Roztroušená skleróza Epidemiologie Genetika Environmentální faktory Etiopatogeneze Léčba Yvonne Benešová Neurologická klinika LF MU a FN Brno Roztroušená skleróza • Chronické, zánětlivé, autoimunitní demyelinizační onemocnění CNS mozek, mícha, optický nerv • Poprvé byla popsána 1868 Jean-Martin Charcotem v patologických studiích sclérose en plagues Typickou známkou RS je opakující se demyelinizace CNS, diseminovaná v prostoru a čase • Postihuje asi 2.5 miliónu lidí • Je hlavní příčinou neurologické invalidity mladých dospělých osob Roztroušená skleróza • Mladí lidé 20-40 let zřídka děti, po 60. roce • Převážně ženy - 2:1 • Incidence a prevalence této choroby v posledních letech stále mírně stoupá • Rasový faktor prevalence RS se liší u jednotlivých etnik největší vnímavost bílé rasa - 1 černa rasa poloviční orientální rasa – nejnižší 0.1 Roztroušená skleróza • Multifaktoriální onemocnění • Podíl genetických - 80 malých genů a zevních faktorů • Teorie genetického nastavení organismu • Onemocnění je spuštěno vlivem určitých zevních faktorů infekce, vitamin D, geografický gradient rasa, hormonální vlivy, stres Geografická distribuce RS • Výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku-geografický gradient • Prevalence v ČR činí 150/100 000 obyvatel • Sever USA, Kanada a severní Evropa 224-300/100 000 obyvatel • Jih USA, jih Evropy, Austrálie 80/100 000 obyvatel Geografická distribuce RS • Nejnižšího riziko prevalence Asie, Afrika 5/100 000 • Latinská Amerika 20/100 000 • Pravidlo o stoupající prevalenci se zvyšující se zeměpisnou šířkou neplatí absolutně • Prevalence na Sicilii 53/100 000 World Health Organisation Atlas MS resources in the world 2008 World Health Organisation Atlas MS resources in the world 2013 Geografická distribuce RS • Francouzská studie potvrzuje, že prevalence RS stoupá se vzdáleností od rovníku u homogenní populace Vukusic, 2007 • 4 mil. rolníků • J-S Vukusic S et al. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007;78:707–709. 53 55 70 47 76 7178 51 53 51 59 77 88 103 97 100 84 93 87 95 62 82 Migrační studie vliv migrace na prevalenci RS • Migrační studie se zabývají rizikem rozvoje RS u přistěhovalců • Důležitou roli hraje věk • Pokud se člověk vystěhuje po 15 roce věku, přináší si s sebou riziko země, kde vyrostl Typy průběhu roztroušené sklerózy • Relabující-remitentní RS • U 85% pacientů onemocnění začíná akutně vzniklým neurologickým příznakem Jde o akutní vzplanutí zánětu- ataku, relaps trvajícím déle než 24 hodin. • Ataka nemusí zanechat trvalé neurologické postižení • Následuje období klinické remise; různě dlouhé období- měsíce, roky Klinické příznaky • Postižení zrakového nervu - až 25 % • retrobulbární neuritis -bolesti za okem, snížení zrakové ostrosti • krátkodobé zamlžení, výpadky zorného pole, odlišné vnímání barev • Dvojité vidění, problémy s pohybem očí • Poruchy citlivosti - až 15 % • necitlivost, mravenčení, brnění nebo mrazení které se objevují na jakékoli části těla • Potíže s řečí – nejčastěji se jedná o dysartrii, řeč může být tzv. sakadovaná, špatně srozumitelná Klinické příznaky • Poruchy hybnosti (50 %) • centrální - hemi, para, kvadruparézy • Problémy s koordinací pohybů • Poruchy rovnováhy, závratě, potíže s chůzí • Poruchy močení, svěračů - častá mikce, pocit neúplného vyprázdnění, inkontinence Klinické