Diabetes mellitus - inzulinoterapie Yvona Pospíšilová Interní, hematologická a onkologická klinika FN Brno a LF MU Brno pospisilova.yvona@fnbrno.cz 12.5.2022 C:\Documents and Settings\25624\Dokumenty\Obrázky\diabetes-child.jpg Sekrece inzulínu •Bazální - zajištění normální glykémie v podmínkách nalačno, blokáda nadměrné jaterní produkce glukózy, probíhá pulzatilně • •Stimulovaná - při příjmu potravy - regulace postprandiální / pojídlové/ glykémie - při příjmu potravy je koncentrace inzulínu v plazmě maximální za 30 min, potom klesá za 2-3 hod. k bazálním hodnotám • Stimulovaná sekrece v čase •Časná fáze - 30 min - vyplavení zásobního inzulínu ze sekrečních granulí • •Pozdní fáze - nově syntetizovaný inzulín, trvání sekrece v závislosti na trvání hyperglykémie, do 120 min. po jídle se normalizuje • •Při hyperglykémii trvající 4-5 hod -3. fáze - snížení sekrece inzulínu - toxický efekt G • • Obr6 Inzulin •- esencielní u DM typu 1 a v těhotenství • •- při acidóze, akutní dekompenzaci, interkurentním onemocnění • •- u DM typu 2 při glykémii nad 16,7 mmol/l kdykoliv či nad 13,9 mmol/l nalačno a glyk. Hb nad 87 mmol/mol, při těžkých chron. komplikacích atp. + při poklesu fce beta-bb. pankreatu pod cca 20 % (selhání léčby PAD) • • Inzulin • • •U DM 2. typu již jako například druhý krok při neuspokojivé kompenzaci diabetu režimovými opatřeními + metforminem: • • (typicky při zvýšené ranní lačné glykémii při vystupňované noční glukoneognezi nasazení depotního inzulinu na noc) Inzulin • •Antioxidační účinek • •Snížení LDL-CH a TG a zvýšení HDL-CH • •Potlačení subklinického zánětu a snížení endoteliální dysfunkce C-peptid •- vytvářen v beta-bb. pankreatu v ekvimolárním množství jako inzulin (proinzulin se štěpí na inzulin a C-peptid „anna partes“) • •- diff. dg DM 1. a 2. typu • •- stratifikace léčby inzulinem u DM 2. typu • • •C-peptid •část molekuly proinzulinu •odštěpuje se před sekrecí inzulinu •jeho koncentrace v séru odpovídá sekreci inzulinu •v injekčně podávaném inzulinu C-peptid není, proto nejsou výsledky hladiny ovlivněny léčbou inzulinem C:\Users\25624\Pictures\300px-Cpeptid.png C-peptid • •Snížení po stimulaci jídlem – počínající absolutní deficit inzulinu • • •Snížení nalačno – pokračující absolutní deficit inzulinu • • •Zvýšení nalačno s minimálním zvýšením po stimulaci jídlem – nedodržování režimových opatření • Rozdělení inzulinů podle délky působení (humánní) • • •Krátce působící – 4-6 hodin (začátek za 20 minut) • •Středně dlouho působící – 12-16 hodin (začátek za 1-2 hodiny) • •Dlouze působící – 24-36 hodin (začátek za 2-3 hodiny) Inzuliny humánní •Krátkodobě působící: •Actrapid HM (Novo Nordisk) •Humulin R (Eli Lilly) •Insuman HM Rapid (Aventis) • •Střednědobě působící: •Insulatard HM (Novo Nordisk) •Humulin N (Eli Lilly) •Insuman HM Basal (Sanofi Aventis) • • • • Inzulinová analoga • • • •Biosynteticky připravené molekuly inzulinu • •- nižší riziko hypoglykémie •- nižší přírůstek na váze •- rychlejší absorpce z podkoží u krátkodobých analog (aplikace těsně před jídlem, během jídla i po jídle – děti) •- nižší intraindividuální i interindividuální variabilita Inzulinová analoga • • Koncentrace v organismu je bližší sekreci endogenního inzulinu • • Napodobují sekreci inzulinu lépe jak humánní inzuliny podávané s.c. • • Inzulinová analoga • • • • • •krátkodobá •Humalog (lispro) - povoleno již i u těhotných, ultrarychlé lispro: zvýšení vstřebávání, LYUMJEV – lispro – i v lahvičce •NovoRapid, Fiasp (aspart) – povoleno již i u těhot. •Apidra (glulisin) • Inzulinová analoga • • • • •dlouhodobá •Lantus (glargin – U/100, povoleno již i u těhotných, U-300: delší působení, ještě méně hypoglykémií) •Levemir (detemir, povoleno již i u těhotných) •Tresiba (degludec - delší působení, ještě méně hypoglykémií) • •Brzy bude na trhu i inzulin s aplikací 1 x týdně…. • Inzuliny •většinou 100 IU/ml • • •- i 300 IU/ml – depotní inzulinové analogum glargin •- i 200 IU/ml – depotní inzulin degludek - i 200 IU/ml – krátkodobé inzulinové analogum lispro - i 500 U/ml – humánní inzulin Humulin R • • • • Inzuliny směsné – humánní i analoga • • •Humulin M3 •Humalog MIX 25 •Humalog MIX 50 •Mixtard 30, Mixtard 50 •NovoMix 30, NovoMix 50 •Insuman 25, Insuman 30, Insuman 50 •(první číslo odpovídá procentu krátkodobého, druhé číslo střednědobého inzulinu) • • • Inzuliny směsné – humánní i analoga • • •RYZODEG: degludec + aspart (70:30) • Inzuliny podávané 1 x týdně • • •Prezentováno ADA 2020: zatím jen studie…. • •„BIF“ – „umělý inzulin“ – Lilly •Inzulin Icodec - změna 3 aminokyselin – Novo Nordisk, po 3-4 inj. nastolen rovnovážný stav, pro DM 2. typu, v plánu 1x týdně inj. v kombinaci se semaglutinem • Inzulinové režimy • • • •Konvenční inzulinový režim (1-2 x denně) • •Intenzifikovaný inzulinový režim (inzulin 3-5 x denně) • •Režim bazál plus (bazální inzulin + krátkodobý inzulin před jídlem, které nejvíce zvyšuje glykémii) • • • Časový průběh účinku základních druhů inzulinů casovy_prubeh Časový průběh účinků kombinovaných inzulinů casovy_prubeh_2 graf_rezim3 graf_rezim3 Intenzifikovaný inzulinový režim nejčastěji používaný Inzulinové režimy •CSII (Continuous Subcutaneus Insulin Infusion) – inzulinová pumpa DM typ 1 a inzulin • • •Inzulinoterapie nezbytná • •„Honey moon“ – i pod 10 j./den inzulinu • •Inzulinoterapie - snížení rychlosti úbytku produkce inzulinu • •Většinou intenzifikovaný inzulinový režim inz. analogy anebo léčba inzulinovou pumpou • • • •Inzulinový aplikátor nebo inzulinová pumpa – je jedno….. • •….důležitá je adekvátní monitorace glykémie senzorem…. • •(pražská studie s 90 pacienty s DM 1. typu) DM 1. typu a inzulin • • • •Bazální: • •8-20 j. 1x denně na noc, event. ve dvou denních dávkách • • • •Bolusy: • •4-10 j. před hl. jídly Převod na CSII •Trvající špatná kompenzace diabetu •Těžká inzulinová rezistence •„down fenomén“ – zvýšení glykémie nad ránem •Nevnímání hypoglykémie •Těžké hypoglykémie u pac. s labilním diabetem •Opakované hypoglykémie při fyzické zátěži •Plánovaná gravidita •Hemodialýza Úhrada VZP inzulinové pumpy •a) opakované a nepoznávané hypoglykémie, které nelze ovlivnit jinými terapeutickými metodami (včetně podávání analoga - Lantus), •b) výrazný "dawn fenomén" (výrazné ranní hyperglykémie neovlivnitelné jinými intenzifikovanými inzulínovými režimy), •c) prekoncepční stadium a gravidita, pokud není dosaženo úspěšné kompenzace diabetu jiným intenzifikovaným režimem, •d) prevence vzniku a jako možnost příznivého ovlivnění mikrovaskulárních komplikací diabetu při dlouhodobě špatné kompenzaci DM neovlivnitelné jinými inzulínovými režimy a průkaznosti zlepšení kompenzace při léčbě pumpou, •e) ochrana transplantované ledviny u