Anemie Červená krevní řada • erytroidní diferenciace v kostní dřeni trvá 5-7 dní • životnost erytrocytu v krvi je 120 dní • snížená u hemolytických anemií • možnost kompenzace zvýšenou produkcí erytrocytů (8 – 10x) • retikulocyty • normálně v krvi 1-1,5 % • během 1-2 dnů dozrávání v erytrocyty 2 Slezina • obsahuje zhruba 5 % krve • funkce • remodelace erytrocytární membrány • vychytávání a destrukce starých a poškozených erytrocytů • splenomegalie • zvětšení sleziny v důsledku vystupňované destrukce erytrocytů při některých patologických stavech (např. sférocytóza) • odstranění sleziny (=splenektomie) může korigovat anemii a zmírnit symptomy Ledviny a erytropoéza • hlavním regulátorem erytropoézy je erytropoetin (EPO) • produkován peritubulárními buňkami ledvin • produkci erytropoetinu snižují • onemocnění ledvin • protilátky proti EPO 4 Journal of the Formosan Medical Association, Volume 117, Issue 11, 2018 Degradace erytrocytů ̶ hemolýza může probíhat ̶ extravaskulárně slezina, kostní dřeň, játra vystupňovaná vede k ikteru hemoglobin se reutilizuje ̶ intravaskulárně haptoglobin v séru je snížený hemoglobin je filtrován v ledvinách objevuje se v moči precipitace v tubulech – až akutní selhání ledvin Anemie kritéria •  množství hemoglobinu – základní kritérium • na množství hemoglobinu závisí transportní kapacita krve pro kyslík !!! •  hematokrit • cave megaloblastová anemie •  počet erytrocytů v jednotkovém objemu krve • cave hypochromní anemie • parametry KO se liší mezi pohlavími • anemie • lehká (Hb 110 – 90 g/l) • střední (Hb 90 - 60 g/l) • těžká (Hb <60 g/l) patogeneze anemie • regulace erytropoezy • [Hb]/O2 → pO2 v ledvině → erytropoetin → dřeňová erytropoeza • poločas Ery v cirkulaci ~120 dní • denní obrat 0.8% (~21011, =20ml erymasy) • anemie je důsledkem poruchy rovnováhy mezi produkcí/destrukcí Ery • (1) snížená produkce • (2) zvýšená destrukce • (3) kombinace obou mechanizmů Anemický syndrom ̶ Tkáňová hypoxie ̶ Bledost, únava, slabost, dušnost ̶ Kompenzace a adaptace ̶ Závisí na rychlosti rozvoje a kompenzačních schopnostech organismu ̶ Hyperkinetická cirkulace, palpitace, tinitus, bolest hlavy ̶ Sekundárně ̶ Kardiovaskulární syndromy ̶ U hemolytických anemií – symptomy ze zvýšené destrukce Ery Ikmterus, žlučové kameny, renální insuficience, hemoglobinurie, … Symptoms and Signs Symptoms Signs • Palpitations • Vertigo • Pica (with iron deficiency) • Irritability • Fatigue • Dizziness • ↓ exercise tolerance • Shortness of breath • Weakness • Tachycardia • Pale appearance • ↓ mental acuity • Neurological symptoms (with vitamin B12 deficiency) Anemický syndrom - kompenzační mechanizmy • kompenzační mechanizmy •  erytropoéza (+/-) • posun disociační křivky Hb doprava • zvýš. srdečního výdeje •  viskozity - hyperkinetická cirkulace • vzhledem k poločasu a rychlosti obnovy leukocytů a destiček je projev posthemoragické anemie dán zejm. změnami erytrocytární řady • akutní ztráta 30% volumu (~1500 ml) → cirkulační kolaps, šok ( 50% → smrt) • není “emergency” pool RBC, možné jen uvolnění retikulocytů • dřeňová RBC produkce může vzrůst až 8-krát za předpokladu, že je dostatečný přísun Fe • symptomatologie ale velmi záleží na rychlosti s jakou anemie vznikla!!! Klasifikace anemií morfologická • velikost Ery • normo-, mikro- a makrocytární • abnormální tvar Ery • např. sferocyty, eliptocyty, poikilocyty, … • hemoglobinizace • normo- a hypochromní Klasifikace anemií 2 patogenetická snížená produkce hypo-/aplastické nedostatek kofaktorů Fe (sideropenická) B12 a foláty (megaloblastové) důsledek karence atrofická gastritida (perniciózní anemie) neefektivní erytropoeza nedostatek nebo rezistence k erytropoetinu (CHRI) anémie chronických