Patofyziologie nervového systému II:
Poruchy motorického systému – část 2
Role bazálních ganglií a mozečku (extrapyramidový systém) v kontrole pohybu
Nemoci/léze bazálních ganglií (vč. Parkinsonovy a Huntingtonovy nemoci jako příkladů)
Nemoci/léze mozečku
Nervosvalová ploténka a její poruchy (myasthenické syndromy)
Svalové poruchy (muskulární dystrofie)
Funkční segregace a hierarchická organizace motoriky
• ladnost a jednoduchost (fyziologického) pohybu
člověka je fascinující a je možná díky spolupráci
mnoha systémů, z nichž část funguje automaticky
bez volní kontroly
• (1) funkční segregace
• motorický nervový systém je tvořen resp. zahrnuje
spolupráci mnoha různých oblastí NS, které kontrolují
různé parametry motoriky (“rozděl a panuj” strategie)
• pochopení jejich funkční role je zásadní pro pochopení
projevů poruch motoriky
• (2) hierarchická organizace
• nadřazená centra mají vždy globálnější a komplexnější
funkci (např. volní rozhodnutí, výběr nejvhodnější
sekvence pohybů vzhledem k cíli/záměru) a
koordinace končetin a kloubů) než níže řazená
• zajišťují „go“ signál
• nemusí se zabývat aktivitou jednotlivých svalů,
koordinací pohybů svalů dané končetiny a změnami
polohy a rovnováhy
• tento mikro-management pohybu zajišťují nižší úrovně
kontroly (mozkový kmen a spinální mícha – reflexy)
final
common
pathway
Poruchy pohybu a svalového tonu
• paralýza/obrna (DMN vs. HMN vs. smíšené)
• porucha volní motoriky vč. poruch sval. tonu
• spasticita nebo ochablost
• extrapyramidové syndromy (bazální ganglia (BG)
• porucha přiměřenosti pohybů, koordinace a posturální
motoriky vč. rigidity či abnormálních pohybů
• poruchy mozečku (cerebellum)
• ataxie aj.
• poruchy neuromuskulárního spojení (nervosvalové
ploténky)
• myasthenické syndromy
• poruchy svalů
• muskulární atrofie
• muskulární dystrofie
• abnormální elektrická aktivita mozku zahrnující
motorický systém
• některé typy epilepsií
Anatomie a fyziologie NS v kontextu tématu
• periferní nervový systém
• spinální a kraniální nervy
• centrální nervový systém
• mícha
• přijímá a zpracovává sensorické informace z kůže, kloubů a
svalů (zadní rohy)
• převádí motorické příkazy pro svaly na přední rohy (spinální
reflexy)
• mozek
• mozkový kmen
• prodloužená mícha (medulla oblongata)
• trávení, dýchání, srdeční rytmus
• most (pons)
• převádí informace o pohybu mezi mozkem a mozečkěm
• stř. mozek (mesencefalon)
• kontroluje celou řadu sensorických a motorických funkcí, např.
pohyby očí, a koordinuje visuální a akustické reflexy
• retikulární formace
• probíhá podél celého kmene a soustřeďuje veškerou příchozí
informaci
• mozeček (cerebellum)
• kontroluje sílu a orientaci pohybu, účastní se procesu motorického učení
• přední mozek (telencefalon)
• diencephalon
• thalamus – zpracovává většinu příchozí (sensorické) informace
• hypothalamus – reguluje autonomní systém, kontroluje endokrin.
žlázy (chronobiologie)
• telencephalon
• hemisféry - mozková kůra (primární kortexy, asociace, paměť,
učení, intelekt, …)
• bazální ganglia
Anatomie BG (měla by se správně nazývat jádra) a thalamu
Části BG (měla by se správně nazývat jádra)
Části BG
• přední mozek
• telencephalon
• striatum
• n. caudatus
• putamen
• n. accumbens = ventrální striatum
• pallidum
• globus pallidus - interní segment (GPi)
• globus pallidus - externí segment (Gpe)
• diencephalon
• n. subthalamicus
• stř. mozek = mesencephalon
• substantia nigra
• pars compacta
• pars reticularis
„input“ nuclei
„output“ nuclei
„intrinsic“ nuclei
Jak jsou BG integrována do kontroly pohybu – k čemu je potřebujeme?
