Poruchy lipidového spektra Lipidy Estery vyšších mastných kyselin a alkoholů (např. glycerolu, cholesterolu, sfingosinu) Mohou obsahovat i jiné skupiny -např. fosfátovou, cholinovou, inositol (fosfolipidy), jednoduchý cukr (glykolipidy) V širším smyslu obecně malé hydrofobní nebo amfifilní molekuly s uhlovodíkovým řetězcem (což zahrnuje např. cholesterol, volné mastné kyseliny, ikosanoidy, retinoidy) Molekula fosfatidylcholinu Fyziologické funkce lipidů Zásobárna energie - 1 gram triacylglycerolu obsahuje 39 kJ, dvojnásobné množství oproti sacharidům či proteinům Strukturní - amfifilní lipidy (hl. fosfolipidy, cholesterol) tvoří hlavní část buněčných a organelových membrán, myelin v nervovém systému (zejména sfingolipidy, eholesterol) Signální - lipidy a jejich deriváty zodpovídají za signalizaci endokrinní (steroidy), parakrinní (ikosanoidy) i v rámci buňky (fosfatidylinositol fosfáty) ^00^00^^^ fDalš^^iloha v embryogenezi, visu (retinoidy), antioxidanty (vitaminy A, E) i Transport lipidů v krvi ■ Lipidy j sou ve vodě nerozpustné ■ Část je přeměněna na rozpustné metabolity (ketolátky) ^^^^H^^^IH \ ■ Volné mastné kyseliny (FFA) jsou v krvi vázány na albumin ■ Většina lipidů v cirkulaci je zde jako součást lipoptoteinových částic Lipoproteiny ■ Specifické částice nacházející se v krevní plasmě ■ Skládají se z lipidové a proteinové složky C houslemi isnhn iDids i Lipidová složka Fosfolipidy Cholesterol Estery cholesterolu Triacylglyceroly (TAG) Proteinová složka Apolipoproteiny (Apo) A-M Třídy lipoproteinu V částici můžeme rozlišit amfifilní obal (apolipoproteiny, fosfolipidy, cholesterol) a nepolární jádro (estery cholesterolu, triacylglyceroly) Povrch koule roste se druhou, objem se třetí mocninou poloměru Tedy, čím větší objem částice, tím větší část lipoproteinu zaujímá jádro S velikostí částice tak roste podíl TAG oproti proteinům a klesá její hustota Podle rostoucí hustoty (a klesajícího poloměru) můžeme lipoproteiny rozdělit do 5 základních frakcí - chylomikrony, VLDL, IDL, LDL a HDL Apolipoproteiny Jsou uloženy na povrchu lipoproteinů Závisí na nich vše, co se děje s částicí i jejími komponentami (tj. vazba na specifické receptory, indukce/inhibice enzymů a transportních proteinů) Jsou označeny písmeny A-M Některé apolipoproteiny (A, C a E) můžou být vyměněny mezi jednotlivými částicemi Apolipoprotein A-I ApoA a ApoC jsou ve skutečnosti skupinami proteinů s podobnou strukturou, odlišených římskými číslicemi. Spolu s ApoE tvoří strukturní rodinu. ApoB se vyskytuje ve dvou formách, ApoB-48 a ApoB-100, které jsou produkty téhož genu (editací se v mRNA může vytvořit stop-kodón, což vede k translaci mRNA do kratší varianty ApoB-48). Metabolismus lipoproteinů ■ Jednotlivé lipoproteinové frakce si mezi sebou mohou vyměňovat jak apolipoproteiny, En tak i lipidovou složku. i ■ V závislosti na skladbě ^^^^ ^> proteinové složky zajišťuje lipoprotein transport lipidů mezi HM 1 BIS tkáněmi specifickým způsobem. 