příznaky • Únava 85 % • přechodná provázející ataku onemocnění a spojená často se zvýšenou námahou, kterou je nutno vyvinout v případě narušení některých nervových drah • Dlouhodobá - objevuje se i v klidu • K těmto projevům se přidávají psychické problémy (deprese, rozmrzelost, výkyvy nálad a celková emoční labilita, euforie) a poruchy soustředění Poruchy paměti Sekundárně chronicko-progresivní RS • Tato fáze nastává asi za 15 let • Postupná, pozvolná progrese onemocnění a invalidity • Aktivita zánětu vyhasíná a neurodegenerace se stává hlavní příčinou neurologického postižení Průběh onemocnění RS • Dva děje- zánět a neurodegenerace • Zpočátku převládá zánět • Ataka-relaps- akutní vzplanutí zánětu • Aktivita zánětu vyhasíná a neurodegenerace se stává hlavní příčinou neurologického postižení Primárně progresivní RS • Asi 10% pacientů Dochází k pozvolnému nárůstu neurologického postižení bez klinických atak • Relabující- progredující forma RS • Asi 3% pacientů Velmi agresivní průběh choroby s těžkými atakami neurologické symptomatologie s nedostatečnou úpravou a rychlým nárůstem neurologického postižení Roztroušená skleróza Etiopatogeneze • Chronické zánětlivé onemocnění CNS • demyelinizace • plaky v bílé hmotě mozku periventrikulárně, mozkový kmen krční mícha, optický nerv • axonální postižení • mozková a míšní atrofie • reverzibilní x ireverzibilní neurologický deficit Nálezy na magnetické rezonanci • demyelinizace a axonální degenerace • plaky v bílé hmotě mozku periventrikulárně, mozkových hemisfér, corpus callosum, mozkový kmen, krční mícha, oční nerv • mozková a míšní atrofie Imunitní systém • Imunitní systém – Chrání proti ‘cizím’ vlivům, většinou ze zevního prostředí – Rozpozná ‘vlastní’ a ‘cizí’ antigeny • Většinou toleruje ‘vlastní’ antigeny • Rozpoznání ‘cizího’ antigenu obecně vede k imunitní odpovědi • Prezentace antigenu T buňkám: – Antigen-presentující buňky (APCs) monocyto-makrofágové řady – T-buňky exprimují T-cell receptory (TCRs) Etiopatogeneze • Autoimunitní onemocnění Bílé krvinky imunitního systému za určitých okolností rozpoznávají vlastní tkáň např.mozek, štítnou žlázu, cévy, ledviny jako cizí a zahájí útok • Aktivace a množení T-lymfocytů- 10 5 • Začnou útočit proti antigenům CNS MBP a druhotným autoantigenům podobná sekvence aminokyselin jako u některých virů, např. herpetických Etiopatogeneze • Autoimunitní odpověď – začnou útočit- přímo proti CNS antigenům (MBG, MAP, MOG) a sekundárním autoantigenům • Podobná sekvence aminokyselin MBP jako u některých virů-herpetických Etiopatogeneze • Aktivace a klonální proliferace CD-4+ T-lymfocytů CD-8+ cytotoxických T-lymfocytů • Produkce zánětlivých mediátorů-cytokinů interferony, interleukiny, tumor nekrotizující faktory • CD-4+ T lymfocyty-Th1, Th-2, Th-17 subpopulace • IL-2, IL-12, IFN gama, TNF-alfa prozánětlivé • IL-17, IL-6, TNF-alfa • IL-4, IL-10, IL-13, TGF–beta protizánětlivé Etiopatogeneze • Aktivace B-lymfocytů, syntéza protilátek • Aktivované T, B-lymfocty migrují přes HEB • Migrace autoagresivních zánětlivých buněk přes HEB do CNS má zásadní význam pro formování zánětlivých RS lézí • Důležitou roli v tomto procesu mají adhezivní molekuly, chemokiny a matrix metalloproteinázy Biomarkery u RS • Dosud nejsou k dispozici dostatečně spolehlivé biomarkery, poskytující informace o patofyziologickém