• dokážeme s našimi končetinami a trupem a rovněž
mimickými svaly provádět obrovské spektrum pohybů a určitý
„motorický plán“ může být tudíž realizován vícero způsoby
• nicméně v dané situaci je vzhledem k záměru (a taky díky
zkušenosti, kontextu – např. emoce, stres aj.) je zpravidla jeden
z nich optimální
• vybíráme tento nejlepší z vícero právě za pomoci BG
• Jak dostávají BG informaci o zamýšlením/plánovaném
pohybu?
• díky širokému systému propojení z mozkovou kůrou
• Jak výstupy z BG ovlivňují pohyb?
• cestou motorického thalamu
• BG generují tonickou inhibiční kontrolu nad motorickým thalamem
• toto drží naše pohyby „na uzdě“
• dočasné odstranění/zrušení inhibice thalamu umožňuje provést optimální
pohyb a ne celou řadu nepatřičných, nechtěných a kompetitivních pohybů
• Proto BG operují ve smyčce mozková kůra  BG (a
mnohočetná propojení mezi nimi)  thalamus  mozková
kůra
• součástí kontroly jsou i výstupy z mozkového kmene
• (A) kontrola motorických funkcí
• volní pohyby nejsou iniciovány BG (to je záležitost
kortexu); ale správná funkce BG je nezbytná pro
přenos informace k nižším centrům kontroly
motoriky
• BG se účastní kontroly kortikální aktivity
• selekce z naučených a stereotypických pohybů (motorických
programů)
• koordinace, přesnost, přiměřenost a hladkost pohybů
• BG ovlivňují a modulují aktivitu motorického kortexu
a sestupných motorických drah způsobem, který
určuje klinický projev v případě jejich poškození
• poruchy BG se manifestují motorickými abnormalitami,
ne paralýzou!
• třes
• nechtěné pohyby či nedokonalé provedení chtěných pohybů
• změny svalového tonu (hypertonicita nebo hypotonicita)
• nepřiměřená rychlost a rozsah pohybů (příliš pomalé nebo
rychlé)
• BG jsou masivně napojena na kortikální struktury a
mozkový kmen
• dráhy viz dále
Funkce BG – stále mnoho hypotéz k ověření
BG zpracovávají několik paralelních kortiko-BG-thalamokortikálních
okruhů (CBGTC loops)
• klinická relevance pro
• poruchy motoriky
• hyperkinetické
• jako např. Huntingtonova
nemoc
• hypokinetické poruchy
• jako např. Parkinsonova
nemoc
• mentální a emoční poruchy
• kontroly
• jako např. attention deficit
hyperactivity disorder
(ADHD)
• obsesivně–kompulsivní
porucha (OCD)
• Tourettův syndrom
• závislosti
Dale Purves et al. (eds.) – Neuroscience 6th e (2018)
Funkce BG – stále mnoho hypotéz k ověření
• (B) kognitivní funkce
• mnoho spojení přes BG má původ v
prefrontálním asociačním a
limbickém kortexu
• tyto smyčky prochází posteriorní,
anteriorní a ventrální striatum a tvoří
anatomicke ohraničené spoje
• BG jsou evidentně zavzata do dalších
procesů než jen selekce motorických
programů – např. selekce
kognitivních, exekutivních nebo
emočních programů, které jsou
uloženy v kortikálních oblastech
• BG jsou zřejmě rovněž účastny
procesu učení (alespoň některých
typů)
• BG zásadně participují na výberu
ofpovědi generující maximální
„odměnu“ (reward)
• propojení s hipokampem, amygdalou
aj.
