triplehelixů jsou degradovány neidentifikovanou cestou (3). • abnormální prokolagen může být vylučován, zpracováván a začleněn do extracelulární matrice (4). Mutovaný kolagen ovlivňuje fibrilní strukturu a interakce nekolagemních proteinů s matrix, jakož i mineralizaci matrice a vývoj osteoblastu a vztah mezi buňkami a buňkami a matrix. Celkovým výsledkem je deformace kostí a křehkost Nature Reviews Endocrinology 7(9):540-57 Abnormality kolagenu AD osteogenesis imperfecta - kostní dysplazie: Mutace v COL1A1 nebo COL1A2 se překládají do kolagenových αřetězců s abnormální strukturou, které zpožďují skládání heterotrimeru a vedou k nadměrné post-translační modifikaci kolagenové oblasti helixů. Mutované řetězce prokolagenů, které se nemohou začlenit do heterotrimerů, jsou • retrotranslokován do cytosolu a degradován cestou ERAD (1); • špatně uspořádané heterotrimery se strukturálními vadami vytvářejí supramolekulární agregáty, které jsou eliminovány autofagií (2); • mutované molekuly s mutacemi triplehelixů jsou degradovány neidentifikovanou cestou (3). • abnormální prokolagen může být vylučován, zpracováván a začleněn do extracelulární matrice (4). Mutovaný kolagen ovlivňuje fibrilní strukturu a interakce nekolagemních proteinů s matrix, jakož i mineralizaci matrice a vývoj osteoblastu a vztah mezi buňkami a buňkami a matrix. Celkovým výsledkem je deformace kostí a křehkost Nature Reviews Endocrinology 7(9):540-57 Nekolagenní geny, ve kterých mutace způsobují varianty osteogenesis imperfecta Calcified Tissue International 2013 Marfanův syndrom • Fibrillin is the major component of beaded microfilaments possessing elasticity Name M.W. Structure Domains Site of expression Normal function Pathology Fibrillin-1 ~320 kDa Extracellular microfibrils cbEGF-like, TB, hybrid domains Mature skin, embryonic tissues, aorta Proper assembly of elastic fibers Marfan, Weill– Marchesani syndrome Fibrillin-2 ~350 kDa Extracellular microfibrils cbEGF-like, TB, hybrid domains Developing skin and other embryonic tissues, developing digits Proper assembly of elastic fibers, bone formation Mild skin pathology, Beals syndrome, distal arthrogryposis Fibrillin-3 ~350 kDa Extracellular microfibrils cbEGF-like, TB, hybrid domains Embryonic tissues Assembly of elastic fibers Unknown Source: cb EGF-like calcium-binding EGF-like domain, TB TGFβ binding domain. Abbreviations: cb, calcium binding; EGF, epidermal growth factor; TB, binding sites for TGFβ.Reference Module in Biomedical Sciences, 2017 The Journal of Cell Biology 190(6):949-51 Zánět kostí (osteomyelitida) • původ: • hematogenní • přímé šíření z okolí (abscesy, otevřené fraktury) • průběh • zánět kostní dřeně → šíření na povrch kosti odtržení periostu (okostice) od kosti → porucha cévního zásobení kosti → nekróza kosti = kostní sekvestr • event. protržení periostu → provalení hnisu na povrch (píštěle) • špatný průnik ATB, často přechod do chronicity → sekundární amyloidóza • šíření • zánět sousedního kloubu • porucha růstové chrupavky (malé děti) → poruchy růstu • TBC osteomyelitis • nejčastěji obratle Klouby Záněty kloubů Metabolické záněty kloubů •arthritis uratica (dna) •ukládání solí kyseliny močové v kloubu a jeho okolí •(uloženiny kyseliny = dnavé tofy) •prudké bolesti postiženého kloubu (bazální kloub palce nohy, ale i jiné klouby) •příčina: •primární: metabolická porucha (genetická predispozice + strava) •sekundární: cytostatická léčba (vznik kyseliny močové z rozpadlých nádorových buněk), poruchy ledvin... •podrobněji viz Poruchy metabolizmu nukleotidů (puriny) Parainfekční záněty kloubů • febris rheumatica (revmatická horečka) • je celkové zánětlivé autoimunitní onemocnění postihující pojivovou tk., různých orgánů hlavně kloubů, srdce, cév a nervového syst. • nejzávažnější je postižení srdce - příčina vzniku chlopenních vad • klinicky nejnápadnější je postižení kloubů arthritis rheumatica (kloubní revmatismus) •klasická ataka RH se projevuje, jako prudká, stěhující se polyartritida s příznaky horečnatého onemocnění •může postihnout také ledviny, periferní cévy, mozek ̶ vzniká po nedoléčené streptokokové angíně nebo