Základy antimikrobiální terapie 3 • • Peniciliny, infekce dýchacích cest • • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • peniciliny • cefalosporiny • monobaktamy • karbapenemy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • Beta-laktamová ATB aztreonam aminopenicillansaeure cephalosporin_neu_struktur karbapenemy aztreonam BetaLactam peniciliny cefalosporiny File:Carbapenems structure.svg Peniciliny •Betalaktamová ATB, původně produkty hub- Penicillium notatum •Struktura - vždy čtyřčlenný betalaktamový kruh, který je •společný všem betalaktamovým antibiotikům •U penicilinů je spojen thiazolidinovým pětičlenným kruhem aminopenicillansaeure penicilin G penicilin V semisyntetické peniciliny 1960 1957 1948 1947 Od objevu penicilinu ... methicilin 1960 ampicilin 1961 kloxacilin 1963 karbenicilin 1967 pivampicilin 1970 amoxicilin 1973 ... 6-APA 1928 objev penicilinu 1941 1944 začátek používání penicilinu první b-laktamázy 1976 1981 amoxicilin/klavulanát kyselina klavulanová Peniciliny - mechanismus účinku: •Účinek beta-laktamových antibiotik spočívá v inaktivaci enzymů, které bakterie používají pro výstavbu své buněčné stěny. Konkrétním cílem zásahu jsou bakteriální DD-peptidázy (transpeptidázy, transglykosidázy a karboxypeptidázy), které vytvářejí a upravují peptidoglykan (součást bakteriální stěny). •Poté, co bylo zjištěno, že právě tyto enzymy jsou místem, na které působí penicilin a další beta-laktamová antibiotika, začal se pro ně používat název penicillin binding proteins, ve zkratce PBPs. Český překlad (proteiny vázající penicilin) se běžně nepoužívá. • •Cílem zásahu betalaktamových antibiotik u bakterií jsou proteiny PBP (penicilin binding protein) - receptory, které rozpoznají betalaktamové antibiotikum •Vazba na PBP vede k inhibici tvorby buněčné stěny •Vazba na PBP je irreverzibilní, účinek baktericidní • •Nejpoužívanější antibiotika, baktericidní, rychlý nástup účinku, krátký postantibiotický efekt, netoxická • • Terapeutické koncentrace antibiotika a vztah k MIC • in vitro: •MIC antibiotika je měřítkem jeho vnitřní aktivity proti danému patogenu in vitro • in vivo: •in vivo je klinická účinnost antibiotika ovlivněna farmakokinetikou (PK) a farmakodynamikou (PD) a odpovědí makroorganismu •PK= pohyb léku v organismu vztahuje se k absorbci, distribuci a eliminaci léčiva, proto určuje časový průběh koncentrací léčiva ve tkáních a těl. tekutinách •PD= účinek léku na cílovou tkáň popisuje účinek na bakterie v souvislosti s mechanismem účinku a MIC, vztah mezi koncentrací léčiva v plasmě a farmakologií,resp. toxikologií • •PK a PD parametry dohromady určují bakteriologický účinek in vivo Farmakodynamika •= účinek léku na cílovou tkáň •Parametry: MIC – minimal inhibitory concentration • MBC – minimal bactericidal concentration • PAE – post-antibiotic effect • •Stav bakteriální populace: • dynamická x stacionární fáze růstu • denzita: efekt inokula • biofilm • SCV (small colony variants) • tvorba toxinů, tvorba spór • • Farmakokinetika •= pohyb léku v organismu •Průběh sérových hladin, biologický poločas Podávání penicilinů a cefalosporinů (není PAE) biologický poločas (tj. doba,potřebná k tomu, aby koncentrace léku v krvi poklesla na polovinu výchozí úrovně 30 min á 4 hodiny 1 hod á 6 hodin 1,5 hod á 8 hodin Vazba na bílkoviny •Nízká (20-50 %): aminoglykosidy, penicilin, vankomycin, ... •Vysoká (˃80 %): ceftriaxon, azitromycin, doxycyklin, ... • obvykle zpomaluje distribuci, a také vylučování → delší biologický poločas • •Obvykle se měří celková koncentrace léku, ale účinnost závisí na velikosti volné frakce! • • • Distribuční objem antibiotik (Vd) •Je definován jako zdánlivý objem , v němž by při rovnoměrném rozptýlení dosahoval podaný lék stejné koncentrace jako v plasmě. • •- malý Vd, tj do 0,3l/kg – většina léku zůstává v krevním řečišti a intracelulární tekutině a do tkání proniká jen omezeně, v závislosti na jejich prokrvení (beta-laktamy, aminoglykosidy, peptidová ATB) •- Vd do 0,6l/kg, tj objem celkové tělesné vody, koncentrace léku v krvi a ve tkáních jsou přibližně stejné (doxycyklin, chloramfenikol, metronidazol) •- Vd je větší než 1l/kg znamená, že lék se kumuluje ve tkáních a jeho tkáňové koncentrace převyšují hladiny utvořené v plasmě (fluorochinolony, azitromycin, rifampicin) • • • PK/PD parametry betalaktamů •Betalaktamy vykazují časově závislý účinek usmrcování mikrobů, tj. účinnost je nezávislá na plasmatické koncentraci za předpokladu, že je dosaženo koncentrace nad hodnotou MIC daného mikroba, neboli, velmi vysoké koncentrace mají stejný účinek jako ty těsně nad hodnotou MIC. Takže pro maximální antimikrobní efekt musí být dávkovací režim takový, aby sérové koncentrace převyšovaly hodnotu MIC co možná nejdelší dobu- tato hodnota je měřena jako procento z dávkového intervalu a je vyjádřena jako čas nad MIC •Bakteriologický a klinický účinek betalaktamů nastupuje tehdy, jestliže sérové koncentrace ATB překračují hodnotu MIC pro daný patogen po asi 40% dávkového intervalu (čas nad MIC ≥40% u penicilinů a ≥50% u cefalosporinů) • •Proto je možno zvýšit účinnost betalaktamů prodloužením jejich dávkovacího intervalu Veličiny určující účinnost antibiotické léčby U aminopenicilinů stejně jako u jiných beta-laktamových antibiotik je rozhodujícím kritériem účinnosti doba, po kterou setrvává hladina antibiotika nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Tento parametr se označuje „t > MIC“. Ostatní veličiny znázorněné na obrázku (cmax, AUIC) jsou významné u jiných skupin antibiotik Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku „amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 3x 625 mg p. o. V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 3,3 hodiny z osmihodinového intervalu, čili pokrývá jen 41 % denní doby.(20) Takto vedená léčba se pohybuje na hranici účinnosti, není spolehlivá. Lze ji použít jen u lehkých infekcí a má úlohu spíše podpůrné než kauzální terapie. Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku „amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 2x 1 g p. o. V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 4,5 hodiny z dvanáctihodinového intervalu, čili pokrývá jen 38 % denní doby. Přestože celkové množství antibiotika podaného za 24 hodin je vyšší než v předchozím příkladě, účinnost léčby léčby je menší PK/PD parametry betalaktamů -závěr •Terapeutické koncentrace penicilinů by se neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC pro daný druh. Pouze u lehčích infekcí postačuje, když koncentrace PNC je jen 40% dávkového intervalu nad úrovní MIC Peniciliny - Základní acidolabilní G-PEN acidostabilní V-PEN Protistafylokokové OXA Rozšíř.spektrum aminoPEN AMP protipseudomonádové PIP, KARB Kombinace s inhibitory AMP/INH, PIP/INH •Acidolabilní (inj.) –Penicilin