Okruhy BG kontrolující pohyb těla
• BG selektují a modulují motorické programy
uložené v motorickém kortexu
• BG a motorický kortex tvoří operační kličku v
níž BG potencují realizaci vhodného
motorického programu tzv. přímou drahou a
inhibují protichůdné (antagonistické)
programy tzv. nepřímou drahou
BG mají somatotopickou organizaci podobnou motorickému
kortexu
Thalamus
• ovoidní, páiový útvar šedé hmoty
lokalizovaný v centru mozku nad
mozkovým kmenem
• každá strana thalamu obsahuje šest skupin
jader
• anteriorní nuclei
• laterální nuclei
• mediální nuclei
• intralaminární nuclei
• paraventrikulární (středové) nuclei
• retikulární nucleus
• thalamické jádra převádí a modulují
informaci přicházející z periferie k
mozkové kůře
• téměř všechny ascendentní dráhy se
přepojují (mají synapse) v thalamických
jádrech
• informace je zde tříděna, integrována a
analyzována před jejím posunem do
mozkové kůry
• tato funkce činí z thalamu tzv. brány
(“gateway”) k mozkové kůře pro limbické,
motorické a všechny sensorické modality
krom čichu (tj. vč. zraku, sluchu, chuti a
somatické percepce)
Thalamus – „motorická“– jádra v řízení pohybu
Shrnutí (úrovně 5-6): Kontrola volních pohybů
• Pokyny pro volní pohyby vznikají v kortikálních asociačních oblastech
• Mozková kůra, bazální ganglia a cerebellum spolupracují na výběru a plánování nejlepší motorické sekvence
• Vlastní pohyb je iniciován primárním motorickým kortexem a příkazy vedeny cestou kortikospinální (či
kortikobulbární) dráhy ke spinálním motoneuronům
• Mozeček poskytuje zpětnou vazbu a zajišťuje úpravu pohybů
Thalamus
Přímá dráha přes BG a disinhibice thalamu
- GPi má tonický (permanentní) inhibiční efekt
na thalamus a tudíž i cerebrální kortex
- máme-li se hýbat, je třeba přechodně
zrušit tuto inhibici
- pozitivní zpětná vazba
- 2. a 3. neuron/synaptické spojení jsou
inhibiční, tudíž inhibice inhibice (=
disinhibice) způsobuje excitaci
Přímá () vs. nepřímá () dráha přes BG
- GPi má tonický (permanentní) inhibiční efekt
na thalamus a tudíž i cerebrální kortex
- máme-li se hýbat, je třeba přechodně
zrušit tuto inhibici
- pozitivní zpětná vazba
- 2. a 3. neuron/synaptické spojení jsou
inhibiční, tudíž inhibice inhibice (=
disinhibice) způsobuje excitaci
- zesílení tonického inhibičního efektu GPi na thalamus a tedy i cerebrální
kortex
- negativní zpětná vazba
- subthalamické jádro dostává inhibiční stimuly z GPe a navíc jako jedno z
mála BG realizuje n. subthalamicus excitační (glutamát) vliv na GPi
Kritická role dopaminu na aktivitu BG
• Přímá a nepřímá dráha skrze BG mají víceméně opačný výsledný efekt na
thalamická motorická centra
• jak to že se tedy vůbec dokážeme pohnout?