procesu, aktivitě, tíži a prognóze onemocnění • Biomarkery umožňující monitoraci léčby • Z praktického hlediska jsou vhodné biomarkery, jejichž hladina je měřitelná v séru nebo plasmě Etiopatogeneze • Zánětlivé postižení CNS je považováno za klíčové pro aktivitu onemocnění formaci akutních lézí • Destrukce myelinových pochev axonální degenerace poškození oligodendrocytů Etiopatogeneze • Stupeň zánětlivého postižení je v korelaci s rozsahem axonální ztráty • Primární axonální degenerace neurodegenerace • Při vyčerpání axonálních rezerv CNS (30-40%) dochází k nevratnému postižení a invaliditě Roztroušená skleróza Genetické faktory • Nejedná se o dědičnost klasického Mendelovského typu • Na spuštění autoimunitního procesu se pravděpodobně podílí velké množství tzv. malých genů a jejich kombinace které podmiňují vysokou interindividuální variabilitu choroby 1 • První genetické výzkumy vycházely z epidemiologických poznatků o familiárním výskytu RS • Ebers, G., 1995. Genetic factors in multiple sclerosis. MS Forum, Modern Management Workshop, Boston. Studie dvojčat • Nejčastěji jsou postiženi sourozenci nemocných Pravděpodobnost onemocnění Jednovaječná dvojčata až 30% riziko Dvouvaječná 5% – Kanada, Dánsko Finsko, VB, USA1 – Francie1 – Itálie1 MZ = 25–30% DZ = 3–5% MZ = 5.9% DZ = 3% MZ = 14.5% DZ = 4% 1Willer CJ et al. PNAS 2003;100:12877–12882; 2Ristori G et al. Ann Neurol 2006;59:27–34. Kumulativní efekt společných genů • Výchozí pravděpodobnost výskytu v populaci 1/1000 • Zvýšení rizika u příbuzných-sdílení společných genů • - Bratranec s RS 7/1000 – Vlastní sourozenec 35/1000 – HLA-identický sourozenec 80/1000 – MZ dvojčata (všechny geny společné) 270/1000 • Identická dvojčata mají nejvyšší riziko • Dvouvaječná dvojčata mají vyšší riziko než sourozenci, společné gestační a zevní vlivy • Zevní faktory zvyšují riziko rozvoje RS na každé úrovni Které geny hrají důležitou roli • Primární roli v patogeneze RS hraje pravděpodobně geneticky determinovaná imunitní odpověď • Nejvíce studií se zaměřilo na asociaci s geny pro lidské leukocytární antigeny • Geny HLA I. a II. třídy krátké raménko 6. chromosomu • Kódují buněčné povrchové proteiny zásadní role v iniciaci imunitní odpovědi prezentaci antigenů pro CD4+ a CD8+ T-lymfocyty Které geny hrají důležitou roli • Mezinárodní studie • International MS Genetic Consortium Studie MS Genetics Group , Wellcome Trust Case control Consortium 2011 • V rozsáhlých genome-wide asociačních studiích (GWAS), provedených v evropské populaci byla prokázána asociace RS HLA- DRB5*0101- DRB1*1501- DQA1*0102DQB1*0602 haplotypem, zejména s alelou HLA- DRB1*1501 • Nosiči tohoto haplotypu mají 3x zvýšené riziko rozvoje onemocnění, u homozygotů dokonce 6x • Lincoln et al., 2005; Prat et al., 2005; Sadovnic 2012; Schmidt et al., 2007; Jersild et al., 1972) Které geny hrají důležitou roli • Geny mimo oblast HLA se také podílí na rozvoji a progresi onemocnění V současné době jsou známy výsledky několika mezinárodních asociačních studií • Vyšetřením celého genomu 931 rodin 334923 SNP byla prokázána asociace s polymorfismy genů IL2RA a IL7R kódujících CD25 a CD127 reg T buněk IL-2R alfa OR 1.25-(p=2.96x10-8) IL-7R alfa OR 1.2 (p= 2,94x10-7) • The International Multiple Sclerosis Genetic ConsortiumHafler DA al. 2007; N Engl J Med 357:851-62 Které geny hrají