Patofyziologie hematopoetického systému I hematologické malignity Doc. RNDr. Sabina Ševčíková, PhD. Babákova myelomová skupina Ústav patologické fyziologie LF MU I. Hematopoéza II. Přehled základních krevních buněk III. Hematologické malignity IV. Přežívání pacientů s hematologickými malignitami I. Hematopoéza Hematopoéza Pinho 2019 Proces tvorby buněčných komponent krve Dospělý člověk produkuje 4 – 5 x 1011 hematologických buněk denně Vysoce regulovaný, vysoce responzivní systém Hematopoéza Kmenové buňky Prekurzory Zralé buňky sebeobnova T - lymfocyt B - lymfocyt Erytrocyt Trombocyt Bazofil Eosinofil Neutrofil Monocyt Osteoklast Produkce a rozklad krve • Tvorba krve (krvetvorba) • játra tvoří proteinové složky krve • endokrinní žlázy produkují hormony • zažívací trakt a ledviny udržují vodní frakci • Rozklad krve • slezina – zánik krevních buněk • játra – zánik krevních buněk, vychytávání proteinů a AK • ledviny – vychytávání proteinů, regulace množství vody • Životnost krvinek • <1 týden (bílé kr.) • 2 týdny (kr. destičky) • 120 dní (červené kr.) Hematopoetické kmenové buňky - HSC • Multipotentní - schopnost generovat celý hematopoetický systém • Embryogeneze - aorto-gonado-mesonephros, fetální játra • Dospělí - kostní dřeň • Vysoce specializované raritní buňky • Schopnost sebeobnovy • Schopnost diferenciace ve funkční progenitory • Důležité po transplantaci, infekci, poranění • Nutná rovnováha mezi diferenciací a sebeobnovou • Vnitrobuněčné faktory • Transkripční a epigenetické regulátory, metabolické dráhy • Externí faktory • Humorální a neurální signály, signály z tzv. bone marrow niche Pinho 2019 Hematopoetické kmenové buňky - HSC Tsuruta 2012 • 1:10 000 buněk v kostní dřeni • Izolovány na základě exkluze barvičky Hoechst, rezistence k 5-fluorouracilu nebo ϒ záření • Flow-cytometrie – nepřítomnost CD markerů diferencovaných buněk, ale přítomnost c-Kit (receptor pro cytokinový růstový faktor) • Nacházejí se ve specifických nikách v kostní dřeni Dospělá kostní dřeň v homeostáze Pinho 2019 II. Přehled základních krevních buněk Krevní nátěr eosinofil neutrofil segment bazofil Neutrofil tyčka monocyt trombocyt lymfocyt Erytrocyty • kulovitý, na průřezu piškotovitý tvar (zvětšení plochy pro výměnu plynů) • Žádné buněčné jádro ani organely • Funkce • přenos dýchacích plynů, které jsou uvnitř buňky vázány na hemoglobin • transport kyslíku z plic k tkáním, oxidu uhličitého z tkání do plic a pryč z těla Trombocyty • drobné buňky oválného tvaru s výběžky a panožkami, neobsahují jádro, 4 dny přežívají • vznikají fragmentací cytoplasmy obrovských buněk megakaryocytů • Funkce • trombocyty mají schopnost přilnavosti a shlukování se • podílí se na procesu srážení krve (koagulace), při každém poranění krevní cévy • umožňují tvorbu uzávěru (trombu), který brání větším ztrátám krve Leukocyty • souhrnný termín označující krevní buňky, které mají ve srovnání s červenými krvinkami světlejší barvu a obsahují jádro • Rozdělení podle velikosti, tvaru jádra a funkce neutrofily 65 % eosinofily 3 % bazofily 1 % lymfocyty 23 % monocyty 5 % agranulocyty granulocyty Leukocyty • Funkce • pohyblivé buňky se schopností adheze, diapedézy a fagocytózy • jsou součástí imunitního systému, podílejí se na obraných reakcích organizmu, • zmnožují se při infekcích a zánětech Lymfocyty • kulaté jednojaderné buňky s malým množstvím cytoplasmy • 2 základní skupiny lymfocytů lišící se svojí funkcí • T – lymfocyty (přímá likvidace) • B – lymfocyty (produkce protilátek) • Funkce • zajišťují specifickou imunitu organismu (antigen specifické receptory) • pouze menší část lymfocytů je obsažena v cirkulující krvi, většina je v kostní dřeni, ve slezině, lymfatických uzlinách a míze • po rozeznání