Základy antimikrobiální terapie 2 n Antibiotika, obecné rozdělení, PK/PD parametry, breakpointy, interpretace… n n n n n Renata Tejkalová n Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Antibiotikum-definice nSubstance biologického, semisyntetického nebo syntetického původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž potenciálně použitelná k léčbě infekcí. n Desinficiencia a antiseptika nejsou do této definice zahrnuty. n n n patogeny: antiinfektiva: n bakterie antibiotika n viry antivirotika n houby antimykotika n paraziti antiparazitika n nAntibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci n Antibiotika na) Všechny léky působí na organismus člověka, npouze ATB působí na mikroby (a lidský metabolismus míjí) n nb) Soustavné podávání ATB vede k rozvoji rezistence na postupné ztrátě účinku n nc) Rozdíl v přístupu k indikaci léčby: n kritéria pro podávání běžných léků: n benefit : risk (+ cost) n n kritéria pro podávání ATB: n nejen hledisko pacienta, ale i hledisko celé populace (riziko vzniku rezistence) Mechanismus účinku nRůst a množení mikrobů je podmíněno řetězem nstavebních reakcí, při nichž základní substráty jsou nzískávány z okolí a syntézy jsou řízeny enzymy. nJestliže je některá součást nahrazena nesprávnou, nreakce se zastaví. n nAntiinfektiva jsou právě takovými „náhradami“, nkteré vstupují do různých mikrobiálních stavebních dějů, nkteré zastaví, což vede k smrti bakterií. ATB a chemoterapeutika: dříve a nyní nAntibiotika nPNC, STM, TTC, CMF, .. npůvod z mikroorganismů nvysoká účinnost (mg/den) nnetoxická (selektivní) nChemoterapeutika nsulfonamidy, chinolony, ... nsyntetické přípravky nnižší účinnost (g/den) nnežádoucí účinky 1960: semisyntetická ATB (ampicilin, meticilin,... cefalosporiny) po 1985: vysoce účinná plně syntetická ATB (FQ, LNZ, ...) Antibiotika= antibakteriální přípravky, bez rozdílu Chemoterapeutika = onkologická medikamentózní léčba Třídění ATB nPodle chemické struktury: n n a) β-laktamy n(čtyřčlenný beta-laktamový kruh)betalakamový kruh) n n n n b) peptidy n(peptidový řetězec) n n n n c) makrocykly n(makrocyklický laktonový kruh) aminopenicillansaeure cephalosporin_neu_struktur Třídění ATB nPodle účinku na bakterie: n na) podle rozsahu spektra působení nširokospektrá ATB (TTC, CMF, karbapenemy, ...) núzkospektrá ATB (PNC, OXA, VAN, LIN, COL, ..) nproti konkrétnímu agens (protistafylokoková ATB, protipseudomonádová ATB, antituberkulotika, ...) n nb) podle intenzity účinku nbaktericidní (peniciliny, aminoglykosidy, ...) nbakteriostatická (tetracykliny, makrolidy, ...) Třídění ATB nPodle jejich použití v praxi: n na) podle toho, koho/co léčíme n humánní x veterinární antibiotika n nb) podle způsobu podávání norální (perorální) přípravky nparenterální přípravky npřípravky pro lokální aplikaci n nc) podle dostupnosti nvolná ATB (smí předepsat každý lékař) nvázaná ATB (musí povolit ATB středisko) nvolně prodejná ATB (v některých zemích, ne v ČR) n Základní principy nSystémově podávaná antibiotika vstupují do cirkulace a difundují nebo se vylučují do dalších kompartmentů lidského těla v odlišných koncentracích. nVětšina infekcí není lokalizovaná v intravaskulárním prostoru, ale v jiných tělních tekutinách a tkáních. n Schopnost antibiotika dosáhnout těchto lokalit je z hlediska účinku léčby zásadní. nVětšina patogenů je lokalizována extracelulárně v intersticiálním prostoru, což je cílové místo antibiotika. nPouze volná frakce léčiva je schopna