• normální funkce BG zjevně vyžaduje důslednou rovnováhu mezi aktivitou přímé a
nepřímé dráhy
• přímá dráha
• the net effect is the cortex exciting (positive feedback loop)
• direct pathway striatal neurons have D1 dopamine receptors, which depolarize
the cell in response to dopamine
• nepřímá dráha
• the net effect is to inhibit the cortex (negative feedback loop)
• indirect pathway striatal neurons have D2 dopamine receptors, which
hyperpolarize the cell in response to dopamine
• nigrostriatal projection from the substantia nigra pars compacta to the
striatum is an important pathway in the modulation of the direct and
indirect pathways via dopamine
• it amplifies the effect of direct and deepens the inhibition of indirect pathway on
cortex
• see Parkinson´s disease as an example/confirmation
BG mají somatotopickou organizaci podobně jako motorický kortex
Role různých částí BG v kontrole pohybu
• vstup – striatum (hl. vstupní brána BG)
• NC dostává informace/pokyny z prefrontálního
kortexu a vizuálních oblastí =
pohyb očí („okulomotorická smyčka“) a
kognitivní schopnosti
• PU dostává projekce z motorické a senzorické
kůry = kontrola pohybu těla („motorická
smyčka“)
• n. accumbens (nezobrazeno na příčném řezu)
dostává projekce z ventro-mediální části
mozku zpracovávající emoce = modulace
afektu
• výstup – pallidum (GPi) a SNr
• ascendentní – thalamus
• modulace aferentních informací do kůry
• descendentní – stř. mozek a kmen
Vstupy do BG a vnitřní spojení
Dale Purves et al. (eds.) – Neuroscience 6th e (2018)
• existují dva hlavní vstupy
do BG končící ve striatu
• (1) z mnoha míst
mozkového kortexu
(kortikostriatální dráhy)
• excitatorní – glutamát
• z intralaminárních jader
thalamu
(thalamostriatální
dráha)
• (2) ze substantia nigra
pars compacta
(nigrostriatální dráha)
• excitatorní –
dopaminergní
• vč. dopaminergního
spojení z ventrální
tegmentální oblasti k n.
accumbens v „limbické
smyčce“
Výstupy z BG a vnitřní spojení
• Striatum komunikuje pomocí inhibičních GABAergních spojení
• se substantia nigra pars reticulata
• s GPi
• a také GPe – viz dále
• Dva hlavní výstupy z BG (oba inhibiční GABAergní) projikují
• z GPi do thalamu
• k mnoha thalamickým strukturám cestou dvou svazků:
• ansa lenticularis a fasciculus lenticularis
• ze substantia nigra pars reticularis do colliculus superior zapojeného v
kontrole pohybů očí a také k VA/VL thalamickým jádrům
Dale Purves et al. (eds.) – Neuroscience 6th e (2018)
Aferentní a eferentní spoje mozkové kůry
• eferentní spojení
• přímo k alfa motoneuronům míchy cestou
kortikospinální dráhy
• kortikorubrální, kortikotektální a
kortikoretikulární trakty modulující přísl.
descendnentí dráhy (rubrospinální,
tektospinální a retikulospinální trakty)
• kortikostriatální trakt k n. caudatus a
putamen striata bazálních ganglií
• kortikopontinní trakt a kortiko-olivární trakt k
cerebellu
• kortikokortikální dráhy k dalším mozkovým
oblastem
• aferentní dráhy
• nepřímo cestou kortikothalamických drah (vč.
tšch z mozečku a bazálních ganglií)
PORUCHY EXTRAPYRAMIDOVÉHO MOTORICKÉHO
SYSTÉMU
Poruchy extrapyramidového systému / BG
• (1) hypo-/akineticko-hypertonický/rigidní syndrom
• hyperfunkce inhibičních okruhů BG (GABA-ergních, zejm.
striata)  inhibice kortikálních motorických funkcí
• pomalý začátek pohybu
• omezený rozsah a síla
• tremor
• svalový hypertonus typu rigidity (fenomén “ozubeného kola”)
• Parkinsonova choroba ( substantia nigra)
• Wilsonova choroba ( putamen)
• (2) hyper-/dyskineticko-hypotonický syndrom
• excesivní, nechtěná motorická aktivita při poruše inhibičního
působení BG
• chorea ( striatum) - hypotonie
• balismus ( n. subthalamicus) - hypotonie
• athetosis ( striatum a gl. pallidus)
• dystonie ( putamen, gl. pallidus a talamus)
• L-DOPA indukované dyskinesie
Parkinsonova choroba
• degenerativní postižení/destrukce buněk SNc produkujících
dopamin
• progresivní destrukce nigrostriatální dráhy s násl. redukcí
dostupnosti dopaminu ve striatu a jeho nadměrné GABA-ergní
(inhibiční) aktivitě
• příznaky při 70-85% destrukci
• typicky po 50. roku věku, vzácně i časněji
• etiologie
• idiopatická – degenerace bb. substantia nigra
• cévní onemocnění mozku - ischemie
• toxické (např. po otravě CO)
• časný nástup – genetické příčiny
• mutace v genech pro -synuclein, parkin, DJ-1 aj.