cizí částice spustí obrannou reakci organismu vedoucí k odstranění patogena B-lymfocyty • vznikají a dozrávají v kostní dřeni pak do lymfatických uzlin, sleziny a střeva • funkce - tvorba protilátek (imunoglobuliny - Ig) • po rozpoznání antigenu (cizí částice) přeměna na plazmatické buňky (produkce protilátek) • Ty se pak dostávají do krve, dýchacích cest, střeva, slz, mateřského mléka B-lymfocyty – produkce protilátek • Rozeznat a zneškodnit cizí objekty v organismu. • Dokáží reagovat prakticky s jakýmkoliv antigenem • Specifické rozeznání antigenů funguje na principu „zámku a klíče“ • Jakmile protilátka zareaguje na specifický antigen, spustí se řetěz reakcí - eliminaci daného patogena. • Funkce protilátek: opsonizace (vede k fagocytóze), neutralizace, tvorba komplexů • Jednotlivé protilátky se od sebe liší schopností vázat se na různé typy antigenů, ale i rozdílnou chemickou strukturou. • IgG, IgA, IgM, IgE a IgD. Protilátky třídy IgG jsou schopné pronikat do tkání a jako jediné během těhotenství prostupují placentou do těla plodu. Nejdůležitější protilátky. Protilátky třídy IgA vznikají hlavně ve sliznicích (střeva a dýchacích cest) a zabraňují průniku mikroorganizmů do těla. Protilátky třídy IgM se tvoří jako první během infekce. Zajišťují tak ochranu organizmu během prvních dní, než se vytvoří ostatní typy protilátek. Protilátky třídy IgE se účastní hlavně při obraně proti cizorodým parazitům a účastní se alergických reakcí. Protilátky třídy IgD jsou málo zastoupené, vyvolávají uvolnění histaminu T lymfocyty • v kostní dřeni, do brzlíku (pokud brzlík chybí, chybí i zralé T lymfocyty) • zralé T lymfocyty putují do lymfatických orgánů, hlavně lymfatických uzlin, sleziny, kostní dřeně a krve. • Pomocí TCR receptorů specificky vážou antigeny. • T- lymfocyty nemají schopnost tvořit protilátky • likvidují buňky napadené mikroorganizmy • regulují funkci ostatních imunitních buněk T – lymfocyty jsou cílovými buňkami viru HIV Rozdělení T lymfocytů • Cytotoxické (Tc - cytotoxic) • T - lymfocyty přímo zabíjejí nežádoucí buňky (viry mají schopnost přežívat, a množit se uvnitř buněk lidského těla. Infikované buňky musejí být zlikvidovány, aby se infekce dále nešířila. • Pomocné (Th - helper) • T lymfocyty, které podporují funkce ostatních buněk imunitního systému (Tc, B lymfocyty, makrofágy) HIV • Patří do tzv. získaných imunodeficitů – poškození imunitního systému během života jedince • Syndrom získané imunodeficience (AIDS) - infekcí virem HIV • HIV infikuje Th lymfocyty, makrofágy a buňky CNS • Po úvodní infekci virus několik let v organizmu pouze přežívá bez symptomů onemocnění • Následně dochází k replikaci viru a prudkému úbytku Th lymfocytů • Nedostatek Th lymfocytů vede k náchylnosti k oportunním infekcím (Kaposiho sarkom….) Monocyty • Velké buňky s kulatým nebo ledvinovitým jádrem • tvořeny v kostní dřeni, vyplavovány do krevního oběhu, kde kolují cca 8 hodin. • Poté do tkání - změna na makrofágy. • Funkce • monocyty a makrofágy jsou součástí imunitního systému. • Základní funkcí makrofágu je fagocytóza bakterií, cizorodých látek či mrtvých buněk Granulocyty • obsahují členité (polymorfní) jádro tvořené 2 - 5 segmenty • v cytoplazmě obsahují cytotoxická granula • neutrofilní – růžovo-fialová granula • eozinofilní – oranžová až červená granula • bazofilní – tmavomodrá granula • Funkce • granulocyty jsou součástí nespecifické imunity • podílejí se na likvidaci bakterií a parazitů • profesionální fagocyty – záněty • Mají schopnost • fagocytózy cizorodého materiálu. Pokud opsonizace - pohlcení usnadněno • opsonizace – proces, jímž se zvyšuje účinnost fagocytózy cizorodé částice (např. bakterie) • chemotaxe = schopnost migrovat k místu s největší