přestupovat z krve (centrální kompartment) do dalších částí organismu. nVolné molekuly antibiotika přecházejí z plazmy do tkáňového intersticia, kde mohou být navázány na tkáňové proteiny, penetrovat do buněk nebo jen zůstávají nenavázány v tkáňové (intersticiální) tekutině nČím vyšší je vazba léčiva na plasmatickou bílkovinu, tím nižší je tkáňová penetrace Základní pojmy nFarmakodynamika (popisuje účinek léku na cílové struktury) n mechanismus působení (cidní x statický) n vztah mezi účinkem a koncentrací n PAE (podmiňuje přetrvávání účinku antibiotika i po poklesu jeho koncentrace pod hodnotu MIC původce) n efekt inokula (na misce s antibiotikem se mohou některá antibiotika in vitro falešně jevit jako citlivá. Při probíhající infekci je však přítomna vysoká koncentrace buněk původce, která produkuje enzym v množství postačujícím k inaktivaci antibiotika a k selhání léčby) nFarmakokinetika (zabývá se pohybem léčiva v lidském organismu) n absorbce z GIT n vazba na bílkoviny n distribuční objem (Vd) n clearence (CL) n eliminace z organismu n T1/2 (biologický poločas) nvrcholová plasmatická koncentrace(Cmax) Koncept Pk/Pd nPd = efekt/čas Pk = koncentrace/čas n n n n n Pd/Pk = efekt/koncentrace n a)time-depending killing b)concentration-depending killing c)AUC-depending killing PK/PD parametry (farmakokinetika/MIC) Výsledek obrázku pro area under inhibitory curve β-laktamová antibiotika Výsledek obrázku pro area under inhibitory curve ATB závislá na čase nAugmentin 3x 625 mg vs. 2x 1 g núčinnost v obou režimech po cca 40 % intervalu nbaktericidní ATB, ale bakteriostatický režim (Drusano & Craig 1997) Závěry: ATB závislá na čase n S jistotou sem patří pouze β-laktamy. n Velmi záleží na dávkovacím režimu: OXA: 6x 2g ˃ 4x 3g ˃ 3x 4 g CTX: 3x 2g ≈ 4x 1g n Nutno dodržovat intervaly mezi dávkami. n Pro zvýšení účinku je nejlepší - zkrátit intervaly mezi dávkami - prodloužit dobu trvání infuzí - u tablet lze využít SR formu ATB závislá na cmax/MIC Výsledek obrázku pro area under inhibitory curve Aminoglykosidy, fluorochinolony, kolistin Závěry: ATB závislá na cmax/MIC nO velikosti účinku ATB v této skupině rozhoduje dosažená velikost píku; obvykle následuje PAE. nCelkovou denní dávku je vhodné podat najednou nebo ve dvou dávkách Ostatní antibiotika Výsledek obrázku pro area under inhibitory curve účinek závisí na koncentraci i na čase Závěry: ATB závislá na AUC/MIC nTypická ATB této skupiny jsou ta, která inhibují proteosyntézu nebo působí metabolické bloky. nO velikosti účinku ATB v této skupině rozhoduje denní dávka; není důležité její rozdělení. nNení nutné dodržovat intervaly mezi dávkami. Užívání orálních antibiotik je možné přizpůsobit době podávání jídla. Rozdělení ATB podle Pk/Pd n baktericidní statická n AMG, VAN FQ LIN, MAC AZI n β-laktamy RIF CMF, TET n COL COT n n jen ECT dobrý průnik (ICT, povrch sliznic) n n akutní a těžké chronické a povrchové n infekce infekce Fyzikálně- chemické charakteristiky nHydrofilní antibiotika (betalaktamy, AG, glykopeptidy) nNejsou schopna pasivně procházet plasmatickými membránami eukaryotických buněk a jejich distribuce je limitována pouze na plasmatický prostor a extracelulární tekutinu (mají malý distribuční objem). Většinou jsou eliminována renálně v nezměněné formě a mají nízkou vazbu na bílkovinu. nLipofilní antibiotika (FQ, makrolidy, rifampicin, linezolid, TTC) nProcházejí volně membránou eukaryotických buněk, jsou distribuována široce v intracelulárním