• symptomy
• klidový tremor
• rigidita
• bradykineze (pomalé pohyby a jejich začátek)
• ztráta posturálních reflexů (pády)
• poruchy řeči a polykání
• ztráta mimiky
• psychické poruchy (deprese) a demence (~20% pacientů)
• pravděpodobně chybění dopaminu i v kůře a limbickém systému
• vegetativní dysbalance (pocení, salivace, průjem)
• terapie – podpora dopaminergního systému
Etiopatogeneze PD
• familiární formy – geny – naznačují možnou
etiopatogenezi
• (1) porucha homeostázy proteinů v buňce
• dysfunkce systému ubiquitin-proteasom (parkin =
ubiquiting E3 ligáza)
• misfolding proteinů a jejich agregace (-synuclein 
Lewyho tělíska)
• (2) mitochondriální dysfunkce (PINK-1, LRRK2)
• porucha komplexu 1
• experimentálně pomocí MPTP (1-methyl-4-phenyl-
1,2,3,6-tetrahydropyridine)
• oxidační stres (DJ-1 – antioxidační enzym)
• (4) účast dopaminergního metabolismu
• tvorba ROS
• (5) další
• homeostáza železa
• kalciový metabolismus
Parkinson´s disease - etiology
• Parkinson's disease (PD) is characterised by selective and severe
degeneration of the substantia nigra pars compacta and the locus
coeruleus (LC), which underlies the most prominent symptoms
• An α-synuclein deposition at synaptic sites can impair synaptic
dopamine release and induces the death of nigrostriatal neurons
• Although α‐synuclein accumulation has long been established to
play a causal role in the disease, it alone cannot explain the
selective degenerative pattern
• Recent evidence shows that the selective vulnerability could arise
due to the large presence of cytosolic catecholamines and Ca2+
ions in the substantia nigra pars compacta and LC specifically that
can be aberrantly affected by α‐synuclein accumulation
• Moreover, each has its own toxic potential, and disturbance of one
can exacerbate the toxic effects of the others
• This presents a mechanism unique to these areas that can lead to a
vicious degenerative cycle
• Interestingly, in familial variants of PD, the exact same brain areas
are affected, implying the underlying process is likely the same
• however, the exact disease mechanisms of many of these genetic
variants remain unclear. Here, we review the effects of the PD‐related
genes Parkin, PINK1 and DJ‐1.
Monomeric, oligomeric, and fibrillary α-synuclein at
the synaptic terminal • (a) Monomeric α-synuclein modulates synaptic function
by controlling synaptic vesicle release. This form of the
protein can be released in association with exosomes,
activates microglial cells, and can be internalized at
postsynaptic sites.
• (b) Oligomeric α-synuclein formation is enhanced by
interaction of monomeric protein with DA. Alphasynuclein
oligomers can form a stable adduct with the
toxic dopamine metabolite DOPAL. Oligomers can be
released in association with extracellular vesicles and
then activate microglia. Alpha-synuclein oligomers can
disrupt synaptic vesicles membranes as well as
presynaptic and postsynaptic membranes. Exogenous αsynuclein
oligomers can damage lipid rafts and affect
LTP by activating NMDA receptors. Intracellular αsynuclein
oligomers with endogenous or exogenous
origin impair mitochondrial functions and cytoskeletal
architecture.