spále (beta – hemolytický streptokok ze skupiny A) • u přecitlivělých jedinců vznikají autoprotilátky proti vlastním tkání Kloubní onemocnění • nevratné zničení chrupavky, šlachy a kosti, které tvoří synoviální klouby revmatoidní artritidy (RA) a osteoartrózou (OA). • Zatímco chrupavka se skládá z proteoglykanů a kolagenu typu II, šlachy a kosti se skládají především z kolagenu typu I. Revmatoidní artritida • Prevalence revmatoidní artritidy u většiny Kavkazských populací - 1% u dospělých od 18 let a zvyšuje se s věkem • ve věku 65 let dosahuje 2% u mužů a 5% u žen • Incidence vzrůstá s věkem, vrcholí mezi 4. a 6. dekádou • Jak prevalence, tak incidence jsou u žen 2-3krát vyšší než u mužů • Monozygotická dvojčata 13,5% vs. dvojčata dizygotická 3,5% “One must from time to time attempt things that are beyond one’s capacity.” —Pierre-Auguste Renoir Revmatoidní artritida • Revmatoidní artritida je autoimunitní onemocnění postihující klouby, šlachy a kosti. • vede ke vzniku zánětu a poškození/zničení těchto tkání. • Termín "artritida" se používá k označení klinicky patrného otoku měkké tkáně nebo tekutiny. Revmatoidní artritida • Charakterizovaná symetrickou polyartritidou, která obvykle zahrnuje malé klouby rukou a nohou. • Extra-artikulární postižení orgánů, jako je kůže, srdce, plíce a oči, může být významné. Revmatoidní artritida • Popis • Raní ztuhlost • Artritida 3 nebo více kloubů • Artritida kloubů ruky • Symetrická artritida • Revmatické uzlíky • Pozitivní revmatoidní faktor • Radiografické změny • RA - pozitivní 4 ze 7 kritérií, s kritérii 1-4 přítomnými po dobu nejméně 6 týdnů Funkční prezentace a postižení u RA • V počátečních stádiích postižení kloubů je přítomna bolest a zarudnutí, s odpovídajícím poklesem rozsahu pohybu postiženého kloubu • Progrese choroby vede až k fixovaným deformacím • Svalová slabost a atrofie se objevují brzy v průběhu onemocnění Klinická prezentace RA Časná RA Intermediární RA Závažná RA Latinis KM, et al. The Washington ManualTM Rheumatology Subspecialty Consult. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. Patogeneze RA • Patogeneze RA je přičítána komplexní interakci mezi genetickými a environmentálními faktory a opakované aktivaci vrozeného a získaného imunitního systému s poruchou auto-tolerance, aberantní prezentací autoantigenů a aktivací antigen-specifických T a B buněk. • Genetické faktory - důležitá role v náchylnosti k revmatoidní artritidě • HLA-DRB První krok – kloubní nemoc? • Ačkoli je synovium hlavním místem patologie v klinické fázi onemocnění, nemusí to být místo původu onemocnění. • Systémové imunitní abnormality bez kloubních příznaků a nepřítomnost infiltrátů v synoviích během nejčasnější fáze bez klinických příznaků a symptomů artritidy ukazují na další tkáně, které jsou důležité při zahájení adaptivní imunitní reakce. • Důležitými tkáněmi jsou kostní dřeň, lymfatické uzliny, GIT, periodontální tkáň, plíce a neuroendokrinní systém. McInnes and Schett, NEJM 2011 RA bez klinické artritidy • Po počáteční fázi, charakterizované systémovou autoimunitní reakcí bez synoviálního zánětu, následuje kratší fáze, během které je přítomna asymptomatická synovitida. RA bez klinické artritidy • Synoviální a kostní abnormality (např. Ultrazvuk nebo MRI) - změny jako zhrubnutí synoviální tkáně, zvýšená synoviální vaskularita a edém kostní dřeně u pacientů se symptomy bez klinické artritidy RA progrese • Chronická aktivace vede k synoviálnímu zánětu, hyperplazii a destrukci kostí vedoucí k otokům a deformacím kloubů a k systémovému zánětu. RA progrese • Časný Panus • Granulace, zánět na synoviální membráně, napadá kloub, změkčuje a ničí chrupavku Pokročilý panus Kloubní chrupavka mizí, kost pod chrupavkou je zničená Fibrózní ankylóza Fibrózní pojivo nahrazuje panus Kostní ankylóza Možná kalcifikace tkání a kloubů RA progrese Podkožní revmatické uzly Diagnostické nástroje • Revmatoidní faktor • Anti-CCP protilátky • RTG - TSS • MRI • Ultrazvuk Revmatoidní faktor • Protilátka namířená proti Fc části IgG • Pozitivita přibližně 80% pacientů s RA • Citlivost pro RA je ~ 80% • Specificita je 85-95% • Může se podílet