G - draselná sůl benzylpenicilinu, ve vodě dobře rozpustný, i.v. infuze á 4 hodiny. Dávkování 1 - 30 MIU. Při maximálnímdávkování (až 60-80 MIU) je potřeba počítat se značným přívodem K do orgasnismu! – –Prokain benzylpenicilin (24 h) ve vodě těžko rozpustná sůl, s prokainem, pouze i.m. 1x denně, možnost alergie i na prokain ! – –Benzathin-benzylpenicilin (Pendepon compositum) (na konci terapie jako profylaxe) pouze pro i.m. 1x 3-4 týdny – •Acidostabilní (p.o.) •Množství ATB v tabetách nebo suspenzi se udává různě, v gramech nebo IU. •Platí: 250mgPNC V=400000 IUPNC (v tbl.) 1g PNC V=1 MIU PNC vstřebaného do krve –Fenoxymethylpenicilin (V-penicilin) (4 - 6 h…8 h) DD: 3-4,5 MIU/den –Benzathin-fenoxymethylpenicilin (Ospen) (6 - 8 h) draselná sůl PNC V s prodlouženým účinkem –Penamecilin (Penclen) (8 h) Základní peniciliny Penicilin • •Lékem volby u infekcí vyvolaných kmeny: • •Streptococcus pyogenes a další hemolytické streptokoky, •pneumokoky, meningokoky, listerie, treponemy, gonokoky, •difterie, anthrax, aktinomykózy – – •Veliká terapeutická šíře: • • - léčba angíny 1,5 mil.j./den • - erysipel 6-12 mil.j. • - endokarditida 12-30 mil.j. • Oxacilin (Prostaphylin) •Protistafylokokové ATB, špatně se vstřebává ze zažívacího traktu, pouze v i.v. formě •Eliminován ledvinami ale v 10% i žlučí •Veliká terapeutická šíře: • Obvyklé dávkování 500-1000mg 4-6x denně •Pro terapii endokarditidy 12 - 18 i více g/den (2g 6x lépe než 3g 4x) • • Flucloxacilin •per os forma tbl 500mg, obvyklá denní dávka 500mg - 1g 4x denně •i.v. forma 1g infuze , obvykle 1- 2g 4x denně • vzácné - peniciliny patří mezi všeobecně bezpečné látky –Alergické reakce různého rozsahu (kopřivka, horečka, bolesti kloubů, až anafylaktický šok (0,05 % )) na kteroukoliv složku léčiva(1-10 %,) –Embolicko-toxické reakce •- Nicolaův syndrom -embolicko- toxická reakce, část dávky depotního PNC pronikne intraarteriálně-trombóza, nekrotizace oblasti zásobené příslušnou arterií •- Hoigného syndrom - embolicko- toxická reakce, část dávky PNC pronikne do žilní cirkulace, náhlý stav, porucha vědomí, hypotenze, křeče,, halucinace, stavy úzkosti, trvá 2-3 min. –Aplikace megadávek •hyperkalémie •podráždění CNS Základní peniciliny - nežádoucí účinky Aminopeniciliny •účinek jako PEN G •¯ Str. pyogenes •¯ Str. pneumoniae • Neisseria spp. • Actinomyces spp. • Clostridium spp. • E. faecalis • L. monocytogenes • H. influenzae • ? spirochety •... a dále: •+ E. coli •+ Proteus mirabilis •+ Salm. enterica •+ Shigella spp. •+ H. pylori -Proteus indol+ -Klebsiella sp. -Enterobacter sp. -Citrobacter sp. -Bacteriodes fragilis Ampicilin acidostabilní (odolný vůči ¯ pH), takže jej lze aplikovat i.v. i per os, ale vstřebá se pouze 30-60%(po jídle méně), proto dnes jen v i.v.formě, vyluč. močí 70-80% , 20% žlučí, 10% metabol. v játrech Po i.v. dosahuje max. sérové koncentrace ( C max) za 30 min, biologický poločas cca 1 hod, takže lze podávat po 6 hod Veliká terapeutická šíře: obvyklé dávkování 1-2g á 4-6 hod Závažné infekce (endokarditidy): 16- 24 g/den (~30 MIU PEN) Amoxicilin (p-hydroxy-AMP) vstřebávání 70-80% , jídlo nevadí C max : 1,1-1,3 hod. to je 2-2,5x víc než AMP, ® intervaly podávání á 6-8 hod vyluč. 