pacientů, u nichž došlo k odhojení štěpu nebo u nichž nebyla provedena transplantace slinivky. Inzulinová pumpa (režim CSII) • • • •Cca 20-30 j. /den bazál •Cca 15-20 j./den bolusové dávky před jídly • •Bazální inzulin: •04-22 hodin (1,2-1,6 j./hodinu) •22-04 hodin (0,5-0,8 j./hodinu) • • Inzulinová pumpa (režim CSII) • • • •Kovová kanyla se mění každý druhý den, teflonová za 3 dny •Různě velké zásobníky inzulinu •Používá se krátkodobý humánní inzulin nebo krátkodobé analogum • •V ČR nyní 5-6 druhů inzulinových pump •2017–asi 5 900 pac. (přes 10 % DM typu 1) Inzulinová pumpa (režim CSII) •Výpočet dávky inzulinu – nejlépe dle sacharidových jednotek • •Bolusové kalkulátory – i zabudované v pumpách, lepší jak fixní dávkování • • •Moderní pumpy stále vyhodnocují vývoj/směr směřování glykémie a dle toho i zvyšují či snižují dávku bazálního inzulinu….(senzor – pumpa) • •(např. rodičům, partnerům lze odeslat na telefon zprávu o klesání glykémie atp.) • • • • • DM typ 2 a inzulin • • • •Depotní inzulin na noc • •Depotní inzulin na noc + krátkodobý inzulin před největším jídlem (režim bazál plus) • •2x denně – mixované preparáty (konvenční inzulinový režim) • • • DM 2. typu a inzulin •I • • •ntenzifikovaný inzulinový režim (3 a vícekrát denně) • •Inzulinová pumpa (CSII) • •Depotní inzulin 1 x denně (většinou na noc) + PAD přes den Edukace pacienta • • •Aplikace inzulinu • •Skladování inzulinu • •Hypoglykémie • •Úpravy dávek inzulinu Edukace pacienta •Aplikace inzulinu • •Skladování inzulinu • •Hypoglykémie • •Úpravy dávek inzulinu Aplikace inzulinu • Krátkodobé humánní i krátkodobá analoga: •s.c., i.v., inz. pumpa • •Depotní humánní i analogové preparáty: • jen s.c. •- 6 mm jehly – není třeba tvořit kožní řasu •- není nutna dezinfekce vpichu •(inzuliny v cartridgích navíc obsahují desinficiencia) Místa aplikace inzulinu • • • • •Nejrychlejší vstřebávání – břicho •Nejpomalejší vstřebávání – stehna, hýždě • •Rychlost vstřebávání – horko, práce svalů, chlad…. • • • Místa aplikace inzulinu • • •NU: •- zánětlivé komplikace •- lipodystrofie •- modřinky a drobné krvácení Místa aplikace inzulinu C:\Documents and Settings\25624\Dokumenty\Obrázky\vpich.jpg Inzulinové aplikátory C:\Documents and Settings\25624\Dokumenty\Obrázky\564px-Insulin_Application.jpg Edukace pacienta •Aplikace inzulinu • •Skladování inzulinu • •Hypoglykémie • •Úpravy dávek inzulinu Skladování inzulinů • • • • •lednice +2- +8 st C • • •při teplotě kolem 25 st C vydrží 4-6 týdnů, cartridge dop. max. 28 dní Edukace pacienta •Aplikace inzulinu • •Skladování inzulinu • •Hypoglykémie • •Úpravy dávek inzulinu Obsah obrázku stůl Popis byl vytvořen automaticky Clarke score….Gold score…. Edukace pacienta •Aplikace inzulinu • •Skladování inzulinu • •Hypoglykémie • •Úpravy dávek inzulinu Úpravy dávek inzulinu • • •Glykemický profil: • •- malý: před snídaní, před obědem, před večeří, před spaním • • •- velký: před snídaní, 2 hodiny po snídani, před obědem, 2 hodiny po obědě, před večeří, 2 hodiny po večeři, před spaním •+ event. ve 2 hodiny v noci Úpravy dávek inzulinu • • • •Večerní depotní inzulin se upravuje dle výšky ranní glykémie • • •Krátkodobý inzulin prandiální se upravuje dle výšky glykémie 1-2 hodiny po příslušném jídle Úpravy dávek inzulinu při terapii bazální inzulin + PAD • • • •Večerní depotní inzulin se upravuje