na patogenezi onemocnění • Vyšší hladiny spojeny s horší prognózou • Nalezeno u jiných onemocnění, zejména v hepatitidě C Protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu(CCP) u RA • Abs proti cyklickému citrulinovanému peptidu • Časná diagnóza RA • Citlivost 48%; Specificita 96% • U 2% pacientů s jinými autoimunitními onemocněními a infekcemi • Méně než 1% zdravých kontrol • Předpovídá erozivní onemocnění • Přítomný roky před nástupem příznaků. • 34% vzorků 2,5 roku před nástupem příznaků (oproti 1,8% kontrol) Protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu u RA RTG Komplakace RA • Syndrom karpálního tunelu, Bakerova cysta, vaskulitida, subkutánní uzly, Sjögrenův syndrom, periferní neuropatie, srdeční a plicní postižení, Feltyův syndrom a anémie Klouby u SLE • Téměř všichni pacienti se SLE trpí bolestí nebo zánětem kloubů. • Jakýkoli kloub může být ovlivněn, ale nejčastějšími místy jsou ruce, zápěstí a kolena. • Obvykle jsou postiženy stejné klouby po obou stranách těla • Měkké tkáně kolem kloubů jsou často oteklé, ale v kloubu obvykle není nadbytečná tekutina. • Mnoho pacientů s SLE popisuje bolest a slabost svalů. Seronegativní Spondyloartropatie • Skládá se ze skupiny příbuzných onemocnění, které zahrnují Reiterův syndrom, ankylozující spondylitidu, psoriatickou artritidu a artritidu ve spojení s idiopatickými střevními záněty • Obvykle se vyskytuje u mladých mužů s průměrným výskytem od 25 do 34 let • Prevalence je kolem 1% • Poměr mužů k ženám je asi 4 k 1 u dospělých Kavkazanů • Genetické faktory hrají důležitou roli v náchylnosti ke každé chorobě Seronegativní Spondyloartropatie • Spondyloartropatie sdílejí určité společné rysy, včetně nepřítomnosti sérového revmatoidního faktoru, oligoartritidy obvykle zahrnující velké klouby dolních končetin, časté postižení axiální kostry, familiární klastr a vazba na HLA-B27 • Tyto poruchy jsou charakterizovány zánětem v místech úponů vazů, šlach, fascií nebo kloubních pouzder (entesopatie) Sacroiliitida • Zánět sakroiliakálního kloubu • Symptomy obvykle zahrnují horečku a snížený rozsah pohybu. • RTG jedince se sakroiliitidou a ankylozující spondylitidou. Šipky ukazují na zanícené a zúžené SI spoje s kostní sklerózou kolem kloubů Ankylosující Spondylitida • Chronické onemocnění, které postihuje hlavně páteř a může způsobit tuhost zad. • Klouby a vazy jsou zanícené. Klouby a kosti mohou fůzovat. • záněty a chronická bolest a ztuhlost v dolní části zad, která obvykle začíná tam, kde je spodní část páteře spojena s pánví nebo kyčlí. • Diagnóza: RTG, HLA-B27 gen Psoriatická artritida • Příčinou bolesti a otoku v některých kloubech a kožních symptomů v některých oblastech těla. • Příznaky jsou: • Asi 95% pacientů s psoriatickou artritidou má otoky v kloubech mimo páteř • Bolest a otok v jednom nebo více kloubech • Otok prstů rukou/prstů nohou, se "salámovým" vzhledem. Revmatická polymyalgie (Polymyalgia rheumatica, PMR) • zánětlivé revmatické onemocnění nejasné etiologie • Postihuje lidi ve středním, nejčastěji kolem 70. roku života • charakteristická bolest a ztuhlost šíje a pletenců ramenních a pánevních • Často se sdružuje s temporální arteritidou (asi v 15 % případů) • Začátek pozvolný, i akutní EULAR Degenerativní onemocnění kloubů Osteoartróza (Osteoarthritis) • Je charakterizována progresivní ztrátou chrupavky a reaktivními změnami na okraji kloubu a v subchondrální kosti • Onemocnění obvykle začíná ve 4. dekádě • Prevalence se s věkem zvyšuje a onemocnění se u osob ve věku 65 let a starších stává „univerzální“ • Primárně postihuje klouby nesoucí váhu, jako jsou kolena, kyčle a lumbrosakrální páteř Rizikové faktory pro osteoartrózu • Biomechanika kloubu je diktována anatomickými a funkčními faktory • Anatomické faktory zahrnují morfologii kloubů • S ohledem na funkční faktory, špatná funkce kvadricepsu • Sport • věk • snížení regenerační kapacity a akumulace rizikových faktorů • Zranění • Obezita • zatížení nosných kloubů, • zvýšená citlivost kloubů prostřednictvím zánětlivých adipokinů • Genetika Patogeneze • Osteoartróza - kdysi onemocnění čistě mechanické degradace chrupavky, • ale