1 Hfl ■ Cestu lipoproteinů organismem 5,. M můžeme rozdělit na tři hlavní c^áhy:^^ ■H • Exogénni dráha SSSI MB • Endogenní dráha • Reverzní transport a Transport lipidů mezi tkáněmi C7lDlM-1ť)l Ethr BLOODSTREAM Ftnmnírt Lipoproteiny - exogénni dráha ■ Chylomikrony j sou velké částice vznikající ve střevě ■ Obsahují všechny hlavní typy apolipoproteinů (A, B, C, E), specifickým apolipoproteinem je ApoB-48 ■ Půobením lipoproteinové lipázy (LPL) na endotelu kapilár, indukované ApoC-II a inhibované ApoC-III, se v periferii zbavují TAG, vzniklé FFA prostupují ven z kapilár do tkání ■ Většina apolipoproteinů je spolu s TAG předána částici HDL ■ Vznikají tak chylomikronová remnanta, která se pomocí ApoE vážou na LDL nebo LRP receptory v játrech, kde jsou internalizována Lipoproteiny - endogenní dráha VLDL se svým složením podobají chylomikronům, jsou ale menší a místo ApoB-48 mají ApoB-100 V periferních kapilárách podstupují podobnou modifikaci jako chylomikrony, jejich remnanta se nazývají IDL Působením LPL a jaterní lipázy (na endotelu jaterních kapilár) přichází o zbytek lipidů mimo cholesterolu a o ApoE Vznikají tak částice LDL, které mají pouze jediný apolipoprotein- ApoB-100, a dominující lipidovou složkou je cholesterol a jeho estery ApoB-100 se\räže pouze na LDL receptor, který se mimo jater hojně vyskytuje i v periferii. Po vazbě je částice internalizována. Proces slouží k transportu cholesterolu do periferie. Clearance LDL je relativně pomalá, proto jsou náchylné k oxidaci a jiným modifikacím LDL-receptor je degradován za přispění chaperonu PCSK-9 TG : tri acyl glycerol s Chi : chiol e sterol and cholesterol esters Pl_ : priospriolipids FA : free fatty acids A : apo - A - I , apo - A - II and apo - A - IV B - 43 : apo - B - 48 C - II : apo - C - II E : apo - E CRR : chylomicron remnant receptor LDL - R : LDL receptor Copyright 1 99G , S. Ma rc he si n i Lipoproteiny - reverzní transport HDL vznikají v nascentní formě v játrech (a střevě), převažuje proteinová složka - ApoA-I Za podpory transportéru ABCA-I je ApoA-I schopen reverzního transportu cholesterolu z periferních tkání (jinými mechanismy toho docilují i ApoA-II a ApoE) Od jiných lipoproteinu přijímají apolipoproteiny (mimo ApoB), TAG (výměnou za estery cholesterolu - CETP) a fosfolipidy Tím vznikají větší formy HDL bohaté na lipidy, prostřednictvím enzymu LCAT dochází k esterifikaci cholesterolu Díky vazbě ApoA-I na SR-BI receptor v játrech (a steroidogenních tkáních) zde HDL „vyklopí" cholesterol a mohou pokračovat zpět do oběhu. TAG a fosfolipidy jsou odbourávány j aterní lipázou ■ Obsahuj e-li modifikovaný HDL ApoE, může být internalizován vazbou na jeho receptory ■ ApoA-I a ApoA-II j e vychytáván receptory v ledvinách a transportován do tubulů, může být reabsorbován pomocí cubilinu Aterogenní a antiaterogenní lipoproteiny Antiaterogenní ■ HDL (zejm. nascentní) Aterogenní ^^^^^HtfÉÍ^^B^H ■ LDL - v subendoteliálním prostoru i v jiných tkáních (gingiva) procházejí oxidatívni modifikací, nejsou pak rozpoznány LDL-R, ale scavengerovými receptory makrofágů. Vznik oxLDL je výrazně usnadněn příjmem nyjHnvanvrh lipiHf] stravě. Aterogenní je zejm. subfřakce „malých denzních LDL" / Ch^omikronová remnanta a IDL - jsou vychytávány scavengerovými receptory i bez modifikací ■ Další aterogenní modifikace ^^^^^^^^ ■ glykace, glukooxidace, karbamylace (urea), agregace... ■ Lipoprotein (a) Průnik aterogenních lipoproteinů Musí být dostatečně malé (tj. ne chylomikrony a čerstvé VLDL) V endotelu transcelulární transport (vezikuly) a paracelulární transport („leaky junctions") V transcelulárním transportu se podílejí scavengerové receptory SR-B (naopak vazba na LDL-receptor podporuje internalizaci lipoproteinů - role předchozích aterogenních modifikací) Paracellular Leak Luman / Basal Membrane Puid-ptia» Transcytosis Řece ptor-rn eddied TranEceHliuilar Ctiannsl MMääm i i * -f * j T f ; M í /«S t -fr*** -— ' —«*• i3/öoc/ vessel lumen Endothelial cell f / j ENDQCyTQSIS | Suheridúthelial space ...