• (c) Fibrillary-aggregated α-synuclein alters synaptic
vesicle release by clustering synaptic vesicles and by
perforating plasma membrane. Extracellular fibrils
deriving from degenerating neurons in the PD brain can
activate microglial cells and actively contribute to alphasynuclein
pathology spreading. The formation of
endogenous α-synuclein fibrils can reduce seeding
activity and toxicity although exogenous α-synuclein
fibrils function as a seed for the aggregation of
endogenous α-synuclein in recipient cells.
Francesca Longhena, Gaia Faustini, Cristina Missale, Marina Pizzi, PierFranco Spano, Arianna Bellucci, "The Contribution of α-Synuclein Spreading to
Parkinson’s Disease Synaptopathy", Neural Plasticity, vol. 2017, Article ID 5012129, 15 pages, 2017. https://doi.org/10.1155/2017/5012129
Neurodegeneration pathways in Parkinson's disease
• The discovery of Mendelian inherited genes has enhanced our understanding of the pathways
that mediate neurodegeneration in Parkinson's disease.
• One main pathway of cell toxicity arises through a-synuclein, protein misfolding and
aggregation.
• These proteins are ubiquitinated and initially degraded by the ubiquitin–proteasome system
(UPS), in which parkin has a crucial role. However, there is accumulation and failure of clearance
by the UPS over time, which leads to the formation of fibrillar aggregates and Lewy bodies.
Synuclein protofibrils can also be directly toxic, leading to the formation of oxidative stress that
can further impair the UPS by reducing ATP levels, inhibiting the proteasome, and by oxidatively
modifying parkin. This leads to accelerated accumulation of aggregates. Phosphorylation of asynuclein-containing
or tau-containing aggregates might have a role in their pathogenicity and
formation, but it is not known whether leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) mediates this.
• Another main pathway is the mitochondrial pathway.
• There is accumulating evidence for impaired oxidative phosphorylation and decreased complex I
activity in Parkinson's disease, which leads to reactive oxygen species (ROS) formation and
oxidative stress. In parallel, there is loss of the mitochondrial membrane potential. This leads to
opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), release of cytochrome c from
the intermembrane space to the cytosol, and activation of mitochondrial-dependent apoptosis
resulting in caspase activation and cell death. There is evidence that recessive-inherited genes,
such as phosphatase and tensin homologue (PTEN)-induced kinase 1 (PINK1), Parkinson's disease
(autosomal recessive, early onset) 7 (DJ1) and HtrA serine peptidase 2 (HTRA2, also known as
OMI), might all have neuroprotective effects against the development of mitochondrial
dysfunction, although the exact site of their action remains unknown. Parkin has also been
shown to inhibit the release of cytochrome c following ceramide-induced stress, and is itself
modified by the interacting protein BCL2-associated athanogene 5 (BAG5).
• Dysfunction of both pathways leads to oxidative stress, which causes further dysfunction of
these pathways by feedback and feedforward mechanisms, ultimately leading to irreversible
cellular damage and death.
• I–IV, mitochondial electron transport chain complexes I–IV; -syn(PO4)n, phospho--synuclein;
A30P, alanine to proline substitution at -synuclein amino acid residue 30; A53T, alanine to
threonine subsitution at -synuclein residue 53; E1, ubiquitin activating enzyme; E2, ubiquitin
conjugating enzyme; E46K, glutamic acid to lysine substitution at -synuclein residue 46; NO,
nitric oxide; 3n/4n, 3 or 4 copies of a-synuclein; Tau(POi)n,Tau (POi)n, phospho-Tau; UCHL1,
ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1.