koncentrací určitých látek bakteriálního nebo vlastního původu • diapedézy = proces pronikání z krevního řečiště stěnou krevních kapilár do místa zánětu • nejčetnější typ bílé krvinky v krvi člověka s nejkratší životností (12 hod v krvi, 1-2 dny v tkáních) • Mohou fagocytovat pouze jednou, potom buňka zahyne (hnis z rány - mrtvé neutrofily) Neutrofily • slabá fagocytární aktivita • hlavní úlohou je obrana proti parazitárním onemocněním (prvoci, tasemnice, hlístice). • Hromadí se v místech pronikání parazitů do těla (plíce, trávící ústrojí), • přichycují se na jejich povrchu • degranulací uvolňují látky, které parazity poškozují • uplatňují se také při alergiích (zvýšení množství těchto buněk) Eosinofily • málo pohyblivé, nejméně četné ze všech granulocytů i bílých krvinek • na membráně přítomny receptory pro protilátky typu IgE • jejich hrubá granula obsahují značné množství heparinu a histaminu - záněty a alergie • obdobou bazofilů v tkáních a pojivu jsou žírné buňky • Histamin • působí na hladké svalstvo, rozšiřuje cévy • uplatňuje se při vzniku zánětu (prostupnost cév) a zvyšuje vylučování žaludeční šťávy • nadměrné uvolnění při alergické reakci způsobuje otok, zúžení průdušek, poruchy činnosti cév, kopřivku aj • potlačení jeho působení je součástí léčby alergických stavů a žaludečního vředu (antihistaminika) Bazofily III. Hematologické malignity Důležité pojmy • Incidence je počet nových případů onemocnění za určité časové období (nejčastěji za rok) vztažený na populační jednotku (nejčastěji 100.000 obyvatel) • Prevalence je počet pacientů s daným onemocněním v určitém okamžiku. U onkologických onemocnění je to počet žijících pacientů (i vyléčených), u kterých byl diagnostikován daný typ nádoru. • Overall survival (OS) – celkové přežití – doba od diagnózy nebo zahájení léčby Důležité pojmy • Remise je ústup / vymizení všech známek onemocnění včetně normalizace laboratorních hodnot (např. krevní obraz) a nálezu na zobrazovacích vyšetření (např. rentgen, ultrazvuk, CT) v odpovědi na léčbu. • Kompletní remise – vymizení známek nádoru v odpovědi na léčbu. Neznamená, že nádor byl vyléčen. • Dosažení remise ještě nemusí být úplné vyléčení, protože (dle typu nádoru) mohou přetrvávat ložiska, která nelze uvedenými metodami zjistit. Tato ložiska pak mohou být zdrojem nového vzplanutí nemoci (relaps). • U hematologických nádorů (leukémií) se hodnotí počet nádorových (leukemických) buněk v krvi, částečná (parciální) remise je pokles počtu nádorových buněk o nejméně 50 %, ne však úplné vymizení. https://www.linkos.cz/slovnicek Minimální residuální choroba - MRD • Nádorové buňky nejsou zničeny léčbou • Tyto buňky znovu proliferují – rezistence na léčbu • Nový komponent detekce kompletní odpovědi • MRD negativita – spojená s lepším OS u MM pacientů • Paiva et al, 2008; Rawston et al., 2013 MRD Diagnosis Treatment Clinical remission Relapse Persistence Cure MRD DETECTION Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom • Z řečtiny – leukos-bílý, hemos-krev • Příznaky známy již v době Hippokrata (asi 460 - 370 př. nl.) • Popsáno až v 1839 – 1845, kdy již bylo možné klinické vyšetření doplnit mikroskopickým vyšetřením krve – R. Wirchow • 1847- R. Wirchow pojmenoval leukemia • „Omnis cellula e cellula“ Leukémie Leukémie • Heterogenní skupina onemocnění • Nejčastější nádory u dětí • Leukemické buňky ztrácí schopnost diferenciace, vysoký proliferační potenciál • 2 populace buněk v těle - zralé buňky a nezralé buňky = blasty Klinické příznaky • Erytropénie – anémie • Trombocytopenie – krvácivost • Leukocytopenie – náchylnost k infekcím Prognóza leukemií Morfologie - stádium vývoje Chromosomální aberace Vysoký věk – horší prognóza B buňky-horší prognóza Léčba