80% močí Ampicilin a Amoxicilin • - distribuují se v krevním řečišti a v dobře prokrvených tkáních. Přes biologické bariéry pronikají jen omezeně, do buněk téměř vůbec (ne pro intracelulárně se množící bakterie) •- na povrch sliznic pronikají jen málo, teprve při zánětu spojeném s exsudací se jejich koncentrace na povrchu sliznic zvyšuje (vhodné např. pro bronchopneumonii vyvolanou hemofilem) Aminopeniciliny -nežádoucí účinky GIT: 2-10%: nauzea, zvracení, průjem - post ATB kolitida alergie: méně pravých alergií než PEN, ale více exantémů (5% léčených) toxické: » dávce; obv. po 4-5 dnech u inf.monoukleózy v 95% případech, také lymfatické leukémie a pod. Vznik rezistence na betalaktamová antibiotika •- Enzymatický typ tj. bakterie produkuje inaktivační enzymy (betalaktamázy), které zničí veškerá betalaktamová ATB, nestabilní vůči beta-laktamázám. (Hlavní cíl betalaktamových ATB jsou PBP -proteiny vážící peniciliny. PBP jsou nosiči enzymů zodpovědných za syntézu peptigoglykanu). Betalaktamázy jsou hlavní příčinou rezistence u G+ i G- bakterií •- Neenzymatický typ - modifikací struktury buněčných PBP (S. pneumoniae, H. influenzae) •- Syntéza nových PBP, které ATB nerozliší (MRSA) •- Snížení počtu přenašečů (porinů) u G- bakterií (multirezistentní G- NI kmeny) •- Efluxní pumpy- transportní mechanismy zodpovědné za eliminaci z bakteriální buňky • ß-laktamázy = představují nejrozšířenější způsob ochrany bakterií proti beta-laktamům zákl.peniciliny + aminopeniciliny: snadná destrukce různými druhy ß-laktamáz ß-laktamázy konstitutivní: Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas, Acinetobacter ß-laktamázy získané: S.aureus, E.coli a j. enterobaktérie, H.influenzae, Branhamella catarrhalis, Bacteroides spp. jejich účinek lze rušit inhibitory ß-laktamáz Beta-laktamázy •Třídění podle Amblera •Třída A serinové beta-laktamázy PENsa, CEFs 1.gen •Třída B metalo-beta-laktamázy (Zn2+) PENs, CEFs, CRBs •Třída C serinové beta-laktamázy PENsa, CEFs 1.-3. gen •Třída D serinové beta-laktamázy PENs, CEFs 1.gen • •PENsa - peniciliny mimo oxacilin, CEFs – cefalosporiny, CRBs – karbapenemy •Z enzymů třídy A, C, D se postupně vyvinuly: •ESBL – extended spectrum beta-lactamases PENs, CEFs •karbapenemázy (carbapenemases) PENs, CEFs, CRBs http://america.pink/images/6/4/3/6/0/5/en/1-beta-lactamase.jpg Inhibitory ß-laktamáz kyselina klavulanová sulbaktam tazobaktam Výsledek obrázku pro avibactam avibaktam Významné bakterie s častou produkcí ß - laktamáz • •Staphylococcus aureus (80 –90%) •Moraxella catarrhalis (90 %) •Haemophilus influenzae (7-10 %) •E.coli (30-50 %) •Klebsiella spp. (>95%) Amoxicilin + kys. klavulanová 1981 – Augmentin (Beecham ® GSK); Poměr AMO/CLA není fixní: i.v. inf. á 1,2 g 5:1 p.o. tbl á 375 mg 2:1 á 625 mg 4:1 á 1 g 7:1 CLA stačí v malém množství, NÚ maxDD: AMP 24 g, CLA 1,5 g; t.j. 16:1 V současné době trend zvyšovat množství AMO při nezměněné dávce CLA (stačí i malá dávka pro ochranu AMO) – k Augmentinu se přidává Ampi Ampicilin + sulbaktam 1987 – Unasyn (Pfizer) i.v.: 1,5 g, hmotn. poměr AMP/SLB je 2:1 p.o.: Ampicilin/sulbactam,tbl á 375 mg fixní poměr AMP 220mg : SLB 147 mg Doporučení k dávkování • A) orální léčba • Denní terapeutická dávka orálních aminopenicilinů by měla být 2-3g/den u dospělých, 50-90mg/den u dětí) • • AMO/CLA • 3x 625 mg jen lehké infekce • 2 x 1g intermitentní režim • 3 x 1g O.K. (2,5 g AMO) • řešení: tbl. s řízeným uvolňováním • AMP/SLB: dávky 1,5 g ampicilinu/den je dosaženo až při režimu 3x 2 tbl. • Režimy při orální léčbě Dopor. režim Dávka ATB ATB/den AMO 3x 500 mg 3x 500 mg 1.500 mg AMO/CLA 