chorob cytokiny indukovaná • zvýšené ztráty • posthemorhagické (>500ml) • akutní a chronická • hemolytické • korpuskulární • poruchy membrány Ery • hemoglobinopatie • enzymopatie • extrakorpuskulární • toxické • autoimunitní (protilátky) -AIHA • infekční (malárie) Zvýšené ztráty Zvýšená Ery destrukce Ztráty krvácením • membránové poruchy • hereditární sférocytóza, eliptocytóza • paroxyzmální noční hemoglobinurie • Enzymové defekty • glukóza-6-fosfát dehydrogenáza • pyruvát kináza • poruchy hemoglobinizace a hemoglobinopatie • talasemie korpuskulární • poškození neimunologickými a toxickými vlivy • mechanické • bakteriální toxiny • poruchy membrány při změněném metabolizmu lipidů • léčiva, paraziti • poškození protilátkami • Fetální erytroblastóza • Autoimunitní hemolytické anemie • SLE extrakorpuskulární akutní chronické Anemie způsobené ztrátami krve akutní • ztráta intravaskulárního volumu • záleží na množství • kardiovaskulární kolaps, šok, smrt • doplnění volumu • přesun vody, snížený hematokrit • zvýšená tvorba EPO • úměrná stupni anemie • proliferace CFU-E • dozrávání 5 dní • retikulocyty v krvi • ztráty železa • retikulocytóza • 10 – 15 % po 7 dnech • trombocytóza chronická • menší aktivace erytropoezy než u hemolytické anemie • ztráty převýší regenerační kapacitu kostní dřeně • vyčerpání zásob železa Hemolytické anemie • společné znaky • předčasná destrukce Ery • fyziologicky v mononukleárních fagocytech • většinou extravaskulární • hyperplazie fagocytů - splenomegalie • zvýšené hladiny EPO a stimulace erytropoézy • akumulace degradačních produktů hemoglobinu • není deficit železa • klinické příznaky • anemie, splenomegalie, ikterus • intravaskulární hemolýza • anemie, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie, ikterus, chybí splenomegalie • haptoglobin 14 Hereditární sférocytóza • defekt v membráně erytrocytu • autozomálně dominantní • jeden defekt (75 %) • Severní Evropa (1:5000) • insuficience strukturních proteinů • ankyrin, spektrin • mutace • posun čtecího rámce nebo předčasný stop kodon • životnost Ery 10 – 20 dní • mladé krvinky – normální tvar • při stárnutí se snižuje stabilita membrány • snížená deformabilita – zachycení ve slezině • splenektomie • sférocyty zůstávají, korekce anemie klinické příznaky • senzitivní k osmotické lýze • ↑ MCHC • anemie, splenomegalie, ikterus • hemolytická krize • ↑ destrukce Ery ve slezině Deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy • recesivní X-vázaná nemoc • stovky popsaných mutací • G6PD• 10 % černochů v USA • G6PD Mediterranean • Střední východ • protektivní efekt • malárie (Plasmodium falciparum) • „misfolding“ proteinů • zvýšená degradace • množství funkčního enzymu nechrání efektivně před ox. stresem 16 Deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy • epizodická hemolýza • při zvýšeném oxidačním stresu • infekce • virová hepatitida, pneumonie • léky • antimalarika, sulfonamidy • potraviny • bob obecný • denaturace globinových řetězců • vazba sulfhydrylových skupin • precipitáty vázané na membránu • Heinzova tělíska • snížená deformabilita • intravaskulární hemolýza • akutní intravaskulární hemolýza • 2 – 3 dny po expozici • anemie, hemoglobinemie, hemoglobinurie 17 Deficit pyruvátkinázy • autozomálně recesivní • přeměna PEP na pyruvát (ATP) • snížená aktivita pyruvát kinázy • energetický deficit – snížená odolnost membrány • diagnóza • snížená aktivita enzymu 18 Hemoglobinopatie • nejčastější monogenní onemocnění na světě • množství genetických změn • výskyt • tropy (nerovnoměrná distribuce) • 2 nejrozšířenější onemocnění • srpkovitá anemie a thalasemie • patogenetické dělení • kvantitativní snížení syntézy globinů • nesprávný poměr