leukemií • Indukce – léčba s cílem navodit kompletní remisi • Konsolidace – opakování indukční léčby u pacienta, který se dostal do kompletní remise • Udržovací léčba – dlouhodobá nízko dávková léčba s cílem zabránit růstu residuálních nádorových buněk • Radiace, chemoterapie (kombinace) Po chemoterapii následuje • Biopsie kostní dřeně • Pokud víc než 5-10 % blastů- další léčba • Transplantace kostní dřeně Rozdělení leukémií Akutní Chronické Myeloidní Lymfoidní Rozdělení leukémií Akutní Chronické Myeloidní Lymfoidní Akutní leukémie • velice rychlý nárůst nezralých buněk • kostní dřeň potom nestíhá ‘vyrobit’ zdravé buňky • leukemické buňky se dostanou do krve a napadají další orgány (i CNS) • nutná rychlá léčba – „medical emergency“ • nejčastější u dětí Chronické leukémie • Nárůst buněk relativně zralých, ale abnormálních • Trvá měsíce i roky • Někdy není nutná léčba ihned (na rozdíl od akutních leukémií) • Většinou u starších lidí ALL – častější u dětí AML – častější u starších lidí CLL – nejčastější leukemie dospělého věku CML – postihuje především dospělý věk Hematopoéza Lymfoidní leukemie Myeloidní leukemie Rizikové faktory pro rozvoj leukémií • Ionizující záření • chemické látky – benzen a další aromatické uhlovodíky, cytostatika, alkylační činidla a další karcinogeny • některé syndromy: Downův (trisomie 21), Klinefelterův (47, XXY) • viry – HTLV-1 působí vznik leukémie z T-buněk u dospělých • Často po léčbě jiných malignit – sekundární leukémie Akutní myeloidní leukemie AML Akutní myeloidní leukemie AML • Únava, horečka, snadná tvorba modřin, krvácivost • Akumulace blastů v kostní dřeni (> 20 %), selhání kostní dřeně • Blasty v periferní krvi • Zástava diferenciaci na nějakém stupni • Nejčastější leukemie u dospělých nad 65 let (80 %) • Zhruba 20 000 nově diagnostikovaných pacientů za rok • 1,3/100 000 do 65 let, 12,5/100 000 nad 65 let • 70 % umírá do roku po diagnóze Auerovy tyčky • Typický znak pro AML • V cytoplazmě myeloblastů • Negativní prognostický faktor • Abnormální fúzí primárních granul • Pojmenovány podle amerického fyziologa Johna Auera v roce 1905 Prognóza AML Morfologie Chromosomální aberace Věk při diagnóze Počet leukocytů při diagnóze FAB klasifikace Klasifikace AML • 8 subtypů • Podle morfologie a cytochemie FAB-French American British • Podle molekul, morfologie, klinikyWHO klasifikace Subtype FAB Type Morphology Cytogenetic Abnl AML w/o maturation M0 no azurophil granules AML M1 few Aeur rods del(5); del(7); +8 AML w/ differentiation M2 maturation beyond promyelocytes; Auer rods t(8:21) t(6:9) Acute Promyelocytic Leukemia M3 hypergranular promyelocytes; Auer rods t(15:17) Acute Myelomonocytic Leukemia M4 > 20% monocytes; monocytoid cells in blood inv(16) del(16) t(16:16) t(4:11) Acute Monocytic Leukemia M5 monoblastic; promonocytic t(9:11) t(10:11) Acute Erythroleukemia M6 predominance of erythroblasts; dyserythropoiesis Acute Megakaryocytic Leukemia M7 dry' aspirate; biopsy dysplastic with blasts Classification of AML FAB klasifikace WHO klasifikace Swerdlow 2016 Rozdíly v přežití mezi mladými a starými AML pacienty • Horní graf ukazuje přežití mladých (<60 let) pacientů s AML od roku 1970 • Dolní graf přežití starších pacientů s AML od roku 1970 • Kantarjian et al 2015 - MD Anderson Akutní promyelocytární leukémie APL nejmalignější lidská leukémie APL - léčba APL • Akumulace promyelocytů (vývoj stadium granulocytů) • M3 klasifikace podle FAB • Nutná urychlená léčba • Pro diagnózu nutná detekce t(15;17) PML-RARα • Medián při diagnóze je 40 roků, riziko je stejné pro celý život • 1957 - subtyp leukemie • 1970 - identifikace translokace - Dr. J. Rowley Molekulární podstata APL • RARα – receptor pro all-trans kyselinu