prostoru tkání (mají velký distribuční objem) a často jsou metabolizovány játry a renální cestou jen nevýznamně. nJsou ale vyjímky (ceftriaxon, oxacilin- hydrofilní ale eliminují se játry, ciprofloxacin – lipofilní a eliminuje se ledvinami ) n Dělení podle mechanismu účinku nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu B) nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu n n nPrincip účinku: selektivní toxicita vůči prokaryontům Rozdělení antibiotik n nA)ATB inhibující syntézu buněčné stěny n beta- laktamy: n peniciliny n cefalosporiny n monobaktamy n karbapenemy n glykopeptidy n nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu Rozdělení antibiotik n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny n beta- laktamy n glykopeptidy n nB) ATB inhibující metabolismus DNA n (fluoro)chinolony n rifampicin n nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu Rozdělení antibiotik n n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA n nC) ATB inhibující proteosyntézu n makrolidy (+ azalidy + ketolidy) n linkosamidy n tetracykliny n chloramfenikol n oxazolidinony n + aminoglykosidy n nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu Rozdělení antibiotik n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu n nD) ATB inhibující metabolické dráhy n - inhibice syntézy kyseliny listové n sulfonamidy n trimetoprim n - nespecifické inhibitory ( redox reakce) n nitroimidazoly n nitrofurantoin n nE) ATB poškozující buněčnou membránu Rozdělení antibiotik nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy n nE) ATB poškozující buněčnou membránu n peptidováATB (kolistin) n lipopeptidy(daptomycin) Rezistence bakterií nRezistence je necitlivost mikroorganismů k antimikrobiálním látkám primární (přirozená) nebo sekundární (získaná): n n- Produkcí bakteriálních (inaktivujících) enzymů, které rozrušují nebo modifikují strukturu ATB (jednoduchý mechanismus, k jeho vzniku může stačit syntéza jediného druhu bílkoviny, kódovaná jediným genem, snadno přenosná mezi jednotlivými mikroby i mezidruhově) n- Alterací bakteriální stěny vedoucí ke snížení její permeability, především u G- (zhoršený průnik antibiotika do buňky např. změnou vlastností porinů, není tak snadno přenosný na další mikroby ) n- Modifikací cílových míst ATB (změna cílové molekuly, která znemožní navázání antibiotika. Jde –li o jednoduchou změnu, kódovanou jedním genem, může být snadno přenosný) n- Zvýšeným vylučováním ATB z bakteriálních buněk (aktivní transport) - bakteriální eflux) jako prevence jeho intracelulární kumulace. Snižuje se koncentrace antibiotika v buňce, a tedy snižuje se jeho účinnost n- Zapojení alternativní metabolické dráhy, kdy mikroby dokáží využít jiné metabolické dráhy n n Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) nG+: jednoduchá, mohutná peptidoglykanová vrstva tvořená polysacharidovými řetězci. Pod ní je cytoplasmatická membrána bakterií. n nG-: komplikovanější, i když tenčí stavba. Skládá se ze zevní membrány (fosfolipidy, lipopolysacharidy, proteiny) pod ní uloženého peptidoglykanu, který je tenký, jednovrstevný. V zevní membráně jsou porinové kanálky. Pod vrstvou peptidoglykanu je periplasmatický prostor. Pod ním je cytoplasmatická (vnitřní) membrána bakterií. n Hlavní metody testování citlivosti nKvalitativní : disková difusní metoda nKvantitativní : - Diluční mikrometoda (MIC) - E-test - - n Hraniční koncentrace =„Breakpoints“ (BP) nDefinované hodnoty koncentrací