•«*T" ° ŕ °OoD0og 0O0OQOÍ °&SfJCü00t>OOOO0 "síV A. Caveoíae SR-B1 ==st'^r>- TRANSCYTOSIS | lOOOOOOQOOďl-OUÍWŮ 0OQ°° Retence v subendoteliálním prostoru ■ Vezikulární transport endoteliemi probíhá oběma směry ^^^I^L^^tr ■ tj. rychlé odstraňování volných lipoproteinů ze subendoteliálního prostoru \ D2r Vazba na subendoteliální glykosaminoglykany —> retence ^^^^ Další modifikace (oxidace / glykace / agregace...) —> vazba na scavengerové receptory makrofágů („toxické lipoproteiny") ■ Eariy lipoprotein retention ■ Lowering plasma apoB LPs and decreasing risk factors will readily promote removal of atherogenic components and prevent maladaptive responses and future disease PRE-TEENS 1 Pre "iesional susceptible area of the arterial watl with diffuse intimal thickening (DIT) ' Lowering plasma apoB LPs and decreasing risk factors will prevent future vascular disease Diffuse intmnal thickening (DIT) apoB-LPs in plasma Endothelium VSMCs in media Atherothrombotic vascular disease Fibrous Mast ^tr. Expanded intima, rich in retentive ^ proteoglycans , Plaque necrosis with cholesterol crystals Ü C • Early responses to LP retention, e.g., monocyte entry - Lowering plasma apoB LPs _l and decreasing risk factors will m readily promote removal of athero-m genie components and prevent Z further responses and future W disease * Future strategies to prevent LP retention are likely to be most feasible up to this stage v<5 Tcell Dying Ivty ■TWENTIES AND BEYOND ■ Advanced responses to LP retention, including maladaptive inflammation, death, and plaque necrosis ■ LP retention continues to accelerates - Lowering plasma apoB LPs and reducing risk factors can promote removal of atherogenic components and promote regression, but reversal is more difficult and prolonged, and vascular disease may still develop ■ Continued responses to LP retention, e.g^ M foam cell formation and SMC migration • LP retention starts to accelerate . Lowering plasma apoB LPs and other risk factors can still promote removal of atherogenic components, promote regression, and prevent further responses and future disease Lipoprotein (a) Malá částice obsahující ApoB-100 a Apo(a) Elevace jeho hladin je většinou vrozená (různý genetický podklad) Jedná se o jednu z nej významnějších příčin ischemických příhod v mladém věku (<20 let) Fyziologická funkce je nejasná, Apo(a) je strukturně podobný plasminogenu a tPA, váže se na fibrín. Uplatňuje se snad přireparaci poškozené cévní stěny. ^^^^ \ Dyslipidémie Poruchy lipidového metabolismu Nemusí být nutně spojeny s obezitou (ale často bývají) Typicky jcelkový cholesterol, |LDL-cholesterol, jHDL-cholesterol a |TAG ^^^^^^^^H Někdy jsou přítomny jen některé komponenty (izolovaná hypertriacylglycerolémie, izolovaná hypercholesterolémie) Hyper TAG je až v 90% spojená s