retinovou • PML – gen promyelocytární leukemie • Translokace t(15;17) – reciproká translokace APL léčba Crespo-Solis 2016 APL přežití Akutní lymfoidní leukemie - ALL Akutní lymfoidní leukemie - ALL • Maligní transformací a proliferací lymfoidního progenitoru v kostní dřeni, periferní krvi a extramedulárních oblastech • 80 % ALL u dětí • Incidence 1,6/100 000 (USA) • 2016 - 6590 nově diagnostikovaných případů, 1400 úmrtí • Bimodální distribuce incidence – děti (4 roky) a dospělí (50 let) • U dětí přežití 90 %, ale jen 30-40 % dospělých dosáhne dlouhodobé remise Etiologie ALL • Významná korelace s Downovým syndromem, Fanconiho anemií, Bloomovým syndromem, Ataxia Telangiectasia and Nijmegen breakdown syndrome • Ionizující radiace, pesticidy, kouření • Viry - Epstein-Barr a HIV • Ale u zdravých velice často de novo • Chromozomové aberace t(12;21), t(1;19), t(9;22) a aberace v MLL – nejsou dostatečné k rozvoji ALL • Indukce (vinkristin, kortikosteroidy, antracyklin) • Transplantace kostní dřeně • Nebo • Konsolidace • Udržovací léčba – 2-3 roky Léčba ALL Terwilliger 2017 Chronická myeloidní leukemie CML Chronická myeloidní leukemie CML První nádor spojený se specifickou aberací Translokace mezi chromozomy 9 a 22 Filadelfský chromozom •1960 – Peter Nowell a David Hungerford popsali abnormální chromozom u CML •První genetická podstata nádorů •1972 - Příčina nebo konsekvence? Janet Rowley – t(9,22) CML • 1. nádor spojený se specifickou aberací • Chromosom popsán v 1960 ve Philadelphii – Philadelphia chromosome • 1972 popsána translokace t(9;22) (Rowley) • 1983 popsána kináza abl na chromozomu 9 (Heisterkamp) • 1984 popsána oblast bcr na chromozomu 22 (Groffen) • 1990 bcr-abl důvod CML (Daley) • Bcr-abl- abnormální tyrosin kináza (Lugo, 1990) • Chronická fáze, akcelerovaná fáze, blastická krize • Velice špatná prognóza (méně než 3 roky) CML • Incidence 1-2/100 000 • 15 % nově diagnostikovaných pacientů s leukémií • 9000 nových případů v USA/rok, 1000 zemře (od zavedení léku Gleevac je roční mortalita 1-2 %) • Prevalence – 25 000 (2000), 100 000 (2017), 180 000 (2030) CML léčba • Do 2000 – hydroxyurea, IFNa • Transplantace kostní dřeně kurativní, ale velká mortalita • Gleevac – 10 leté přežití 80-90 % Gleevec (1993) Novartis • Imatinib mesylate • Aktivní proti koloniím CML (Druker 1996) • O 2 roky později klinická studie, 31 pacientů, 98 % odpověď na léčbu • Studie fáze III – 16 zemí, 177 center, 1100 pacientů- všichni pacienti na Gleevec • Přežití 95 %, přežití 65 % v blastické krizi (8 let) • Molekulární pozitivita bcr-abl je stále problém – leukemické buňky přežívají – nebezpečí relapsu Současná léčba CML • Imatinib – poslední dobou i generika • Dasatinib • 350 krát účinnější než imatinib • Inhibice i Src dráhy • 5-leté přežití podobné jako imatinib • Nilotinib • Strukturní analog imatinibu, ale lépe se váže • 5-letý přežití lepší než imatinib • Bosutinib - Src/Abl inhibitor • Pro resistentní pacienty na předchozí léčbu Cena léčby • Imatinib – 30 000 USD/rok - původně • Dnes 132 000 USD/rok • Generika – 8000 USD/rok (2016) – ale fungují stejně? CML diagnóza • 50 % pacientů asymptomatických • Anemie, zvětšení sleziny, únava, malátnost, snížení váhy • Cytogenetika – potvrzení aberace • 100 % pacientů bcr-abl, ale můžou být i jiné přidružené aberace (trisomie 8, …) • Aspirát kostní dřeně Chronická lymfocytární leukemie - CLL Chronická lymfocytární leukemie - CLL • 30% všech leukemií • Nejčastější typ leukémie v západních zemích • Klonální expanze B buněk – CD5 pozitivních, v krvi, kostní dřeni, lymfatických uzlinách a slezině • Častější u mužů (1.7:1) • Incidence 4.1/100 000 • Medián věku při diagnóze 67 let Hallek 2019 Etiologie CLL • Genetika • Viry (EBV, HIV) • Radiace • Chemikálie • Kouření CLL genetické změny • Primární změna v multipotentních hematopoetických kmenových buněk • Delece 13q, delece 11q, trizomie chromozomu 12 • Del(13q14) primární změna – 55% případů • Del(11q) - 25 % pacientů – delece 11q23- gen ATM – snížené OS • Trizomie 12- 10-20 % pacientů • Del(17q) – 5-8 % pacientů – resistence k chemoterapii Diagnóza CLL • Krevní obraz, krevní nátěr, imunofenotypizace • Více než 5000 B buněk/μl v periferní krvi • Klonalita pomocí flowcytometrie Rizikové faktory CLL • Delece a nebo mutace TP53 • IGHV mutace (gen pro těžký řetězec imunoglobulinu) • Sérový B2 mikroglobulin • Vysoký věk (>65 let) Léčba CLL • Chlorambucil – alkylační činidlo • Purinová analoga – fludarabin, pentostatin, cladribin • Monoklonální protilátka – antiCD20 (rituximab) CLL Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Lymfomy • maligní proliferace lymfatické tkáně (uzliny) – buňky lymfoidní řady (B,T) • Solidní nádor krevních buněk • 1832 popsány Dr. Hodgkinem • Nejčastější nádory krve • 5,3 % všech nádorů • šíření do dalších uzlin a lymfatické tkáně orgánů • dle histologie - Hodgkinův (častější u mužů) • - non-Hodgkinovy lymfomy B, T, NK Lymfomy • difúzní velkobuněčný B-lymfom (30 %) • folikulární lymfom (22 %) • MALT-lymfom (8 %) • chronická B-lymfatická leukémie/lymfocytární lymfom (7 %) • lymfom z plášťové zóny = mantle cell lymphoma (6 %) Nejčastější lymfomy: • úbytek hmotnosti (10 % / půl roku), • subfebrilie / febrilie, noční pocení Všechny maligní lymfomy se mohou prezentovat jako tzv. B příznaky: Hodgkinovy lymfomy • Nebolestivé zvětšení uzlin (krční, axilární) • Horečka, svědění, pocení, malátnost, únava, pokles hmotnosti; • splenomegalie • kašel, dušnost • výpotek, infiltrace parenchymatózních orgánů, skeletu (při pokročilém postižení). • Etiologie neznámá – genetika, HIV, EBV • Mezi 20-30 lety, prudce nahoru po 50 Hodgkinovy lymfomy •typ I s převahou lymfocytů (málo ReedSternberg buněk, hodně lymfocytů; nejlepší prognóza) (5 %) •typ II nodulárně-sklerotický (nodulární ložiska, buňky (retikulární, lymfocyty, histiocyty) v kolagenních vláknech (70 %) •typ III smíšený (20–25 %) •typ IV klasický, málo lymfocytů (ReedSternberg buňky zmnoženy; nejhorší prognóza) (1 %) Reed-Sternberg buňky – abnormálně velké lymfocyty, charakteristické pro lymfomy, mnohojaderné Hodgkinův lymfom Hodgkinův lymfom Non-hodgkinovy lymfomy • Heterogenní skupina nádorů (cca 40 typů) • Vycházejí většinou z mízních uzlin, které se v dětském věku rychle lokálně šíří a metastázují. • Při diagnóze mají dvě třetiny nemocných pokročilá stadia nemoci. • U dětí vysoce maligní nádory – velmi intenzivní chemo – léčba úspěšná v cca 80 % případů • U dospělých – středně maligní Myelodysplastické syndromy MDS Myelodysplastické syndromy MDS • Heterogenní skupina myeloidních onemocnění charakterizovaná cytopenií v periferní krvi a zvýšeným rizikem transformace do sekundární AML • Incidence 3-4/100 000 (USA) • Prevalence roste s věkem • Diagnóza: aspirát kostní dřeně nebo biopsie • Stratifikace: analýza periferní cytopenie, procento blastů v kostní dřeni, cytogenetická analýza Cytogenetická klasifikace MDS • Mutace v TP53, RUNX1, ASXL1, JAK2, and RAS genech jsou spojeny s výrazně kratším OS po allo transplantaci kostní dřeně • Mutace v TP53 mají výrazně negativní účinek Přežití pacientů s MDS v závislosti na mutaci TP53 Montelban-Bravo, 2018 Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Mnohočetný myelom MM • Druhé nejčastější krevní nádorové onemocnění • 10 % hematologických malignit • Věk při diagnóze 65 let • Incidence 4/100 000 • Častější u mužů • Patogeneze několikastupňová Hájek, 2012 Anderson, 2011 Patogeneze MM – několikastupňový proces