nyní je známo, že se jedná o komplexní stav ovlivňující celý kloub, ve kterém hraje roli aktivace proteáz matrix Chrupavka, subchondrální kosti a synovium pravděpodobně všechny hrají klíčovou roli v patogenezi onemocnění a může být přítomna také souvislost se systémovým zánětem. THE LANCET, VOLUME 386, ISSUE 9991, P376-387, JULY 25, 2015 Chrupavka • hlavní strukturní protein - kolagen typu II, který poskytuje síť pro stabilizaci pomocí kolagenu jiných typů a nekolagenních proteinů a poskytuje chrupavce pevnost v tahu. • Agrekan a další proteoglykany jsou ukotveny v této síti a čerpají vodu do chrupavky, což poskytuje tlakovou odolnost. • Architektura chrupavky a biochemické složení jsou přísně regulovány chondrocyty v reakci na změny • produkují proteiny zánětlivé odpovědi, jako jsou cytokiny, včetně interleukinu 1β, interleukinu 6 a tumour necrosis factor (TNF) α, a enzymy degradující matrix, včetně metaloproteináz a a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs (ADAMTS). Synovium • Synovitis je běžným rysem osteoartrózy, a to i u časného onemocnění. V progresi osteoartrózy je pozorována proliferace synoviocytů a tkáňová hypertrofie se zvýšenou vaskularitou. • Synoviocyty syntetizují lubrikanty, jako je kyselina hyaluronová a lubricin. • Ty přispívají k optimální funkci kloubů, ale vykazují sníženou lubrikační kapacitu u osteoartrózy. • Synoviocyty, stejně jako chondrocyty a osteoblasty, také uvolňují v případě aktivace zánětlivé mediátory a degradační enzymy. THE LANCET, VOLUME 386, ISSUE 9991, P376-387, JULY 25, 2015 Subchondrální kost • Subchondrální kortikální kost tvoří rozhraní mezi kalcifikovanou chrupavkou a trabekulární kostí. • u osteoartrózy - výrazné změny od normálu jsou vidět ve struktuře a složení kortikální i trabekulární kosti. • Známky enchondrální osifikace s vaskulární penetrací jsou u osteoartrózy obnoven. Tento proces je doprovázen tvorbou osteofytů a subchondrálních cyst. Degenerativní onemocnění kloubů • U časné fázi onemocnění dochází k bolesti po namáhání kloubu a s úlevou po odpočinku • S progresí nemoci dochází k bolesti u minimálního pohybu nebo dokonce v klidu • Noční bolesti jsou obvykle spojovány se závažným onemocněním Shrnutí Rheumatology: Diagnosis and Therapeutics. Philadelphia: LWW, 2004; 196. Jennifer Morgan, and Terence Partridge Dis. Model. Mech. 2020;13:dmm042192 © 2020. Published by The Company of Biologists Ltd Svaly DUCHENNOVA SVALOVÁ DYSTROFIE • X-linked recesivní porucha, někdy také nazývaná pseudohypertrofická svalová dystrofie • výskyt ~1 na 5200 živých mužů • ve věku 5 let je svalová slabost zřejmá svalovým testováním • svalová biopsie ukazuje svalová vlákna různé velikosti, stejně jako malé skupiny nekrotických a regeneračních vláken • pojivová tkáň a tuk nahrazují ztracená svalová vlákna • způsobené mutací genu, který kóduje dystrofin, Dystrophin • a 427-kDa protein localized to the inner surface of the sarcolemma of the muscle fiber • dystrophin gene is >2000 kb in size and thus is one of the largest identified human genes • localized to the short arm of the X chromosome at Xp21. • the most common gene mutation is a deletion • the size varies but does not correlate with disease severity BECKER MUSCULAR DYSTROPHY • méně závažná forma recesivní svalové dystrofie spojená s chromozomem X je výsledkem alelických defektů stejného genu zodpovědného za Duchennovu dystrofii. • Beckerova svalová dystrofie je ~10krát méně častá než Duchennovy • proximální svaly, zejména dolních končetin • jak nemoc progreduje, slabost je výraznější • mentální retardace se může objevit i u Beckerova dystrofie, ale není tak častá jako u Duchennovy • Genetické testování odhalilo delece nebo duplikace genu dystrofinu u 65% pacientů s Beckerovou dystrofií • u ~95% pacientů s Beckerovou dystrofií nejde o změnu čtecího rámce DNA. Tyto mutace "in-frame" umožňují produkci některých dystrofinů • Proteiny spojené se svalovou dystrofií • emerin a lamin A/C jsou složky vnitřní jaderné membrány. V sarkomeře je zastoupeno několik proteinů spojených s dystrofií, včetně titinu, nebulinu, kalpainu, telethoninu, aktininu a myotilinu •