3x 375 mg 3x 250 mg 750 mg 3x 625 mg 3x 500 mg 1.500 mg 2x 1 g 2x 875 mg 1.750 mg AMP/SLB 2x 375 mg 2x 250 mg 500 mg 2x (2x 375) 2x 500 mg 1.000 mg Dopor. režim Dávka ATB ATB/den AMO (referenční) 3x 500 mg 3x 500 mg 1.500 mg AMO/CLA 3x 375 mg 3x 250 mg 750 mg 3x 625 mg 3x 500 mg 1.500 mg 2x 1 g 2x 875 mg 1.750 mg AMP/SLB 2x 375 mg 2x 250 mg 500 mg 2x (2x 375) 2x 500 mg 1.000 mg Doporučení k dávkování •B) parenterální terapie •AMP/SLB: lag. 1,5g; AMO/CLA: lag. 1,2g • minim. á 8 hod, lépe á 6 hod. • max. dávka: AMP/SLB 4x 3g (12g AMP/d) • max. dávka: AMO/CLA: 4x1,2 (4gAMO/d) • Je možné přidat AMP: • 4x (AM/INH + 2-3 g AMP) • ® celková dávka AMP 12-16 g/d • Piperacilin/tazobactam (Tazocin) •Kombinace PIP/TAZO v poměru 8:1 •Pouze v i.v. formě, per os se nevstřebává •Širokospektré G+ i G- i PSAE •Dobrý průnik do tkání, vazba na bílkoviny plasmy z 16-22% •Cmax: za 40-60 min po i.m. • intervaly podávání 4,5 g á 6-8 hod •vyluč. 80% močí,20% žlučí • •Není odolný vůči většině ESBL ani MRSA a VRE! •Indikace: závažné nemocniční infekce • Infekce dýchacích cest •Infekce HCD: jedna z pěti nejčastějších diagnóz, které přicházejí k PL • (dospělí 2-4x ročně, děti v MŠ 6-7x ročně) • •Infekce HCD jsou z 80-95% čistě virového původu, ale > 50% pacientů dostane ATB. Zapomíná se na to, zvláště u faryngitidy, bronchitidy, a v menší míře i u sinusitidy a otitidy. • •60-80% z celkové preskripce ATB se spotřebuje na léčbu respiračních infekcí. • • Gantz 1999, Vacek 2000 • •Bakteriální záněty mívají jasnou symptomatologii, ale pouhá hlenohnisavá sekrece může mít příčinu stejně virovou nebo alergickou, protože všechny tyto záněty vyústí do invaze neutrofilů do místa zánětu. • BAKTERIÁLNÍ AGENS •Streptococcus pyogenes •Streptocococcus pneumoniae •Haemophilus influenzae •Moraxella catarrhalis •Staphylococcus aureus •---------------------------------------------------------- •Mycoplasma pneumoniae •Chlamydia pneumoniae •Legionella pneumophila • •Streptococcus pyogenes - v dých. cestách se uplatňuje hlavně jako původce faryngotonsilitidy, postižení jiných úseků je vzácné (nekrotizující pneumonie) •Streptococcus pneumoniae původce sinusitidy, otitidy, exacerbace • bronchitidy,pneumonie •Haemophilus influenzae dtto •Moraxella catarrhalis dtto •Staphylococcus aureus - jako respir. patogen relativně vzácný •( kontrast s častým nosičstvím na sliznici nosu). •V dých. cestách se podílí se na části případů sinusitidy či exacerbace bronchitidy a pneumonie. Primární pneumonie je velmi vzácná, někdy u kojenců a sešlých lidí, občas nozokomiální. Mnohem častější je sekundární pneumonie při chřipce nebo nozokomiální ventilátorová. Novým jevem jsou komunitní i nemocniční infekce vyvolané kmeny, obvykle MRSA produkujícími PVL, cytotoxin zřejmě odpovědný za nekrotizující kožní záněty a pneumonie • • • • • Možnosti mikrobiologické diagnostiky pneumonií •- Odebrat materiál k mikroskopickému vyšetření (sputum, TA, ne jen výtěr z krku a nosu) a ke kultivaci •- Odebrat krev na hemokultivaci (nejméně 2-3 HK) •- Odebrat krev pro serologické vyšetření na atypické pneumonie -Odebrat moč pro stanovení Ag v moči (pneumokokový a legionelový Ag) -PCR diagnostika • •Pozor! sputum, TA i krev nechat v pokojové teplotě, nechladit v ledničce!!! Co léčit antibiotiky ? - rhinitis, rhinopharyngitis - pharyngitis, tonsilitis - epiglotitis ! - laryngitis, tracheitis - bronchitis acuta (vs. AECB) - pneumonie + sinusitis, otitis media - ? Kritériem pro ATB léčbu není - vysoká horečka - změna charakteru rýmy/kašle (vodová ® zkalená) - doba trvání obtíží (7-10-14 dní) (kouření, prach, ústř. topení Streptokoková tonzilofaryngitida •Penicilin G / V - lék první volby - nové dávkovací schéma (6)-8 hod. (platí pro S.pyogenes!) - 10 denní podávání event. 