určující, odpovídá-li nMIC pro daný kmen kategorii C, R event.SC n C R n(ampicilin G-) AMP10μg ≥ 14 < 14 n(ampicilin enterokoky) AMP 2 μg ≥ 10 < 8 n n n C SC R 4 16 mg/l 0,12 mg/l Výsledky testování a jejich interpretce nCitlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu (po splnění dalších kritérií), bez prokazatelného mechanismu R nStředně citlivý – riziko léčebného selhání, přítomen nízký stupeň přirozené nebo získané R, možnost přizpůsobení (zvýšení dávky) nRezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké hladiny přirozené nebo získané R Breakpoints nCLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibilty Testing) n nEUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing Hlavní zdroje pro vytváření BP nDistribuce citlivosti (rezistence) pro daný bakteriální druh a příslušné antibiotikum – mikrobiologické BP n nFarmakologické vlastnosti přípravku – farmakologické BP n n Data o klinické účinnosti Testování citlivosti k antibiotikům (disková difusní metoda) Testování citlivosti k antibiotikům diluční mikrometoda (MIC) MAC468 Testování citlivosti k antibiotikům E-test Faktory ovlivňující úspěšnost léčby in vitro účinným lékem n- Základní onemocnění, stav imunity n- Farmakologické vlastnosti n- Místo infekce – absces, CNS, bronchiální sliznice n- Extra x intracelulární baktérie n- Přítomnost biofilmu… Obecná strategie antibiotické léčby nEmpirická antibiotická terapie (předpokládáme n nejpravděpodobnější agens a očekáváme antibiotickou citlivost) nÚvodní (iniciální) antibiotická terapie (v případech, kdy jde o život ohrožující infekci bez znalosti etiol. agens, kdy nelze riskovat, proto širokospektrá antibiotika + kombinace nCílená antibiotická terapie (známe původce i jeho citlivost) nDeeskalační princip (po obdržení výsledků z laboratoře možno zaměnit antibiotika cíleně) 1) Diferenciální diagnostika a zhodnocení závažnosti stavu nOdpovídají klinické příznaky infekčnímu procesu? nKde infekce probíhá, které orgány jsou postiženy? nJaká je klinická diagnostika onemocnění? nJaká je závažnost a dynamika onemocnění? nJe pro vyléčení nezbytná systémová antibiotická terapie? nJe zahájení léčby systémovými antibiotiky neodkladné? 2) Kvalifikovaný odhad etiologie infekce nLze provést nějaká vyšetření pro upřesnění diagnózy? nJaká je pravděpodobná etiologie? nJde o infekci komunitní nebo nozokomiální? nJaký původce připadá nejspíše v úvahu? nJsou k dispozici rychlá mikrobiologická vyšetření? 3) Volba antibiotika, dávkování, hodnocení účinku a délka podávání nJaké antibiotikum je nejvhodnější použít? nJe nutná kombinovaná terapie nebo stačí monoterapie? nJaký způsob podávání je vhodný? nJaké dávkování a jaký dávkovací interval zvolit, nKdy lze očekávat efekt léčby, kdy celý postup přehodnotit? nJaká je optimální délka léčby? n Antibiotická politika (def. WHO) nje souhrn opatření, jejichž cílem je vysoká kvalita používání antibiotik ve smyslu účinné, bezpečné a nákladově efektivní léčby a profylaxe s maximálním omezením vzestupu antibiotické rezistence nSmyslem je dlouhodobé zachování co nejširších možností účinné a bezpečné léčby infekcí n nZákladní principy antibiotické politiky - omezení používání antibiotik na léčbu infekcí n- omezení profylaktického používání na nezbytné situace n- zvětšování prostoru cílené léčby na úkor empirické n- eliminace nevhodně nebo chybně indikované léčby n- eliminace nevhodné nebo chybné volby antibiotika n- eliminace chybného dávkování a délky podávání n