jHDL-C (přestup^^^ fosfolipidů a TAG do HDL vede k rychlejšímu odbourávání). Izolovaný jHDL-C (hypoalfalipoproteinémiť^je vzácný Koncentrace LDL se někdy neměří přímo, ale odhaduje se pomocí Friewaldo va vzorce: ^^^^^^P LDL-C = celkový chol. - HDL-C - (TAG/2,2) Klinické projevy závažné hypercholesterolémie Xantelasmata, šlachové xantomy Arcus corneae Polyarthritis, tendinitis Akcelerovaná ateroskleróza Cholesterol a kardiovaskulární riziko (SCORE) Nekuřácky | Kuričky Nekuřáci 180 160 140 120 10 12 141619Hl9 23 27 31 36 10 12 u| 14 16 19 22 26 10 12 14 16 19 110 11 13 180 5 6 7 9 E |10 1215 17 20 160 4 4 5 6 7 10 12 14 140 3 i 4 4 5 3QQ10 120 2 2 2 3 ■i 47j6tť1 180 3 3 ■1 4 5 160 2 2 3 4 140 1 1 2 2 3 120 1 1 1 1 2 5 6 7 4 4 3 3 4 4 S 2 2 3 3 4 180 160 140 120 I ISO I 160 140 120 □ 2 2 3 : i 2 2 i 1 1 on i 1 1 3 3 4 5 6 8 9 ] 1113 15 18 3 4 4 S 6 3QQ1112 2 J J 4 4 □□□OD 4 s S 2 2 3 3 i 1 2 2 2 3 un 11 13 15 S 8 4 4 5 3 3 1 -1 5 1 Z 2 2 3 1 1 í 2 2 1 1 1 Ě ■ 1 1 1 4 5 s 7 H 3 3 4 5 6 2 2 3 3 4 1 2 2 2 3 1 1 1 2 2 4 5 6 7 8 Celkový cholesterol (mmol) Desetileté riziko fatálního kardiovaskulárního onemocnění v ČR podle pohlaví, veku, systolického TK, celkového cholesterolu a kuřáckych návyku S 15% 10-14% 5-9% 3-*% 2% 1% <1% Následky zvýšených TAG Kardiovaskulárni riziko prudce roste do cca 4 mmol/1, pak se již výrazně nezvyšuje (na rozdíl od celkové mortality) openhagen City Heart Study and Copenhagen General Population Study Myocardial infarction N-96.394 (Evcnts=3,287) Median follow-up 6 years Ischemic (=coronary) heart disease N-93,410 (Eveirts-7,183) Median follow-up 6 years 1 2 3 4 5 6 7 88 176 264 352 440 528 616 iS'nn fasting trinlyrridfi All-cause mortality N=98,515 (Events-14,547) Median follow-up 6 years I 2 3 4 5 6 7 88 176 264 352 440 528 616 Nonfuslino iri^lwiriilo Ischemic stroke N-97.442 (Events-2;994) Median follow-up 6 years 1 2 3 4 5 6 7 88 176 264 352 449 528 616 Nonfasling triglyccridfs_ I 2 3 4 5 6 ' mmoL'L 88 176 264 352 440 528 616 mg/dL Nonfasling triglycerides_ U vysokých TAG nedochází ke zvyšování počtu, ale objemu lipoproteinů bohatých na TAG ■ Velké lipoproteiny neprochází do cévní intimy, ale mohou ucpávat mikrocirkulaci - viz dále Další následky hyperTAGémie Akutní pankreatitidy ■ V rozvoji pankreatitid při hyperTAGémii se pravděpodobně uplatňuje cytotoxické poškození acinárních buněk neesterifikovanými FFA Lipemia retinalis, trombóza retinálních žil Xantelasmata ^^^\ Cílové hodnoty krevních lipidů v Doporučení České společnosti pro aterosklerózu, 2007: Pacienti Bez komplikací Rizikoví (např. DM2, DMI s mikroalbuminurií) Přítomnost aterosklerózy Lipid mmol/1 mmol/1 mmol/1 Cholesterol <5,0 <4,5 LDL-C <3,0 <2,5 <2,0 HDL-C >1,0 (muži), > 1,2 (ženy) TAG <1,7 Výrazně nad fyziologickým optimem, ale realisticky dosažitelné Primární a sekundární dyslipidémie i Primární ■ Častější ■ Většinou multifaktoriální, polygenně dědičné, často v rámci „metabolického syndromu" (syndrom X, Reavenův syndrom) ■ Vzácně monogenní formy - obvykle mutace apolipoproteinů nebo jejich receptom Sekundární ■ Jsou důsledkem jiného onemocnění ■ Např. diabetická dyslipidémie\iefrotický ■ Také mohou být součástí metabolického syndromu (hranice mezi primárními a sekundárními dyslipidémiemi není ostrá) Fredericksonova