Patofyziologie Parkinsonovy nemoci – převaha nepřímé dráhy
Parkinson´s disease - symptoms
• resting tremor
• characteristically disappears with purposeful movement but is evident when the extremities are motionless
• often unilateral
• slow turning motion (pronation– supination) of the forearm and the hand and a motion of the thumb against the
fingers as if rolling a pill
• rigidity
• passive movement of an extremity may cause the limb to move in jerky increments referred to as cogwheeling
• increases when another extremity is engaged in voluntary active movement
• bradykinesia (slow movements)
• take longer to complete most activities and have difficulty initiating movement, such as rising from a sitting position or
turning in bed
• freezing phenomenon
• shuffling gait with decreased arm swings
• loss of postural reflexes
• standing with the head bent forward due to forward flexion of the neck, hips, knees, and elbows
• difficulty in pivoting and loss of balance places the patient at risk for falls
• speech and swallowing problems
• dysphonia (soft, slurred, low-pitched, and less audible speech)
• dysphagia, drooling and risk for choking and aspiration
• loss of facial mimics
• masklike and expressionless and the frequency of blinking decreases
• psychiatric symptomatology
• depression
• sleep disturbances
• hallucinations
• dementia (late onset, in 20% patients)
• vegetative dysbalances
• excessive and un-controlled sweating, paroxysmal flushing, orthostatic hypotension, gastric and urinary retention,
constipation, and sexual disturbances
Parkinson´s disease - symptoms
• usually occurs over the age of 50
• characterized by slowness or absence of
movement (bradykinesia or akinesia),
rigidity, and a resting tremor (especially in
the hands and fingers)
Parkinson´s disease - treatment
• pharmacotherapy – restoration of the
dopaminergic system
• L-DOPA or dopamine agonists
• other drugs prolonging the dopamine half
live
• cathechol-O-methyltransferase (COMT)
inhibitors
• monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors
Huntingtonova nemoc (chorea)
• prevalence 4-10/100 000 v bělošské populaci
• opožděná manifestace
• nástup symptomů typicky mezi 35. – 50. rokem, ale závisí na genetice
• úmrtí za 15-20 let po nástupu (~12% pac. spáchá sebevraždu)
• progresivní neurodegenerativní AD onemocnění v důsledku ztráty D2
pozitivních GABA-ergních neuronů striata a posléze bb. kortexu
• etiopatogeneze
• genetika - expanze CAG (Gln) trinukleotidových repetic v exonu 1 (celkem 67
exonů) genu kódujícího huntingtin (ch. 4p16.3 )
• htt je 350kDa protein kódovaný genem s normálním počtem CAG repetic 6 - 35
• u HD je repetic 36 - 121
• pozdější manifestace CAG <60
• časná manifestace CAG >60
• ale u jedinců s 36-40 repeticemi < 100% penetrance !!
• délka repetic roste s generacemi při paternální transmisi – fenomén anticipace
• misfolded htt je obsažen v inkluzních tělíscích, mutantní htt ovlivňuje expresi genů
kritických pro normální funkci striata a kůry
• symptomy
• časné – nešikovnost, porucha rovnováhy, mimovolní pohyby, pokles koncentrace,
deprese, podrážděnost
• pozdní – chorea, ztráta volní motoriky, porucha řeči, kognitivních funkcí a demence
• důsledek - generalizovaná atrofie mozku (o 25-30%), hlavně striata
Simplifikované schéma HD patofyziologie
Patologie nepřímé dráhy je klíčem k HD
HD - huntingtin
CEREBELLUM = ERROR CORRECTION
Jak je cerebellum integrováno do kontroly pohybu – k čemu jej
potřebujeme?
• ačkoliv mozeček představuje pouhou cca
10% objemu mozku, obsahuje více jak
50% neuronů mozku!!!
• jeho plocha povrchu je cca 75% plochy
mozkového kortexu
• mozeček neiniciuje motorickou aktivitu,
ale modufukuje motorické příkazy
probíhající cestou descendntních drah a
činí probíhající pohyb adaptivním a
přesnýche
• major functions
• koordinace volních pohybů zahrnující
vícero kloubů s cílem zlepšit stabilitu
• nezbytný pro udržení rovnováhy a postoje
• při poškození mozečku je toto hlavním
důsledkem a porucha vyžaduje posturální
strategie kompenzující tento problém (např.