důležitou roli • Geny kódující • Cytokiny CXCR5, IL2RA, iL7R,IL7, IL12RB1, L22RA2, IL12A, • L12B, IRF8, TNFR • Kostimulační molekuly CD37, CD40, CD58, CD80, CD86, • CLECL1 • Signální molekuly CBLB, GPR65,MALT1,TYK2 • Chybí geny potenciálně se účastnící neurodegenerace • Mutace genů exprimujících zánětlivé proteiny může mít za následek odlišnou míru jejich exprese, ovlivnění jejich vlastností, stability mRNA a tím i vlastního etiopatogenetického procesu • Brynedal-2007 Roztroušená skleróza Environmentální faktory • Virové infekce • Sluneční záření a vitamin D3 • Stres • Sociální a kulturní faktory Roztroušená skleróza Infekce • Za nejdůležitější jsou považovány virové infekce často předchází rozvoji nebo atace nemoci • Infekce virem spalniček nebo Epstein-Barrové může vyvolat akutní disseminující encephalomyelitis, způsobit demyelinizaci a poškození nervů • Tato teorie je podporována pozitivitou tzv. MRZ reakce v nálezech mozkomíšního moku Jedná se o syntézu specifických antivirových protilátek proti neurotropním virům spalniček (M), zarděnek (R) a neštovic (Z) morbilli, rubella, varicella zoster Infekční etiologie RS Možné kandidátní mikroorganismy • Chlamydia • Herpetické viry – HHV-6 – HSV – CMV – EBV; HHV-4 – VZV • Canine distemper virus • Spalničkový virus • Zarděnky • HTLV-1 • HERV • Corona virus • Bordetella pertussis • Virus příušnic Soldan SS et al. Nat Med 1997;3:1394–1397. Infekce • Tyto viry se však v populaci vyskytují běžně, jejich přímý vztah k RS je zpochybňován • V aktivaci choroby se pravděpodobně uplatňují tyto mechanismy • Aktivace superantigenu • kterým virové a bakteriální produkty mohou navodit aktivaci T-lymfocytů • Molekulární mimikry zkřížená reaktivita mezi infekčním antigenem a vlastní tkání • Byla nalezena zkřížená reaktivita mezi fragmenty viru hepatitis B, chřipkových antigenů a myelinovým MBP, dále antigenů EBV a PLP EBV a riziko rozvoje RS • Neurotropní virus, reaktivuje se stresem • Vysoká prevalence EBV v populaci • Riziko rozvoje RS je velmi nízké u lidí, kteří nikdy neprodělali infekci EBV2 EBV infekce je přítomna u>99% RS pacientů >99% RS pacientů je EBV seropozitivních (~90% kontrol )3 • Zvýšené riziko rozvoje RS po infekci mononukleózou (symptomatickou infekci EBV) přetrvává až 3 desetiletí1 1Nielsen TR et al. Arch Neurol 2007;64:72–75; 2Thacker EL et al. Ann Neurol 2006;59:499–503; 3Ascherio A et al. Epidemiol 2000;11:220–224 HHV-6 • HHV-6- ubikvitární virus-90% populace • Neurotropní-encefalitis, myelopatie, demyelinizace • Integruje se do hostitelského genomu a reaktivuje se za určitých okolností např. stresem • Byl prokázán v oligodendrocytech v plakách RS ale též v CNS lézích jiné etiologie 1Sanders VJ et al. J Neurvirol 1996;2:249–258; 2Soldan SS et al. Nat Med 1997;3:1394–1397; 3Ablashi DV et al. Mult Scler 1998;4:490–496;4Ablashi DV et al. J Clin Virol 2000;16:179–191; 5Ablashi DV. http://www.hhv-6foundation.org/febpressrelease.pdf; 6HHV Foundation. www.hhv- 6foundation.org HHV-6 • Jeho úloha v etiopatogeneze RS není dosud objasněna – Zvýšené titry HHV-6 protilátek u RS – výsledky asociačních studií jsou kontroverzní1–4 (pozitivní asociace u 29/37 MS studií5 – Pozitivní asociace u 78% studií (n=38) pokud byl testován zvlášť aktivní a latentní virus6 u 55% (n=20) pokud byl testován bez rozdělení6 1Sanders VJ et al. J Neurvirol 