klasifikace primárních dyslipidémií Podle dominující frakce Typ I -1 chylomikrony Typ Ha -1 LDL Typ lib - T LDL a VLDL \ Typ III -1 remnanta chylomikronů a ID^^^^^ Typ IV -1 VLDL Typ V -1 VLDL a chylomikrony —■^"^ Jednoduchá fenotypová klasifikace: hypercholesterolémi vs. smíšená hyperlipidémie^ hypertriacylglycerolémie Familiární hyperlipoproteinémie typ I velmi vzácná (1/1000000), endemická v Hypertriacylglycerolémie s velkým množstvím cirkulujících chylomikronů \ Defekt LPL (LPLD) nebo deficií^peQJI TAG až 50mmol/l, manifestace v dětském věku, často akutní pankreatitidou líebo krombózou retinálních cév ^^^^ V závažných případech nutnost transfuze plazmy ^---f Familiární hypercholesterolémie (FH) v Častá, prevalence 1:500 Příčinou defekty LDL-receptoru, vzácněji ApoB-100 (různá místa genů) ^^^^L^^^fl Fenotypově IIa, TAG nejsou výrazně zvýšeny (lipoproteiny bohaté na TAG obsahují také ApoE, které se odbourává i jinými cestami, zatímco clearance LDL je zcela závislá na ApoB-100 a LDL receptoru) Závažnej ší homozygotní, méně závažná heterozygotní forma FH - komplikace U heterozygotů IM ve 3.-5. dekádě, u homozygotů před 20. rokem věku Nutnost plazmaferézy (extrakorporální precipitace LDL heparinem), v těžkých případech indikace k transplantaci jater Polygenní hypercholesterolémie (Ha) Kombinace „nevýhodných", cholesterol zvyšujících běžných polymorfismů genů pro ApoB, ApoE, PCSK-9, LCAT, CETP a jiných proteinů v součinosti s vyvolávajícími faktory prostředí Z enviromentálních faktorů zejména vysoký kalorický příjem, nedostatek pohybu, vysoké zastoupení cholesterolu v dietě Úloha fetálního programování a časného postnatálního vývoje Klinicky také vyšší náchylnost k tvorbě žlučových kamenů Kombinovaná hyperlipidémie (lib) ■ Příčinou obvykle nadprodukce ApoB v játrech, často zvýšené ApoC-III Poměr ApoB/ApoA-I je jedním z hlavních rizikových faktom pro vznik aterosklerózy srdce a mozku Variabilní fenotyp, často sdružený s inzulínovou rezistencí Monogenní formy většinou způsobené variantami genů pro ApoC-II, Apo-C-III a CETP Častější polygenní forma bývá součástí metabolického syndromu, heritabilita cca 20-30% (což je poměrně málo, odtud název „získaná kombinovaná hyperlipidémie"), enviromentální rizikové faktory j sou vpodstatě totožné s ^ polygenní hypercholesterolémií Familiární hyperlipoproteinémie typ III (familiární dysbetalipoproteinémie, FDBL) ■ ApoE se vyskytuje ve třech funkčně odlišných izoformách, E2, E3, E4, které jsou kódovány třemi běžnými alelami e2, e3 a e4 (v české populaci zastoupeny asi 10%-70%-20%) ■ Izoforma E2 se špatně váže na LDL-receptor, ApoE2 obsahující lipoproteiny se však mohou odbourávat alternativními cestami ■ U cca 5% homozygotů e2/e2 je však odbourávání narušeno v důsledku jejich nezávislého genetického defektu a/nebo metabolického onemocnění (např. DM2) Gut t 0 Gul ( () Sut ( [ ) \ V V \ b*« \ j \ LPI! \ / \ íft. \ I ír^v ___q* fV. p ^ ^í-^a/ qJ* v , if'i-'AŕLj, *i "jf iK-.