podjednotek • změna struktury molekuly hemoglobinu • změna aminokyselinového složení globinového řetězce • proč jsou v určitých oblastech tak časté? • ochrana heterozygotů proti malárii • 1 z nejčastějších příčin mortality (1 – 3 mil. úmrtí ročně) 19 Srpkovitá anemie • běžná dědičná hemoglobinopatie • bodová mutace v kodonu 6 • valin místo glutamové kys. • abnormální HbS • polymerizace a agregace deoxygenovaného HbS • v cytoplazmě vzniká gel a později vlákna • změna tvaru Ery • manifestace • chronická hemolýza • mikrovaskulární okluze • tkáňové poškození • heterozygoti • 40 % HbS, 60 % HbA • nepolymerizuje, pouze při hypoxii • HbF také inhibuje polymerizaci 20 Srpkovitá anemie • změna fyzikálních vlastností Ery • snížená deformovatelnost • adhezivita k endotelu • zpočátku reverzibilní, časem se fixuje • intracelulární pH • pokles pH – snížení afinity kyslíku k hemoglobinu, zvýšení frakce deoxygenovaného HbS • délka pobytu Ery v mikrocirkulaci • delší ve slezině a kostní dřeni, při zánětu • Výrazně zkrácená životnost erytrocytů • hemoglobin u homozygotů • 50 – 110 g/l • klinické projevy • variabilní, i četnost je různá • u dětí splenomegalie • v dospělosti slezina malá – důsledek opakovaných infarktů • ataky bolesti – klouby, kosti • anemie • normochromní, normocytární • léčba • hydroxyurea • stimulace tvorby γ řetězců a HbF • omezení tvorby srpků • transplantace krvetvorných buněk 21 Thalasemie • nerovnováha v poměru globinových řetězců • mutace způsobující sníženou syntézu HbA • větš. autozomálně recesivní dědičnost • bodové mutace, delece, inzerce • heterogenní skupina • endemický výskyt • Střední Východ, tropická Afrika, Indie, Asie • jedna z nejčastějších dědičných chorob • heterozygotní formy – ochrana před malárií • α-talasemie • deficit syntézy α řetězce • β-talasemie • deficit syntézy β řetězce (chromozom 11) 22 β-thalasemie • β0 mutace – chybí β-globin • β+ mutace – snížená syntéza β-globinu • ↓ životnost Ery a jejich prekurzorů • precipitace α-řetězců – poškození membrány • neefektivní erytropoéza • zánik části prekurzorů Ery v kostní dřeni • zbylé Ery náchylné k extravaskulární hemolýze • závažná β-talasemie • erytroidní hyperplazie, extramedulární hemopoeza • poškození kostí • zvýšená absorpce Fe • potlačená syntéza hepcidinu + Fe z transfuzí • klinická klasifikace • major • 2 alely, transfuze • minor (thalasemia trait) • 1 alela, mírná forma • intermedia • geneticky heterogenní, středně závažná anemie 23 24 α-thalasemie • nejčastěji důsledek dlouhých delecí • snížená syntéza α-řetězce • přebytek nespárovaných řetězců • méně závažná než β-talasemie 25 Autoimunitní hemolytická anemie (AIHA) • tvorby autoprotilátek namířených proti některému z membránových antigenů erytrocytu • vede k intravaskulární hemolýze • Aktivací komplementu, • k zániku erytrocytů s navázanou protilátkou v monocyto-makrofágovém systému sleziny • Základní klasifikace • primární (idiopatickou) a sekundární • Podle charakteru přítomných protilátek • AIHA s tepelnými protilátkami, • AIHA s chladovými protilátkami, • AIHA se smíšeným typem protilátek a • paroxyzmální chladovou hemoglobinurii. J. Clin. Med. 2020, 9(12), 3859; https://doi.org/10.3390/jcm9123859 Mechanizmus vzniku autoprotilátek u AIHA • Abnormální prezentace či zpracování antigenu vede k defektu apoptotických signálů pro • autoreaktivní T-lymfocyty, které unikají procesu autotolerance • indukují tvorbu protilátek B-lymfocyty, • na procesu se podílí zvýšená aktivita Th17lymfocytů a snížená aktivita Treg-lymfocytů Vnitř Lék 2018; 64(5): 514–519 Autoimmune hemolytic anemia (AIHA): classification Autoantibody Characteristics Class Optimal T of Reaction (Range) Specificity DAT Positivity Warm AIHA (wAIHA) IgG (possible Complement fixation) 37 °C (0–40) Rh system IgG or IgG + C Cold Agglutinin Disease (CAD) IgM (common complement fixation) 4 °C (4–34) I/i system C Mixed AIHA warm IgG and cold IgM 4 °C and 37 °C // IgG + high titer cold IgM Paroxysmal Cold Hemoglobinuria (PCH) IgG (common complement fixation) Reacts at 4 °C and hemolyzes at 37 °C P Antigen Positive DonathLandsteiner Test Destrukce Ery • IgG autoprotilátky jsou monomery – slabě fixují systém komplementu; • způsobují destrukci RBC prostřednictvím buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC), -monocyt-makrofágový systém, který fagocytuje RBC. (Aktivované lymfocyty, které exprimují receptory pro fragment IgG Fc a pro C3b, mohou také zprostředkovat ADCC.) • Hemolýza je extravaskulární a vyskytuje se většinou ve slezině v případě ADCC zprostředkované makrofágy a v játrech v případě ADCC zprostředkované C3b. • Slezina je také lymfatický orgán, a proto může přispívat k tvorbě autoprotilátek. • Autoprotilátky IgM jsou pentamery s vysokou aviditou a schopností aktivovat kaskádu komplementu až do konečného lytického komplexu (C5–C9). • Lýza červených krvinek přímo v oběhu (intravaskulární hemolýza) aktivací „perforinů“ a dalších cytotoxických faktorů. • s následnou větší klinickou závažností J. Clin. Med. 2020, 9(12), 3859; https://doi.org/10.3390/jcm9123859 Extrakorpuskulární hemolytické anemie • mechanické poškozování erytrocytů • poškození toxiny nebo parazity • poškození protilátkami a komplementem • poškození protilátkami proti antigenům krevních skupin 30 https://www.kardiochirurgie.cz/ Porucha produkce Porucha proliferace Porucha vyzrávání • Vyšší nároky •Růst, těhotenství • Nedostatečný přívod •Vegetariánství, stáří • ztráty •Menorrhagie, GIT, … Nedostatek železa • poškození ledvin • hypometabolismus Snížená tvorba nebo účinky EPO • Aplastická anemie • Infiltrativní choroby kostní dřeně • Ozáření kostní dřeně, toxiny Selhání kostní dřeně • Těžký deficit železa • Thalasémie • Poruchy matabolismu porfirinů Porucha maturace cytoplazmy • Nedosatek vitamínu B12 • Nedosatek kyseliny listové • Primární defekt kostní dřeně Porucha maturace jádra Megaloblastové anemie • nedostatečná syntéza DNA • abnormálně velké Ery a jejich prekurzory • deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové • syntéza thymidinu • defektní dozrávání jádra • zpoždění nebo blokáda dělení buňky • morfologické rysy • makro-ovalocyty • chybí centrální zesvětlení, ale MCHC není zvýšená • anizocytóza, poikilocytóza, ↓ retikulocytů • neutrofily – větší a hypersegmentované • hypercelulární kostní dřeň • dozrávání cytoplazmy a akumulace hemoglobinu je normální • ↑ růstové faktory • apoptóza prekurzorů ve dřeni • hemolýza mírného stupně 32 Metabolizmus vitaminu B12 • vitamin B12 = kobalamin • esenciální • živočišná potrava • vstřebávání • vazba na R nosič ze slin • vazba na vnitřní faktor (IF) v duodenu • IF tvořen parietálními buňkami • vstřebávání v ileu • v enterocytech vazba na transkobalamin • transport k buňkám • zásoby v játrech • alternativní resorpce • do 1 % z obsahu v potravě • využití při léčbě vysokými dávkami B12 33 Funkce vitaminu B12 • 2 reakce závislé na vitaminu B12 • tvorba methioninu • akceptor metylové skupiny, vznik FH4 • tvorba sukcinyl CoA z metylmalonyl CoA • ↑ metylmalonylová kyselina v plazmě a moči • abnormální mastné kyseliny v neuronálních lipidech • neurologické komplikace • příčinou narušené syntézy DNA u deficitu B12 je snížená dostupnost FH4 34 Deficit vitaminu B12 – perniciozní anemie • autoimunitní gastritida • nedostatek vnitřního faktoru • výskyt • všechny rasy, u starších lidí (medián 60 let) • patogeneze • autoimunitní podklad • chronická