dle výšky ranní glykémie • •….depotní inzulin na noc + přes den PAD…. • Úprava inzulinu • • •úprava denních dávek vždy dle glykémie která následovala po předchozí aplikaci inzulinu • •úprava dávky inzulinu na noc – dle ranních glykémií (cave reaktivní hyperglykémie po nepoznané noční hypoglykémii) Korekční dávky inzulinu •pod 5 mmol/l • •10-13 mmol/l • •13-16 mmol/l • •16-20 mmol/l •- 2 j. • •+ 2 j. • •+ 3-4 j. • •+ 4-6 j. Zahájení léčby bazálním inzulínem a jeho titrace v doporučeních ADA/EASD a ČDS • • • • • • • Počáteční dávka 0,1-0,2 U/kg den při výrazné hyperglykémii 0,3-0,4 U/kg den Titrace bazální inzulín dle ADA/EASD + 1 až + 2 U, v intervalu 1 až 2x týdně do cílové FPG Titrace inzulínu LANTUS dle ČDS + 2 U, každé 3 dny, do cílové FPG ≤5,5 mmol/l (1-2) 1. Inzucchi SE et al Diabetologia 2012;55(6):1577-96 Adamíková A a kol Konsensus k léčbě inzulínovými analogy [online]; [cit.22-04-2014]. Dostupné z http://www.diab.cz/dokumenty/konsenzus_analog.pdf Určeno pouze pro odbornou veřejnost Inzulin a fyzická aktivita • • • •Glykémie nad 16 mmol/l + ketonurie: necvičit + inzulin, kontrola za 30 minut • •Hyperglykémie bez ketonurie: cvičit + hydratace, kontrola za 30 minut • •Glykémie pod 4 mmol/l: necvičit + podat glycidy, kontrola za 30 minut Inzulin a fyzická aktivita • • •Neaplikovat inzulin do „cvičícího“ místa • •Během cvičení podat za 3-4 hodiny a pak ještě za 12-14 hodin uhlovodany navíc • •Cvičit 2-3 hodiny po aplikaci inzulinu • •Výjimečně i zvýšení glykémie po sportu – anaerobní sporty (např. „bojová umění“), většinou ale snížení glykémie (aerobní aktivita) Inzulin a fyzická aktivita •Inzulinová pumpa: • •- snížit bazální dávku o (20) 50-80 % • •- redukovat bolus o 20-50 % anebo/+ zvýšit příjem potravy o 15-30 g S • •- sníženou dávku bazálního inzulinu o 25 % ponechat i několik hodin po ukončen cvičení Inzulin a fyzická aktivita • • • •S sebou balíček na hypoglykémii (ovoce, koláče, jogurty) • •Potraviny s vysokým glykemickým indexem • •Jídlo navíc při poklesu glykémie pod 5,5 mmol/l LANTUS a výsledky studie ORIGIN KV výstupy ●Léčba inzulínem LANTUS vedená k cílové glykémii nalačno v porovnání se standardní léčbou měla neutrální vliv na KV výstupy, nedošlo ani k nárůstu ani k poklesu KV příhod Kontrola glykémie ●Léčba inzulínem LANTUS zajistila dlouhodobou kontrolu glykémie Bezpečnost ●Během více než 6 letého trvání studie nebyl u 42,9 % účastníků ve skupině s LANTUSEM zaznamenán žádný výskyt hypoglykémie ● ● ● ORIGIN Trial Investigators. New Engl J Med 2012;367:319-328. Populace ve studii ORIGIN zahrnovala i osoby, u kterých není léčba inzulínem Lantus indikována 2012 Analýza výskytu zhoubných nádorů u pacientů sledovaných v rámci studie ORIGIN 2014 Bordeleau L et al Diabetes Care published ahead of print February 26, 2014, doi:10.2337/dc13-1468 ●Výskyt zhoubných nádorů, jednotlivých typů nádorů (karcinomu plic, prsu, prostaty, tlustého střeva a melanomu) se nelišil mezi skupinou léčenou inzulínem glargin (medián doby sledování 6,2 let) a kontrolní skupinou bez této léčby Populace ve studii ORIGIN zahrnovala i osoby, u kterých není léčba inzulínem Lantus indikována Aktualizace SPC inzulínu LANTUS - 2013 ●Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) schválil zahrnutí výsledků studie ORIGIN, které se týkají účinnosti a bezpečnosti (KV