5 dní + Pendepon •Makrolidy - neužívat zbytečně jako lék 1.volby !!! - CAVE: narůstající rezistence S.pyogenes • •Nevhodná antibiotika - TET, COT (rezistence S.pyogenes) - aminopeniciliny (obtížná dif. dg. s EBV infekcí) Image:Tonsillitis.jpg Akutní sinusitida infekce jedné nebo více paranazálních dutin (synonyma- akutní rinosinusitida) •Antibiotika-lokální i systémová s výsledkem výtěru: • 1. Amoxicilin, • 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, • Cefalosporiny II.generace • • 3. Makrolidy a Co-trimoxazol v případě alergie • • Podpůrná léčba - dekongescencia, antipyretika, mukolytika, antihistaminika • Akutní epiglotitida perakutní zánět příklopky hrtanové s extrémním otokem •U nekomplikovaného průběhu incize, antibiotika, kortikoidy, infuze (kritických 24 hodin) •Antibiotika: • 1. Amoxicilin, • 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, • Cefalosporiny II.generace, • • 3. Makrolidy a Co-trimoxazol v případě alergie • • • Akutní subglotická laryngitida (Pseudokrup) virový zánět v nejužší části HCD u dětí spojený se stupňující se inspirační dušností • •intenzívní péče, kortikoidy, mukolytika, dostatek tekutin, ataraktika, úprava mikroklimatu, lokální antimikrobiální terapie •Komplikace: bronchopneumonie • • Akutní zánět středního ucha zánět sliznice středoušní dutiny a Eustachovy trubice •Antibiotika: • 1. Amoxicilin, • 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, • Cefalosporiny II.generace, • • 3. Makrolidy a Co-trimoxazol v případě alergie • • Chronická bronchitis a CHOPN •Patogeneza: neutrofilní zánět v dýchacích cestách a plicním parenchymu - je vždy multifaktoriálního původu, v zásadě nejde o infekční onemocnění, infekce (obvykle virová) může spolupůsobit při vzniku nemoci. •Infekce je však asi z 50% spouštěcím momentem excerbace a podílí se na její symptomatologii. V různé směsi se uplatňují Str. pneumoniae, H. influenzae a M. catarrhalis, jiné patogeny méně podle okolností. •Podání antibiotik má smysl jen v akutní excerbaci, jsou-li splněna příslušná kritéria (zhoršení dušnosti, zmnožení sputa, purulence sputa) příp. zánětlivý KO •V těžké exacerbaci má správné antibiotikum život zachraňující význam •Antibiotika: • 1. Amoxicilin, • 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, • Cefalosporiny II.generace, • 3. Makrolidy, Co-trimoxazol, Chinolony • • Pneumonie •Akutní respirační onemocnění, postihující alveoly, respirační •bronchioly a plicní intersticium • •V ČR ročně hlášeno 80-150 000 případů •Mortalita v ČR: 29,6/100 000 obyvatel •Ročně 13 000 hospitalizací pro pneumonii • •Mortalita ambulantně léčených 5% •Mortalita u hospitalizovaných až 25% • •V celosvětovém měřítku jsou pneumonie na 3. místě ze všech •příčin úmrtí a na 1. místě ze všech infekčních onemocnění • •(Farmakoterapie vnitřních nemocí, J. Marek a kol. 2005) • • Pneumonie - diagnostika • •1. klinický obraz - bolesti svalů, kloubů, slabost, horečka, • kašel, bolesti na hrudníku, dušnost • •2. fyzikální nález – trubicové dýchání, přízvučné chrůpky, • pleurální třecí