atrofická gastritida – ztráta parietálních buněk • autoprotilátky – nejsou specifické pro perniciozní anemii • autoreaktivní T buňky • achlorhydrie a snížená sekrece pepsinu • gastrektomie • dysfunkce exokrinního pankreatu • resekce ilea • tasemnice • zvýšené požadavky na B12 – relativní deficit • diagnostika • megaloblastová anemie • leukopenie (hypersegmentované granulocyty) • snížená hladina vitaminu B12 • ↑ homocystein a metylmalonylová kyselina • gastritida • riziko karcinomu žaludku • homocystein • ateroskleróza 35 Anemie z nedostatku kyseliny listové • tetrahydrofolát (FH4) • přenos jednouhlíkových skupin – metylová, formylová • na těchto přenosech závisí • syntéza purinů, přeměna homocysteinu na methionin, syntéza deoxythymidylát monofosfátu • etiologie deficitu kys. listové • snížený příjem • esenciální, tepelná inaktivace, nevelké zásoby (týdny) • alkoholici, malabsorpční syndrom, antikoncepce • zvýšené požadavky • těhotenství, dětství, rakovina • narušená utilizace • methotrexát – antagonista kyseliny listové (dihydrofolát reduktáza) • odlišení od perniciozní anemie • snížené foláty v krvi • zvýšený homocystein, ne methylmalonová kyselina 36 Anemie z nedostatku železa = sideropenická • etiologie • nedostatek v potravě • rozvojové země • kojenci • snížená absorpce • absorpci podporují • kyselina askorbová a citronová, aminokyseliny, cukry • absorpci tlumí • oxaláty, fosfáty, taniny • malabsorpční syndrom, průjmy • gastrektomie • zvýšené požadavky • kojenci, děti, premenopauzální ženy • zvýšené ztráty • chronické – nejčastější příčina deficitu železa • krvácení do GIT • hypochromní mikrocytární anemie • po vyčerpání zásob • ↓ sérové Fe, feritin a saturace Tf • absence barvitelného Fe v makrofázích z kostní dřeně • diagnostika • ↓ Hb a hematokrit, hepcidin • ↓ Fe, feritin a saturace Tf (< 15 %) • suplementace Fe • ↑ retikulocytů po 5 – 7 dnech 37 Sideroblastická anemie • nedostatečné využití Fe • hromadění v mitochondriích • defekt ALA-syntetázy • mutace • vázne tvorba protoporfyrinu • hypochromní mikrocyty 38 https://www.osmosis.org/learn/Sideroblastic_anemia Diagnostics (Basel). 2023 Jan; 13(2): 304. Causes of Iron Deficiency Anemia 1. Anemia due to martial deficiency (a) insufficient reserves: prematurity, twinship, neonatal hemorrhages, maternal anemia (b) insufficient food intake: diet with excess flour, exclusive diet with goat’s milk, protein and vitamin deficiencies, vegetarian diet (c) deficient absorption: presence of inhibitory factors (phytate, phosphates, carbonates), lack of reducing factors (vitamin C, hydrochloric acid, bile acids), celiac disease, gastrectomy, Helicobacter Pylori infection, intestinal resections, bacterial overgrowths 2. Iron-loss anemia (a) gastro-intestinal hemorrhages: esophageal varices (liver cirrhosis), diaphragmatic hernia, esophagitis, gastro-duodenal ulcer, cancer of the digestive tract (esophageal, gastric, colonic cancer), tumors of the small intestine, Vaterian ampulloma, hemorrhoids, rectal polyps, intestinal parasites, celiac disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, colonic angiodysplasia, bariatric surgery, NSAIDs consumption (b) hemorrhages of respiratory origin: epistaxis, pulmonary tuberculosis, lung cancer, bronchiectasis, pulmonary microinfarcts, alveolar hemorrhage (c) genito-urinary hemorrhages: prolonged menstrual cycle, metrorrhagia, renal tuberculosis, renovesical cancer, hemorrhagic nephritis, hemodialysis (d) hemorrhagic diathesis: alteration of the capillary wall, alteration of platelets, combined alterations (f) hypersplenism: (g) genetic causes: iron-refractory iron deficiency anemia (h) mechanical fragmentation of RBCs: prosthetic valves (i) endocrine diseases: hypothyroidism, pituitary insufficiency, autoimmune polyglandular syndromes (j) autoimmune diseases: scleroderma, rheumatoid arthritis, lupus (k) drugs: anticoagulants, antiaggregants, NSAIDs (l) CHF, CKD. Metabolismus železa ̶ Metabolismus železa zahrnuje absorpci z enterocytů v duodenu, využití v erytroidních prekurzorech a ukládání a opětovné využití v hepatocytech a tkáňových makrofázích ̶ Hepcidin je klíčový regulátor homeostázy železa, jeho syntéza je inhibována k usnadnění výstupu železa do oběhu během zvýšené erytropoézy ̶ Hepcidin je produkován v játrech a degraduje transportní kanál ferroportinu, čímž snižuje schopnost makrofágů recyklovat železo a tím i dostupnost železa ̶ Exprese hepcidinu je však zvýšena stresem a zánětem ̶ Cvičením vyvolané změny hepcidinu a IL-6 jsou podobné v odporovém a vytrvalostním tréninku Life 2021, 11(9), 987; https://doi.org/10.3390/life11090987 Metabolismus železa v buňce ̶ (1)- Příjem železa - železo vázané na transferrin (TF-Fe3+) a NTBI (netransferrin vázané železo) jsou přijímány do buňky pomocí „importérů“ železa DMT1 a ZIP14. STEAP3 je ferri-reduktáza, která redukuje Fe3+ na Fe2+, které pak může být importováno. ̶ (2)-využití - biologicky dostupný a rozpustnější Fe 2+ se využívá pro různé biologické procesy – replikace DNA, produkce ROS prostřednictvím Fenton/Haber-Weiss reakce (F/H-W), mitochondriální bioenergetika, biosyntéza Fe-S a hemu, stejně jako nepřeberné množství proteinů, které využívají kov k plnění svých funkcí. ̶ (3)-skladování - přebytek železa Fe 2+ je nebezpečný – je skladován, ale zároveň musí být snadno dostupný pro použití: „ferritin cage" uchovává inertnější, nerozpustnou formu železa Fe 3+ ̶ (4)-export - Pokud jsou hladiny intracelulárního železa nasycené. Toho je dosaženo vývozcem železa ferroportinem (FPN). Jakmile je železo Fe 2+ mimo buňku, oxiduje se na Fe3+. ̶ (5)- Fe 3+ železo je poté vázáno na transferin (Tf-Fe 3+) a vstupuje do oběhu, aby cyklus začal znovu. Front. Mol. Biosci., 22 November 2019 Železo je uloženo v cytosolu ve „feritinové nano-kleci“, což je cytosolový heteropolymer složený z 24 podjednotek těžkého (FTH1) a lehkých feritinových řetězců (FTL1). Odolává vysokým teplotám a širokému spektru pH a zabrání volnému Fe2+ železu, aby se zapojilo do nekontrolované produkce ROS. Metabolismus tkáňových makrofágů ̶ A Makrofágy červené dřeně sleziny vychytávají defektní erytrocyty za účelem recyklace železa. ̶ B Velké peritoneální makrofágy přizpůsobují svou bioenergetiku po detekci různých faktorů mikroprostředí, jako jsou kvasinky, oxLDL nebo IL-4, aby usnadnily respirační vzplanutí. ̶ C Osteoklasty posouvají svůj buněčný metabolismus, když jsou vystaveny kosti, čímž podporují resorpční aktivitu kostí. ̶ CI-III, complex I-III; FA, fatty acid; Gln, glutamine; IRP1, ironresponsive element-binding protein; PKC, protein kinase C; SO, superoxide; SZ, sealing zone. Solid lines: direct relationships; dashed lines: indirect relationships. Purple circles: cytokines; brown circles: bound holesterol/LDL/oxLDL; red and orange stars: ROS, SO and H2O2 Cellular& Molecular Immunology volume 19, pages384–408 (2022) Železo a makrofág ̶ Železo je růstovým faktorem pro mnoho mikrobů a jeho dostupnost je rozhodující pro průběh infekcí ̶ Extracelulární vezikuly uvolněné makrofágy odebírají železo z krve, omezují přístup k železu pro bakterie a zlepšují výsledky např. u sepse. Nature Metabolism volume 5, pages10–12 (2023) Zápatí prezentace44 Regulace - protieny DMT1 (divalent metal transporter 1, also called NRAMP2 as well as SLC11A2), DcytB (duodenal membrane associated cytochrome-b), PCBP2 (poly(rC)-binding protein 2), ferroportin (FPN, also called