postoj či chůze se širokou bazí)
• motorické učení s cílem zlepšení
motorického výkonu
• kognitivní funkce
Funkční oddíly
cerebella
Vstupy a výstupy cerebella
conveying info on proprioception
and position of the head
pozn.: daná strana těla
je reprezentována v
mozkové hemisféře
kontralaterálně ale v
mozečku ipsilaterálně
VA/VL
motoric
nuclei
Disorders of cerebellum
• damage to cerebellum produces movement disorders
not associated with the visual control (persist with
closed eyes)
• vestibulocerebellar disorders
• fixation of gaze when moving a head
• cerebellar ataxia
• gait
• adiadochokinesis
• dysmetria
• cerebellar tremor
• Friedrich ataxia
• FA (similar to HD) is one of an increasing number of
human genetic diseases affecting the nervous system
that are characterized by trinucleotide
repeat expansion
• all in exons with exception of Friedrich ataxia
• frataxin gene – mitochondrial dysfunction
• susceptibility to oxidative damage
• neurological symptoms combined with sensory loss, diabetes
and cardiomyopathy
Nervosvalová ploténka
Poruchy nervosvalové ploténky
• chemické ovlivnění
• kurare-typ
• blok aktivace Ach receptorů (reverzibilní)
• botulotoxin-typ
• blok uvolnění Ach (ireverziblní)
• organofosfáty
• blok Ach-esterázy
• myasthenia gravis
• typický nástup mezi 20. – 30. rokem, 2 častěji ženy
• etiologie
• jako u jiných autoimunit přesně neznámá, ale 75% případů MG je spojeno
s přítomností thymomu či hyperplazie thymu
• patogeneze - autoimunitní
• produkce blokujících Ab proti Ach receptorům
• autoprotilátky rovněž stimulují degradaci AchR komplementem, což má
za následek progresivní slabost svalů
• symptomy
• sval. slabost (ptóza, diplopie, žvýkání, řeč, respirace)
• únava
• Lambert-Eatonův syndrom
• blokáda presynaptického uvolňování Ach
• paraneoplastický (malob. ca plic)
Poruchy funkce kosterních svalů (myopatie)
• v důsledku vrozené nebo získané poruchy metabolismu nebo struktury svalu
• manifestace
• funkční porucha – slabost, myotonie, paralýza
• atrofie svalu – imobilizace, denervace, katabolismus
• myodystrofie – strukturální přestavba sval. tkáně (nahrazení vazivem a tukem)
• onemocnění
• metabolické myopatie  sval. slabost
• vrozená enzym. porucha metabolismu cukrů (glykogenózy), MK (sfingolipidózy) a mitochondriálního
metabolizmu
• poruchy cyklu excitace-kontrakce-relaxace
• maligní hypertermie - mutace ryanodinového receptoru ( intracel. Ca – kontrakce – hypertermie)
• mutace kanálů pro ionty (Na, Cl, Ca, K)  myotonie nebo paralýzy
• poruchy kontraktilního aparátu (aktin, tropomyosin)
• myodystrofie (muskulární dystrofie)
Svalové dystrofie
• progresivní degenerace, zánik a přestavba svalu
• typy
• poruchy dystrofinu
• spojuje sarkolemu s kontraktilním aparátem (prostřednictvím syntrofinů) i ECM (lamininem) a tím
poskytuje svalu mechanickou pevnost a odolnost vůči poškození
• projevy - pseudohypertrofie svalu, slabost, kontraktury, lordóza a skolióza páteře, kardiomyopatie,
porucha ventilace,  CK v plazmě
• Duchennova muskulární dystrofie (AR, X-chrom. - pouze muži)
• úplné chybění dystrofinu v důsledku mutace v genu
• postihuje také myokard
• Beckerova muskulární dystrofie (AR)
• částečné chybění dystrofinu nebo jiného proteinu komplexu
• ostatní – jiné ne-dystrofinopatie nebo mitochondriální myopatie
Svalové dystrofie
NOTE: women could be manifesting carries since one copy of
X ch gets inactivated (lyonisation) and if this happens with
majority of non-mutated X ch. symptoms develop in a carrier
female