výstupy, hypoglykémie, hmotnost) inzulínu Lantus do SPC v květnu 20131 ●(FDA)(Úřad pro kontrolu potravin a léčiv – vládní agentura Spojených států amerických) schválila zahrnutí výsledků studie ORIGIN, které se týkají účinnosti a bezpečnosti včetně výsledků o incidenci ca v říjnu 2013 2 ● 1. Lantus Solostar Full Prescribing Information (U.S.) [online]. U.S. Food and Drug Administration [cit. 27-01-2014]: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2013/021081s057lbl.pdf 2. SPC přípravku Lantus [online]. SANOFI [cit. 27-01-2014]. Dostupné z: www.sanofi.cz 3. Souhlas FDA s aktualizací SPC Lantus s výsledky studie ORIGIN [online]. U.S. Food and Drug Administration [cit. 27-01-2014]: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search. Label_ApprovalHistory#apphist 4. Souhlas EMA s aktualizací SPC Lantus s výsledky studie ORIGIN [online]. European Commission, Community Register of Medicinal Products for Human Use [cit. 27-01-2014]: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h134.htm Aktualizace SPC inzulínu LANTUS - 2013 Bezpečnost v těhotenství – aktualizace SPC 18.12.2013 Velké množství údajů u těhotných žen (více než 1000 těhotenství) nenaznačuje žádné specifické nežádoucí účinky inzulínu glargin na těhotenství ani žádnou specifickou malformační či fetální / neonatální toxicitu inzulínu glargin. Údaje získané u zvířat neodhalily reprodukční toxicitu. V případě klinické potřeby je možné zvážit použití přípravku Lantus během těhotenství SPC přípravku Lantus [online]. SANOFI [cit. 27-01-2014]. Dostupné z: www.sanofi.cz Určeno pouze pro odbornou veřejnost Kombinační přípravky s inzulinem • • • • •Depotní inzulin + GLP-1 analoga (lixisenatid + glargin – SULIQUA nebo degludec + liraglutid - XULTOPHY) • •Aplikace 1 x denně s.c. Inhalační inzulin • • • • •účinek mezi humáním krátkodobým inzulinem a krátkodobým analogem inzulinu •vstřebává se asi 20 % inhalovaného inzulinu •bezpečnost a snášenlivost - ovlivnění plicních funkcí? (inzulin - proliferační hormon, Exubera – stažen z trhu pro kancerogenitu) •Technosphere – kašel….? Transplantace (Česko v roce 2021 na 2.-3. místě na světě) • •Transplantace pankreatu (IKEM od roku 1984 do roku 2020 – 734 transplantací, nejčastěji s ledvinou, v posledních letech asi 35 osob/rok, většinou u DM 1. typu, nejčastěji pokud jsou těžké hypoglykémie či nevnímání hypoglykémie, 15 let bez léčby inzulinem u asi 50 % osob) • • Transplantace • •Transplantace pankreatických Langerhansových buněk - podání asi cca 300 tisíc izolovaných a vyčištěných kadavernosních ostrůvků portální žílou do jater (IKEM od r. 2005 do konce roku 2019 celkem 84 příjemců, 129 transplantací, 418 izolací L. ostrůvků) -více dárců, vysoce čištěné preparáty, imunosupresivní režimy bez kortikosteroidů (Edmontský protokol) -méně zatěžující, ale méně účinné, eliminuje hypoglykémie a snižuje potřebu inzulinu, často nutno po letech opakovat (asi u 50 % příjemců nutno do 5 letech opakovat..) - - • • • •Budoucnost 1) 1) 1) 1)Kmenové buňky – toto asi nejlepší cesta (přeměna embryonálních buněk na beta-buňky pankreatu, IKEM zahájil v roce 2020 již dvě klinické studie) 2) 2) 2)Namnožení beta- buněk pankreatu 3) 3) 3)Přeměna například jaterních buněk na beta-buňky pankreatu - - - • • • C:\Documents and Settings\25624\Dokumenty\Obrázky\birthplace-of-insulin.jpg Děkuji vám za pozornost……