SLC40A1), hephaestin (HEPH), transferrin (Tf), HO-1 and HO-2 (heme-oxygenase 1/2), high-affinity transferrin receptor (TFR1, CD71), STEAP3 (six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3), ZIP- (ZRT/IRT-like protein)-14, ceruloplasmin (CP), zyklopen (HEPHL1), NCOA4 (nuclear receptor coactivator 4) Hodnocení • Sérové železo • Měří trojmocné železo (Fe3+), denní variabilita • Celková kapacita vázání železa (TIBC) • TIBC měří množství vazebných míst pro železo dostupných na sérovém transferinu. • Saturace transferinu (TSAT) • Obecně odráží železo dostupné pro transport do kostní dřeně Vypočteno jako sérové železo/TIBC x 100 = TSAT • Sérový feritin • Feritin v játrech odráží uložené železo, ale sérový feritin nemusí být tak odolný v odrážení uloženého železa • Reaktant akutní fáze a bude zvýšen při akutním a chronickém zánětu Nutrients 2015, 7(4), 2324-2344 Anémie chronických chorob vs. anémie z nedostatku železa Anémie chronických chorob Anémie z nedostatku železa Serum Iron Reduced Reduced Transferrin Reduced to normal Increased Transferrin Saturation Reduced Reduced Ferritin Normal to increased Reduced Soluble transferrin receptor Normal Increased Cytokine level Increased Normal Hepcidin Increased Reduced Bone marrow iron stores Normal to increased Reduced Erythrocytes Normal, microcytes Microcytes J Clin Invest. 2007;117(7):1755-1758. https://doi.org/10.1172/JCI32701. Anemie u chronických chorob ̶ častá,↓ proliferace Ery prekurzorů, zhoršená utilizace Fe ̶ kategorie ̶ chronická mikrobiální infekce osteomyelitis, bakteriální endokarditida ̶ autoimunitní onemocnění revmatoidní artritida ̶ neoplazmata karcinom plic, Hodgkinův lymfom ̶ systémový zánět ̶ stimulace tvorby hepcidinu (↑ Il-6) – potlačení uvolňování Fe z makrofágů nedostatečná suplementace Ery prekurzorů ̶ ochrana před bakteriemi, které potřebují Fe (H. influenza) hepcidin je strukturně podobný defenzinům ̶ anemie ̶ mírná, normo-chromní a –cytární nebo hypochromní a mikrocytární ̶ ↑ sérový feritin, ↑ Fe v makrofázích ̶ léčba korekce příčiny, někdy erytropoetin Anemie u CKD Anemia of CKD  Erythropoietin (EPO) production/ Decreased responsiveness to EPO  GI absorption of iron Poor nutrition Blood loss (phlebotomy, dialysis) Inflammation/infection ( hepcidin)  Erythrocyte half-life  Iron demands Anemie se rozvíjí s poklesem eGFR 6.3 17.4 50.3 53.4 0 10 20 30 40 50 60 No CKD eGFR 30-59 eGFR 15-29 eGFR <15 Percent Hemoglobin Women < 12 g/dL Men < 13 g/dL Adapted from Stauffer PLoS ONE 2014 NHANES 2007-2010 • Výsledek nedostatečné syntézy erytropoetinu. • Rozvíjí se brzy a zhoršuje se s postupujícím chronickým onemocněním ledvin. • Vyskytují se dříve u lidí s diabetem. • Zahrnují nedostatečný příjem železa, zhoršené vstřebávání železa a chronický zánět. Journal of the Formosan Medical Association, Volume 117, Issue 11, 2018 Question Slide 12 of 68 A 66 year old patient with an eGFR of 20 mL/min/1.73m2 presents with symptoms of anemia. The patient has been taking ferrous sulfate orally and currently has a diabetic foot infection being treated with antibiotics. Which of the following is likely contributing to the patient’s anemia? a) Decrease in EPO production b) Decrease in iron absorption in GI tract c) Infection d) All of the above Answer Slide 13 of 68 A 66 year old patient with an eGFR of 20 mL/min/1.73m2 presents with symptoms of anemia. The patient has been taking ferrous sulfate orally and currently has a diabetic foot infection being treated with antibiotics. Which of the following is likely contributing to the patient’s anemia? a) Decrease in EPO production b) Decrease in iron absorption in GI tract c) Infection d) All of the above Answer: D Anemia in CKD is often