1996;2:249–258; 2Soldan SS et al. Nat Med 1997;3:1394–1397; 3Ablashi DV et al. Mult Scler 1998;4:490–496;4Ablashi DV et al. J Clin Virol 2000;16:179–191; 5Ablashi DV. http://www.hhv-6foundation.org/febpressrelease.pdf; 6HHV Foundation. www.hhv- 6foundation.org Sluneční záření a vitamín D3 • Vitamín D3 důležitý zevní rizikový faktor spolupdílí se v imunitních regulacích • Hypotéza o souvislosti nedostatku vitamínu D3 a riziku rozvoje RS v určité geografické distribuci souvisí s prevalencí výskytu tohoto onemocnění ve středním mírném pásmu Vliv ultrafialového záření na produkci vitamínu D3 • Vitamín D3 • Prekursor (7-dehydrocholesterol) vlivem slunečního záření je aktivován na cholekalciferol • Ovlivnění imunitního systému: – Receptory pro 1,25(OH)2 vitaminu D3 byly nalezeny v imunitních buňkách – Inhibuje produkci interleukinu-2 – Redukuje rozvoj a průběh EAE u myší 25-hydroxycholecalciferol (25-hydroxy vitamin D3) cholecalciferol (vitamin D3) HO 7-dehydrocholesterol HO 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxy vitamin D3) HO OH HO OH OH In liver In kidney In skin ACTIVE FORM Vitamín D3 – produkce v určité geografické oblasti 1Jablonski NG, Chaplin G. J Hum Evol 2000;39:57–106; 2Jablonski NG, Chaplin G. Scientific American 2002;287:74–81; 3Chaplin G. Am J Phys Anthropol 2004;125:292–302. Nedostatek vit D >6 m/r Nedostatek vit D >6 m/r Nedostatek vit D 1–6 m/r Nedostatek vit D 1–6 m/r Vit D celý rok CourtesyofSarahChen Sluneční záření a vitamín D3 • Nízká intenzita slunečního záření • Nedostatečná produkce vitaminu D3 • Rozdílná prevalence výskytu přímořských oblastech • Nižší incidence RS v přímořských oblastech než ve vnitrozemí, vyšší příjem vitaminu D3 potravou Prevalence RS v Norsku • Prevalence onemocnění v částech Norska (/105): – A Finnmark1 (2003) >83 – B Troms1 (2003) >104 – C Nordland (1999) 106 – D Nord Trøndelag (1999) 164 – E Oppland2 (2002) 190 – F Hordaland (2003) 151 – G Oslo2 (2005) 154 • V Norsku prevalence RS nevzrůstá se zvyšující se zeměpisnou šířkou jako v ostatních zemích Evropy a USA 1Kampman MT et al. J Neurol 2007;254:471-477. 2Personal communication. A B C D E F G Hlavní biologické účinky vitamínu D3 • Homeostáza kalcia Regulace hladiny kalcia a fosforu absorpce z potravy reabsorpce kalcia v ledvinách podporuje mineralizaci kostí • Regulace imunitního systému Podporuje immunosupresi, fagocytózu makrofágů, anti-tumorozní aktivitu • Prevence karcinomu Suplementace vitaminem D3 koreluje se sníženým rizikem některých typů rakoviny Hlavní biologické účinky vitamínu D3 • Neuroprotekce Indukuje expresi nerve growth factoru Chrání proti oxidačním radikálům • calcitrol - aktivní metabolit vitaminu D3 silný inhibitor EAE podání u těžce postižených myší vedlo ke zlepšení disability Biologické účinky vitamínu D3 Chronický nedostatek vitaminu D3 v potravě a slunečního záření může zvýšit riziko rozvoje chronických onemocnění • Autoimmunitní onemocnění – RS, revmatoidní arthritis, diabetes typ I • Rakovina • Afektivní onemocnění • Dostatečné hladiny vitaminu D3 mohou snížit riziko rozvoje RS Holick MF. Am J Clin Nutr 2004;80:1678S–1688S. Biologické účinky vitamínu D3 • V zimních měsících dochází k nedostatečné syntéze vitamínu D3 • US Nutrition Guidelines: LOAEL pro vitamin D3 u dospělých činí 2000 IU/day • Příjem 200 IU/d vitaminu D3 je