-HL » *y* jjf *nvitL| ApoE a FDBL i Vzniká tak choroba známá také jako familiární dysbetalipoproteinémie (FDBL, FH III) i FDBL může být způsobena i vzácnými mutacemi ApoE, pak je dominantně dědičná s vysokou penetrancí i Laboratorně elevace TAG (více) i cholesterolu (méně), klinicky xantomy a předčasná ateroskleróza \ i Většina homozygotů s2/s2 je normo- až hypolipidemická, v heterozygotní formě je alela protektivní pro v5ttH^^\ atero sklerózy i Naopak alela s4 riziko mírně zvyšuje (a výrazně zvyšuje riziko neurodegenerativních chorob; kvůli své preferenční vazbě na velké lipoproteiny nedokáže zajistit dostatečný přísun lipidů do neuronů, kdy jsou využívány malé, HDL-podobné částice) Polygenní hypertriacylglyceroémie Běžná, fenotypově typ IV Geneticky heterogenní onemocnění Polygenní, příčinou např. deficience LPL, nadprodukce VLDL, deficit Apo A-V (inhibuje produkci chylomikronů a VLDL) \ Zároveň často diabetes a obezita, ale geneticky zřejmě na DM nezávislé - ovšem exprese hyperTAGémie je při souběhu obou poruch mnohem výraznější ^000000^ Nástup často v důsledku alkoholického nebo nutričního excesu Klinicky často akutní pankreatii průběhem ^--- těžkým Hyperlipoproteinémie typ V ■ Vpodstatě přechodný typ mezi 1. a 4. typem ■ Stejně jako u všech hyperTAGémií sklon k akutním pankreatitidám (zejm. při TAG>10 mmol/1), někdy i rozvoj chronické pankreatitidy Sekundární dyslipidémie I cholesterol ■ cholestáza /•v r smíšena ■ onemocnění ledvin ^ ■ Hypotyreóza ■ Obezita (převaha TAG) t TAG diabetes mellitus abusus alkoholu Diabetická hypertriacylglycerolémie Nedostatek insulinu nebo insulinová rezistence vede ke zvýšení lipolýzy v adipocytech a uvolňování FFA V játrech z nich mohou být syntetizovány TAG, které se stávají součástí VLDL Navíc insulin přímo stimuluje produl^nLPI^t snad i jaterní lipázy, aktivita těchto enzymů je tak při DM snížená a to přispívá k | VLDL (sekundárn^gJ^Pk jfm>L) ^-----I\ iNeesterifikované FFA také přímo cytotoxicky poškozují p-buňky pankreatu^^^^^^^5 Onemocnění ledvin a dyslipidémie Nefrotický syndrom ■ ztráta aktivátorů LPL (j poměr ApoC-II / ApoC-III) -> t TAG i HDL-cholesterol / celkový cholesterol ztráty LCAT —► ztížený transport cholesterolu do HDL____ jaterní exprese PCSK-9\ž |ldl-r —► snížená clearance LDL (důvodem asi chronicky zvýšený TNF-a z poškozených podocytů) CHRI ■ íApo-CIII ■ náhrada ApoA-I v HDL za sérový amyloid A ■ tPCSK-9 -> t malé denzní LDL ■ CHRI ěastodopjovází diabetes - viz výše Léčebné strategie r Úprava životního stylu, pohybová aktivita (HDL) Snížení kalorického příjmu, nízkotučná (při |cholesterolu) a nízkosacharidová (při |TAG dieta) - lépe reaguj í sekundární dyslipidémie Farmakoterapie (klinická efektivita v řádu let!): ■ statiny (inhibují syntézu cholesterolu^^^^^ ■ fibráty, niacin (snižují syntézu VLDL) ■ pryskyřice, ezetimib (snižují střevní absorpci lipidů) ■ inhibitory PCSK9 (zabraňují internalizacijatoních LDL-R) ^ ^^mt^ k V těžkých případech aferéza, vyj imečně i transplantace j ater ^ ^ /jimecne i Nej dražší lék historie Alipogen tiparvorec (Glybera) Adenovirový vektor s genem pro LPL Indikace: familiární hyperlipoproteinémie typ I (LPLD) Schváleno EMA v r. 2012 po cca 10 letech testů - historicky první genová terapie \ Protichůdná stanoviska výborů EMA (slabé důkazy o klinické úcipríosti při pí7frfí-gi1fí testu u vzácného onemocněníT^^ 60 i.m. injekcí na terapii - celkově 1 mil. USD^0000^ První c^dávky na trh 2015 Několik desítek pacientů během testování, 1 po schválení (2015-2017) 2017 nepožádáno o prodoužení registrace EMA ^