MGUS monoklonální gamapatie neznámého významu • Postupná kumulace genetických změn v plazmatických buňkách – maligní transformace • U MGUS - kostní dřeň infiltrovaná <10 % maligními plazmatickými buňkami • 15 % lidí s MGUS prograduje do MM • 1 % riziko progrese do MM každý rok • Incidence 3 % populace nad 50 let (roste s věkem) MM • Infiltrace kostní dřeně maligními plazmatickými buňkami • Kostní léze • Přítomnost mnoklonálního imunoglobulinu (M-Ig) v séru a/nebo moči Plazmocelulární leukémie PCL • Ztráta závislosti plazmatických buněk na mikroprostředí kostní dřeně – migrace do periferní krve • > 20 % cirkulujících plazmatických buněk a jejich absolutní počet vyšší než 2x109/l v periferní krvi • Incidence 4/ 10 000 000 • Transformace z MM – 21 měsíců • Velice špatná prognóza (2-3 měsíce) Historie MM Kostra muže z doby bronzové Capasso, 2005 Osteolytická ložiska – typické znaky MM Historie MM • 1844 - první zdokumentovaný případ – Sarah Newbury (Dr. Solly) Kyle et Rajkumar, 2008 destrukce sterna zlomeniny kostí destrukce femuru •1845 – přítomnost proteinu v moči pacienta (Bence Jones – Bence Jonesova bílkovina) •MM=Kahlerova choroba – podle pražského lékaře Otty Kahlera (1849- 1893) – popsal MM Historie MM Kyle et Rajkumar, 2008 Otto Kahler Zdravá kostní dřeň MM kostní dřeň www.pathologyatlas.com Projevy MM 1) útlum kostní dřeně: •  červených krvinek → anemie •  bílých krvinek → pokles imunity •  destiček → krvácivé projevy • 2) Narušení kostní struktury: tvorba osteolytických ložisek: • oslabení pevnosti kostí • bolest, zduření kostí • samovolné zlomeniny kostí • vzestup vápníku v séru • 3) Tvorba defektních imunoglobulinů - Ig (paraproteinu): • „hyperviskozita“ • střádání paraproteinu v drobných cévách • - porucha funkce orgánů (ledviny, porucha zraku) • pokles imunity – paraprotein na úkor normálních Ig Diagnóza MM Poměrně obtížná (bolest, slabost, nevýkonnost, opakované infekce, únavový syndrom – časté příznaky „běžných“ onemocnění) 1) Počet myelomových buněk v kostní dřeni 2) Přítomnost abnormální bílkoviny v krvi/moči 3) Typické změny na kostech Léčba MM tohle jsme vyzkoušeli…. Hájek, 2012 Anderson, 2011 Léčba MM …a tohle používáme • Chemoterapie • Transplantace kostní dřeně • Imunomodulační léky • Inhibitory proteasomu Hájek, 2012 Anderson, 2011 Prognóza MM • Neléčení pacienti přežívají 14 měsíců • Standardní terapie 3-4 roky • Transplantace 6-7 let • Nové léky 5-leté přežití pro cca 80 % pacientů Hájek, 2012 Chemoterapie a transplantace • Používaná i dnes • Léčebný program Junior-Senior (intenzivní vs méně intenzivní) • Melfalan (alkylační cytostatikum) • Prednison (Glukokortikoid – apoptóza hematologických buněk) • Transplantace od roku 1957 • Autologní – do 65 let, i tandemově • Allogenní – omezeně, jen v rámci klinických studií Hájek, 2012 Anderson, 2011 Možnosti léčby MM IMIDs (imunomodulační léky) Proteasomové inhibitory •1953- Chemie Grünenthal •1957- distribuce •Sedativum, hypnotikum •Proti ranní nevolnosti u těhotných žen •Těžký teratogen •Nebyl dostatečně otestován – jen na krysách •Zhruba 10 000 dětí takto narozených - zhruba 40 % dětí přežilo •FDA - Dr. Francis Kelsey – nepovolila užití thalidomidu v USA Thalidomid – první IMID White House Archive Dr. Francis Kelsey (1914-2015) Thalidomidové děti ….dnes Thalidomid – pokračování…. • 1964 – Jason Sheskin – pacient s leprou a těžkými komplikacemi • 1993- Judah Folkman – angiogeneze, solidní nádory ale i hematologické • 1994 – refrakterní MM pacient – thalidomid – klinická studie 1/3 pacientů odpověď • 2006 – FDA – léčba MM • Nepříjemné vedlejší účinky - neuropatie Sedlaříková, 2012 Možnosti léčby MM IMIDs (imunomodulační léky) Proteasomové inhibitory Proteazomové inhibitory •Proteasom – proteolytický komplex pro degradaci ubikvitinovaných proteinů •MM buňky produkují velké množství proteinů – inhibice proteasomu vede k hromadění proteinů v buňce a apoptóze •Bortezomib – první lék na této bázi schválený pro léčbu MM Nové léky prodlužují přežití, ale nevedou k vyléčení…zatím Thalidomid (Myrin) Bortezomib (Velcade) Lenalidomid (Revlimid) Carfilzomib ˃ Bortezomib Carfilzomib+Revlimid˃ Revlimid IV. Přežívání pacientů s hematologickými malignitami https://www.lls.org/facts-and-statistics/facts-and-statistics-overview https://www.lls.org/facts-and-statistics/facts-and-statistics-overview/facts-and-statistics Celková zátěž novotvary mízní a krvetvorné tkáně v České republice V roce 2016 bylo v ČR nově diagnostikováno 4 422 pacientů s novotvarem mízní nebo krvetvorné tkáně. V roce 2016 zemřelo v ČR 2 079 osob v souvislosti s novotvarem mízní nebo krvetvorné tkáně. Celkem k 31. 12. 2016 v ČR žilo 33 805 osob s novotvarem mízní nebo krvetvorné tkáně nebo s minulostí tohoto onemocnění. 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Incidence 4 118 4 342 4 346 4 375 4 410 4 514 4 662 4 422 Mortalita 1 985 1 969 2 084 1 974 1 931 1 938 1 901 2 079 Prevalence 25 052 26 407 27 600 28 851 30 060 31 360 32 753 33 805 +0,4 % +0,1 % +4,1 % Novotvary mízní nebo krvetvorné tkáně v ČR Průměrná meziroční změna 2012–2016 Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR 0 10 20 30 40 50 60 19941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016 Incidence (tedy počet nově zjištěných onemocnění) novotvarů mízní a krvetvorné tkáně v České republice setrvale roste (výjimkou je rok 2016). V roce 2016 bylo v ČR nově diagnostikováno 4 422 onemocnění, což je 41,9 na 100 000 osob. Mortalita na novotvary mízní a krvetvorné tkáně (tedy počet zemřelých) v České republice stagnuje. V roce 2016 v ČR zemřelo na novotvary mízní a krvetvorné tkáně 2 079 osob, což je 19,7 na 100 000 osob. Prevalence (tedy počet žijících osob s onemocněním nebo jeho historií k 31. 12. daného roku) novotvarů mízní a krvetvorné tkáně v České republice výrazně roste. K 31. 12. 2016 žilo v ČR 33 805 osob s tímto onemocněním, což je 320,0 na 100 000 osob. Trendy incidence, mortality a prevalence novotvarů mízní a krvetvorné tkáně Hrubá incidence a mortalita – počet na 100 000 osob Početna100000osob Vývoj prevalence – počet žijících pacientů s nádorem nebo jeho anamnézou na 100 000 osob 0 50 100 150 200 250 300 350 19941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016 Početžijícíchsnádoremna100000osob Prevalence 320,0 Incidence 41,9 Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Mortalita 19,7 Incidence novotvarů v České republice v letech (průměr 2012–2016) nemelanomový kožní ZN (C44) ZN tlustého střeva a konečníku (C18–C20) ZN prsu (C50) u žen ZN prostaty (C61) ZN průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) ZN ledviny (C64) zhoubný melanom kůže (C43) ZN močového měchýře (C67) ZN slinivky břišní (C25) ZN dělohy (C54, C55) ZN dutiny ústní a hltanu (C00–C14) ZN žaludku (C16) non-Hodgkinův lymfom (C82–C86) ZN štítné žlázy (C73) ZN vaječníku (C56) ZN jater a intrahepatálních žlučových cest (C22) ZN hrdla děložního (C53) ZN žlučníku a žlučových cest (C23, C24) ZN mozku, míchy a jiných částí CNS (C70–C72) jiné leukémie (C91–C95) chronická lymfocytární leukemie (C91.1) ZN jícnu (C15) mnohočetný myelom (C90) ZN hrtanu (C32) ZN varlete (C62) ZN pojivových a měk. tkání a perif. nervů (C47, C49) Hodgkinův lymfom (C81) ostatní zhoubné novotvary novotvary in situ (D00–D09) novotvary nezhoubné a neznámého chování (D10–D36, D37–D48) Počet nově diagnostikovaných novotvarů ročně muži ženy Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Děkuji za pozornost