pravděpodobně nízký • Dospělí pravděpodobně potřebují vyšší příjem vitamínu D3 než je v současné době podáváno • Tolerovaná horní hranice substituce vitamínu D3 by měla být pravděpodobně revidována z 2000 IU/d na 10 000 IU/d3 1Haddad JG, Chyu KJ. J Clin Endocrinol Metab 1971;33:992–995; 2Vieth R et al. Am J Clin Nutr 2007;85:649–650; 3Hathcock JN et al. Am J Clin Nutr 2007;85:6–18. Roztroušená skleróza Stres • Stres, zejména chronický je důležitým rizikovým faktorem rozvoje a progrese RS • Hraje významnou roli v aktivaci imunitního systému • Je prokázáno, že nervový, imunitní a endokrinní systém se navzájem ovlivňují. Roztroušená skleróza Sociální a kulturní faktory • Potrava- změna skladby potravy omega-3, omega-6 nenasycené mastné kyseliny • Chemikálie, kouření • Hygienické podmínky a urbanizace • Řada teorií- nebylo potvrzeno Roztroušená skleróza Jak se mohou jednotlivé faktory podílet na rozvoji RS Geneticky vnímaví jedinci (HLA haplotyp) Nedostatek slunečního záření a vitaminu D3 Nedostatek slunečního záření a vitaminu D3 narušuje dozrávání nervového a/nebo imunitního systému a imunotoleranci Urychlení selhání tolerance virovými infekcemi a nespecifickou stimulací imunitního systému (EBV?) Současná léčba relabující-remitentní RS • Dlouhodobá léčba ke zpomalení progrese nemoci • Léčba akutní ataky onemocnění Současná léčba RR-RS • Disease modifying drugs – DMD Ovlivnění a zpomalení progrese imunomodulační a imunosupresivní Léky první volby • Protizánětlivý účinek • Interferony beta, Glatiramer acetát • Aubagio-Teriflunomid Současná léčba RR-RS • Léky druhé volby • Protizánětlivý účinek, částečně neuroprotektivní • Tecfidera-Dimethyl fumarát • Natalizumab- monoklonální protilátka • Gilenya- Fingolimod • Lemtrada-Alemtuzumab • Ocrelizumab-Ocrevus • Z klinických výzkumů vyplývá nutnost zahájení léčby co nejdříve • Již po první klinické atace - CIS • BENEFIT- Betaferon, CHAMPS- Avonex ETOMS-Rebif, PRECISE- Copaxone • Oddálení druhé ataky a konverze do CDMS o 44% • Redukce progrese postižení (EDSS) o 40% • Protektivní vliv na rozvoj nevratného neurologického postižení • Interferon beta představuje antiproliferativní multifunkční cytokin • Komplexní imunomodulační efektsnížení aktivace i průniku agresivních lymfocytů do CNS, snížení produkce prozánětlivých cytokinů, interferonu gama, zvýšení tvorby protizánětlivých cytokinů • Snižuje propustnost krevně-mozkové bariery • Interferon beta 1 b - Betaferon • Interferon beta 1 a- Rebif 22, Rebif 44, Avonex • Interferon beta- 1b Betaferon Vytvářený Escherichia coli • Podání s.c., obden, 250 mikrogramů • Interferon beta- 1a Rebif 22, Rebif 44 Vytvářený savčími ovariálními buňkami z čínského křečka • Podání s.c., 3 x týdně, 22, 44 mikrogramů • Interferon beta-1a Avonex • Podání i.m., 1x týdně, 20 mikrogramů • DMD- prokazatelně snížují počet atak o 30-40%, snížení tíže atak, zpomalení klinické progrese a nárůstu ložiskového postižení na MRI • Nežádoucí účinky - flu-like syndrom, reakce v místě vpichu, deprese, snížení bílých krvinek, elevace jaterních testů • U některých pacientů dochází k produkci neutralizačních protilátek- tvorba je individuální a dochází k ní asi za 12 měsíců Glatiramer acetát- Copaxone • Kopolymer čtyř aminokyselin (glutamát, lysin, alanin, tyrozin) které jsou obsaženy ve stejném poměru jako v myelinovém bazickém