šelest, • u atypických pneumonií – minimální nález • •3. laboratorní známky – FW, KO + diferenciál., CRP • •4. rtg nález • •5. mikrobiologická dg. - kultivace sputa, BALu, krve • - detekce antigenů - S. pneumoniae, legionely • - průkaz protilátek – chlamydie, mykoplasmata, • legionely • • PNEUMONIE - charakteristika • • typická atypická • bakterie viry, legionely, chlamydie, • mykoplasmata • • •• vznik náhlý pozvolnější •• horečka nad 40° C, třesavka pod 40° C •• kašel produktivní suchý, dráždivý •• fyzikální nález charakteristický nevýrazný •• rtg obraz infiltrace – odpovídá rozsáhlejší • fyzikálnímu nálezu •• FW zvýšená velmi zvýšená •• leukocytóza nad 15000/mm3 do 15000/mm3 •• diferenciální posun doleva lymfocytóza • rozpočet • Pneumonie – dělení •Komunitní pneumonie - community-acquired pneumonia (CAP) • Často primárně zdraví lidé, imunitní odpověď standardní, klinický obraz má výpovědní hodnotu → u části nemocných lze odhadnout etiologii. • •Nozokomiální pneumonie- Health care-associated pneumonia (HAP) • • Vždy primárně nemocní lidé, často polymorbidní, což omezuje diagnostiku i terapii. Často nozokomiální patogeny, ne „atypické“. • •Ventilátorová pneumonie ventilator-associated pneumonia (VAP) •+ pneumonie u tracheostomovaných • Otevřené dýchací cesty, často multirezistentní flora. Pneumonie vzniká snadno, ale lze ji diagnostikovat již v začátku. Snadná izolace agens. • •Pneumonie u imunokompromitovaných (PIIC) • Často neobvyklé patogeny, současně nestandardní imunitní odpověď. Pneumocystis jiroveci, Mycobacterium tuberculosis ... Možnosti mikrobiologické diagnostiky pneumonií •- Odebrat materiál k mikroskopickému vyšetření (sputum, TA, ne jen výtěr z krku a nosu) a ke kultivaci •- Odebrat krev na hemokultivaci (nejméně 2-3 HK) •- Odebrat krev pro serologické vyšetření na atypické pneumonie •- Odebrat moč pro stanovení Ag v moči (pneumokokový a legionelový Ag) • •Pozor! sputum, TA i krev nechat v pokojové teplotě, nechladit v ledničce!!! Komunitní pneumonie - nejčastější původci • Typické: Atypické: • •S vyšší četností: Chlamydophila pneumoniae •Streptococcus pneumoniae Chlamydia psittaci •Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae • Legionella sp. •S nižší četností: •Moraxella (B) catarrhalis •Staphylococcus aureus •Klebsiella pneumoniae •jiné enterobakterie • •Pozor! Až u 50% pneumonií není etiologické agens zjištěno!!! • • Streptococcus pneumoniae a penicilin ČR: 2020 R:0% Příčiny CAP v Evropě Patogen Ambulantní péče Hospitalizace JIP S. pneumoniae 19,3 25,9 21,7 M. pneumoniae 11,1 7,5 2,0 C. pneumoniae 8,0 7,0 - viry 11,7 0,9 5,1 H. influenzae 3,3 4,0 5,1 Legionella spp. 1,9 4,9 7,9 C. psittaci 1,5 1,9 1,3 M. catarrhalis 0,5 2,5 - enterobakterie 0,4 2,7 7,5 S. aureus 0,2 1,4 7,6 jiný patogen 2,5 3,0 7,6 neznámé agens 49,8 43,8 41,5 Woodhead M.: Eur Respir J, 2002; 20(S36): 20-27 Průnik antibiotik do plic •a) ATB omezeně pronikající do plic: ctkáně ≈ 30-50 % cséra • Účinek úměrný působení intenzitě zánětu/exsudace. ↑dávkování • β-laktamy (vč. cefepim, CPR/SLB, PIP/TAZ, IMI, MER), VAN, COL • AMG: dtto + ↓účinek při poklesu pH • •b) ATB dobře pronikající do plic: ctkáně ≈ 50-100 % cséra • tetracykliny, CMP • •c) ATB transportovaná v leukocytech: ctkáně > cséra • Účinek závisí na leukocytární infiltraci • makrolidy • •d) ATB se zvýšenou afinitou k plicní tkáni: ctkáně > cséra • ↑hladiny v plicní tkáni, v