multi-factorial. The principal cause of anemia in CKD is decreased EPO production but, in this patient decreased iron absorption in GI tract and current infection are also contributors. Anemie a nedostatek železa při srdečním selhání ̶ Nedostatek železa je přítomen u přibližně 30 % pacientů se srdečním selháním, obvykle klasifikován jako chronická normocytární anémie. ̶ negativní prognostický faktor Příčiny a etiopatogenní mechanismy nedostatku železa a anémie u chronického srdečního selhání ̶ nedostatek železa, ̶ nadměrná sekrece cytokinů, ̶ hemodiluce - zadržováním sodíku, ̶ srdeční kachexie, ̶ užívání léků - inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin II (ACEI), ̶ chronická ledvinová nedostatečnost spojená se sníženou hladinou EPO Life 2021, 11(9), 987; https://doi.org/10.3390/life11090987 Patofyziologie syndromu kardio-renální anémie ̶ kardio-renální syndrom selhání jednoho orgánu (srdce nebo ledvin) určuje změnu funkce druhého Nature Reviews Cardiology volume 8, pages485–493 (2011) GIT ̶ Pacienti se srdečním selháním mají změněnou střevní morfologii, permeabilitu a absorpci ̶ venózní kongesce - snížená perfuze střeva a následně neokluzivní ischemie střev, zvýšená propustnost sliznice, edém, a změna GIT mikroflóry ̶ malabsorpce, kachexie Terapie ̶ Terapeutické látky používané chronického srdečního selhání a příspěvek k rozvoji anemie. ̶ ARB, angiotensin receptor blockers. ACE, angiotensin-converting enzyme. AcSDKP, N-Acetyl-SerylAspartyl-Lysyl-Proline. Nature Reviews Cardiology volume 8, pages485–493 (2011) Mitochondriální dysfunkce Nature Reviews Cardiology volume 8, pages485–493 (2011) Anemie u RA ̶ mostly immune-driven, ̶ typical features that include ̶ iron retention in the reticuloendothelial system, ̶ impaired erythropoiesis, ̶ shortened erythrocyte half-life and ̶ blunted erythropoietin activity Nature Reviews Rheumatology volume 9, pages205–215 (2013) Aplastická anemie • chronické selhání hematopoezy • pancytopenie • autoimunitní mechanizmy • etiologie • idiopatická (65 %) • chemikálie • benzen • alkylační činidla • antimetabolity • idiosynkratické • virové infekce • hepatitis, CMV, EBV • ozáření • dědičné defekty • Fanconiho anemie • porucha reparace DNA • defekty telomerázy 59 Aplastická anemie ̶ patogeneze ̶ vnější příčina změna antigenů kmenových buněk (chemikálie, infekce) aktivace TH1 – cytokiny – destrukce progenitorů up-regulace genů účastnících se apoptózy účinná imunosupresivní terapie ̶ vnitřní příčina změny karyotypu, abnormálně krátké telomery ̶ morfologie ̶ hypocelulární kostní dřeň ̶ časté infekce, krvácení ̶ příznaky ̶ pancytopenie příznaky anemie, petechie, infekce, retikulocytopenie ̶ léčba ̶ transplantace kostní dřeně 60 Anemie u nádorových onemocnění ̶ Anemie se objevuje u více než 50 % nemocných s nádorovým onemocněním ̶ Považuje se za „paraneoplastický příznak“ KLENER P. - Anémie u nádorových onemocnění a jejich léčba. Remedia 2011; 22. Zápatí prezentace62 Děkuji za pozornost Iron metabolism in the CNS The role of iron in Parkinson's disease. ̶ Iron accumulation is found in the substantia nigra (SN). With PD, divalent metal transporter 1 (DMT1) expression is increased in the SN contributing to the increased iron uptake into the cell. ̶ Iron also directly interacts with α-synuclein, which acts as a ferrireductase converting Fe3+ to Fe2+. ̶ Furthermore, excess iron has been shown to promote aggregation of α-synuclein by promoting post-translational modifications. ̶ Mitochondrial dysfunction is another key feature of PD pathology. Iron overload promotes mitochondrial fragmentation and disrupt mitochondrial fission. MolecularAspects of Medicine, Volume 75, 2020, 100867 Zápatí prezentace64