proteinu • Autoagresivní bílé krvinky se naváží na GA, dochází k produkci protizánětlivých mediátorů a produkci neuroprotektivního faktoru • Podání s.c. 3x týdně denně v dávce 40 mg • Celková reakce- histaminová, zarudnutí, dušnost, trvající několik minut, lokální reakce Léky první volby- DMD léčivo podání dávka frekvence Obchodní název INF beta- 1b s.c. 250 obden Betaferon INF beta- 1a s.c. 22, 44 3 x týdně Rebif 22 Rebif 44 INF beta- 1a i.m. 30 1x týdně Avonex Glatiramer acetát s.c. 40 3 x týdně Copaxone Indikační kriteria zahájení DMD terapie • CIS • Diagnoza RR-RS 2 ataky v posledním roce 3 ataky v uplynulých 2 letech • Léčba ataky • methylprednisolonSolu-Medrol dávka 3-5 gramů • Snižuje aktivitu zánětu • Neovlivní progresi onemocnění ani při opakovaném podávání Léky druhé volby • Pacient léčený léky I. volby • Nedosatečná účinnost • U některých těchto léků i neuroprotektivní efekt • Tecfidera-Dimethyl fumarát • Tysabri- Natalizumab • Gilenya- Fingolimod • Ocrevus- Ocrelizumab • Mavenclad- cladribinum • Lemtrada-Alemtuzumab Natalizumab - Tysabri • Jedná se o monoklonální protilátku • Váže se na adhezivní molekulu VLA-4 na povrchu bílých krvinek a blokuje její vazbu na vaskulární endoteliální buňky • Brání průniku bílých krvinek do CNS • Redukuje RR – až o 60% • Zpomaluje progresi postižení • Výrazně redukuje aktivitu na MRI mozku až o 90% Natalizumab - Tysabri • Je podáván v monoterapii • Tato vysoce účinná léčba je bohužel spojena s rizikem rozvoje Progresivní Multifokální Leukoencefalopatie - PML • V současné době nejsou bohužel k dispozici žádné screeningové testy, které by umožnily spolehlivě míru rizika prokázat • Mezi významné rizikové faktory patří délka terapie • Předchozí léčba imunosupresivy • Přítomnost protilátek proti JC viru v séru detekovaných metodou ELISA Natalizumab - Tysabri • Riziko rozvoje PML Délka léčby Anti-JCV Antibody Negative Anti-JCV Antibody Positive Imunosupresivní terapie - Imunosupresivní terapie + 1-24 měsíců <1/1.000 2/1.000 25-48 měsíců 4/1.000 11/1.000 Natalizumab - Tysabri • Mezi další možné komplikace léčby řadíme • Infuzní reakci, která se může vyskytnout až u 1% pacientů • Terapie může až u 6% nemocných navodit produkcii neutralizačních protilátek, které snižují její účinnost FINGOLIMOD- GILENYA • Jedná se o syntetický analog myriocinu, odvozeného z houby Isaria Sinclairii • Váže se na čtyři z pěti podtříd sfigosine-fosfátovách receptorů v lidském organismu • Receptor S1P1 odpovídá za imunomodulační efekt Fingolimodu • Po vazbě tohoto receptoru na povrchu bílých krvinek dochází k jejich sníženému cestování z lymfatické tkáně FINGOLIMOD- GILENYA • Dochází k signifikantnímu snížení lézí na MR • Snížní ročního RR 0.18 x 0.40 • Až 70% pacientů je bez ataky po dobu 24 měsíců • Snížení progrese postižení -17% x 24% • Klinické studie FREEDOMS, TRANSFORMS FINGOLIMOD- GILENYA • Bradykardie- AV blokáda • Makulární edém – 0.4% • Oportunní infekce – plané neštovice- VZV • Elevace jaterních testů • Leukopenie • Kauzální terapie RS zatím nebyla zjištěna • V současné době máme v léčbě RS řadu terapeutických možností. Tyto léky mají zejména efekt protizánětlivý • Naším zásadním cílem proto zůstává včasná diagnostika RS, co nejčasnější zahájení léčby a tím prevence rozvoje neurodegenerativního procesu a invalidity nemocných •Děkuji za pozornost