bronchiálním sekretu i v alveolech • LNZ, FQ • Tato ATB jsou výhodnější pro léčbu pneumonie než pro léčbu sepse Standardy pro antibiotickou léčbu CAP • USA (ATS/IDSA, 2007) •– makrolid nebo doxycyklin •– v případě rizika DRSP (drug-resistent Streptococcus pneumoniae) respirační fluorochinolony nebo vysoce dávkovaný amoxicilin nebo kombinovaný aminopenicilin v kombinaci s makrolidem • •UK (BTS, 2004) •– amoxicilin 3 x 1 g, makrolidy (klaritromycin) Empirická ambulantní léčba komunitní pneumonie v ČR podle posledních zahraničních konsenzů - Diagnostika a léčba komunitní pneumonie dospělých (Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Společnost infekčního lékařství ČLS JEP) - Doporučené postupy (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne- projekty •Nerizikoví nemocní: •amoxicilin (3-4,5g/den), makrolidy(1-2x 500mg/den), •doxycyklin(200 mg/den) nebo cefalosporiny II. generace, •alternativně respirační fluorochinolony • •Starší nemocní a/nebo s komorbiditou: •kombinace beta-laktam + makrolid •respirační fluorochinolony Pneumonie nozokomiální • •• vznik – primární – aspirací nebo inhalací z horních cest • dýchacích • • sekundární – metastaticky při bakteriemii • •• zdroj – exogenní – mikrobiální flóra personálu nebo • jiných pacientů • endogenní – vlastní flóra horních cest dýchacích, GIT • •Nozokomiální pneumonie - často spjaty s intubací a umělou •plicní ventilací. •Následek – prodloužená doba hospitalizace a vysoká mortalita. •Důležité – základní onemocnění, imunosuprese, chronická •plicní nemoc, obezita, malnutrice, kouření. • Pneumonie nozokomiální - etiologická agens • • • časná pneumonie – obdobné spektrum bakterií jako • u komunitních pneumonií • • • pozdní pneumonie – enterobakterie, Staphylococcus aureus, • Pseudomonas aeruginosa a jiné • nefermentující tyčinky • legionely • • pacienti v bezvědomí a po aspiraci: + anaeroby • • pacienti s výraznou imunosupresí: • + kvasinky, vláknité houby,, • mykobakterie, Pneumocystis jirovecii • • Pneumonie nozokomiální - terapie • • •• běžná flóra : aminopeniciliny s inh. betalak., cefalosporiny 2. a 3. gen • +/- aminoglykosidy nebo fluorochinolony • • pseudomonádová etiologie: antipseudomonádové betalaktamy • (piperacilin/tazobactam, ceftazidim, cefoperazon, • imipenem, meropenem) • +/- aminoglykosidy, fluorochinolony • • legionelová et. : makrolidy, fluorochinolony+rifampicin • • anaerobní et. : metronidazol, clindamycin, aminoPNC/inh • karbapenemy • + aminoglykosidy nebo fluorochinolony • • mykotická etiologie: systémová antimykotika – • fluconazol, itraconazol, voriconazol, amfotericin • • Pneumocystis jirovecii - cotrimoxazol • příp. virostatika, antituberkulotika • • •Konsensus používání antibiotik I. •Penicilinová (betalaktamová) antibiotika. •HOZA J., JINDRÁK V., MAREŠOVÁ V., NYČ O., SECHSER T., SUCHOPÁR J., ŠVIHOVEC J., URBÁŠKOVÁ P. •Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP • •Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních •respiračních infekcív primární péči. • • Odborná společnost praktických dětských lékařů ČLS JEP • Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP • •Antibakteriální léky doporučené u empirické ambulantní léčby komunitní pneumonie podle posledních zahraničních konsenzů Diagnostika a léčba komunitní pneumonie dospělých (Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Společnost infekčního lékařství ČLS JEP) • •