Maligní transformace doc. RNDr. Sabina Ševčíková, PhD UPF LF MU Dnešní přednáška Fakta o nádorech Hallmarks of cancer Hallmarks of cancer- the next generation Zdroje Hanahan et Weinberg – Hallmarks of cancer (2000) Hanahan et Weinberg – Hallmarks of cancer, the next generation (2011) Prof. MUDr. Jana Šmardová, CSc. Molekulární biologie nádorů Fakta o nádorech Česká republika a nádory v číslech • Každý třetí člověk v ČR onemocní nádorem • Každý čtvrtý na ni zemře • Každoročně onemocní v ČR 94 000 lidí (2015) • Prevalence nádorů 542 000 osob (2015) • Mortalita 27 000 lidí (absolutní čísla stagnují) Česká republika a nádory v číslech • Každých 20 minut umírá v ČR jeden člověk na nádory • V počtu onkologicky nemocných - přední místa v Evropě • Nejčastějším nově diagnostikovaným zhoubným onemocněním v letech 2011–2015 byly: – kožní nádory (vyjma melanomu), – karcinomy tlustého střeva a konečníku – karcinomu prsu u žen – zhoubné nádory prostaty a plic NOR 2017 Hlavní faktory určující epidemiologii zhoubných nádorů v ČR 1. Významné demografické stárnutí české populace 2. Úspěšnost nové léčby : prodlužující se přežití pacientů 3. Následné malignity u onkologických pacientů Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Dusek et al 2018 Nádory jako globální problém • Nádory 12 % všech úmrtí (56 milionů za rok 2000) • V roce 2000 - 5,3 milionů mužů a 4,7 milionů žen bylo diagnostikováno, 6,2 milionů zemřelo na nádor • Predikce- 10 milionů nových případů v roce 2000 na 15 milionů v roce 2020– stárnoucí populace – kouření a špatný životní styl • Update: http://www.who.int/topics/cancer/en/ Fakta o nádorech • Zhruba 1/3 nádorů je spojena s obezitou, špatnou životosprávou a malou fyzickou aktivitou • Kouření – 30% všech úmrtí na nádory, 87 % úmrtí na nádory plic • Obezita zvyšuje riziko nádorů prsu u postmenopauzových žen o 50 % a 40 % u nádorů střeva u mužů Nádor ▪ nekontrolovaný růst buněk v tkáni vyšších organismů ▪ nemá fyziologickou funkci ▪ klonálního charakteru ▪ narušuje rovnováhu v organismu ▪ kritické dva typy genů ▪ Onkogeny (gain of function) ▪ Nádorové supresory (loss of function) Onkogeny • 1970 – src – kuřecí retrovirus Rous sarcoma virus (Dr. Martin, UC Berkley) • 1976 –Stehelin, Vermus, Bishop – onkogeny aktivované protoonkogeny • Protoonkogen – gen, který kóduje proteiny ovlivňující růst a nebo diferenciaci, přenos signálů • Aktivace – mutace a nebo zvýšená exprese – onkogen • Ras, Myc, ERK…. • Mutace aktivující, dominantní, somatické buňky https://blogs.shu.edu/cancer/2014/12/23/merck-acquires- oncoethix-for-novel-myc-blocker/ Nádorové supresory • p53 – guardian of genome (53 kDa) • Proliferace, apoptóza, oprava DNA, angiogeneze, replikace, buněčné dělení… • Regulován protein MDM2 – přesun do cytoplazmy, neaktivní • Indukce exprese po vystavení buňky stresu • Zastavení buněčného cyklu, apoptóza • Mutace ve více než 50 % lidských nádorů • Li Fraumeniho syndrom – hereditární nádorový syndrom, zárodečná mutace p53 • Mutace inaktivující, recesivní, somatické i zárodečné buňky Risk faktory • Riziko vzniku nádoru roste s narůstajícím věkem • Expozice k chemikáliím • Viry • Mutace • Lifestyle? • Včasná diagnóza a léčba důležitá • Identifikace osob v riziku Rizikové faktory Chemikálie zvyšující riziko nádorů • Azbest • Pesticidy • Herbicidy • Benzen • Radioaktivní látky • Chemikálie v jídle – herbicidy, pesticidy, Ečka… Onkogenní viry a lidské nádory RNA viry: • lidský lymfotropní virus typu I (HTLV-1) - T-leukemie dospělých (ATTL) DNA viry: • Virus Epstein-Barrové (EBV) - Burkittův lymfom (BL), Hodgkinův lymfom (HD), lymfomy, nazofaryngální karcinomy (NPC) • Virus hepatitidy B (HBV) - hepatocelulární karcinom (HCC) • Lidské papilomaviry (HPV 16, 18,..) - anogenitální nádory, nádory ústní dutiny, bradavice • Lidský herpesvirus typu 8 (HHV8) - Kaposiho sarkom (KS) @Jana Šmardová Historický přehled ▪ 400 p.n.l. Hippocrates popsal nádory jako dlouhé výběžky ▪ řec: karkinos = rak; onkos = krab • lat: cancer = rak ▪ popisné poznatky: • 1848 - zvýšený výskyt rakoviny prsu u jeptišek (bezdětnost, nekojení) • 1902 - souvislost RTG paprsků a vzniku rakoviny • poč. 20. stol. - rodinný výskyt nádorů @Jana Šmardová Klasifikace nádorů I: podle schopnosti infiltrovat se do jiné tkáně ▪ Benigní (nezhoubné): ▪ zůstávají na místě svého vzniku, omezeny potenciálem růstu, žádné metastáze ▪ Záleží na místě ▪ Maligní (zhoubné): • pronikají do okolních tkání a prostřednictvím krevního a lymfatického systému do celého těla (primární) • v nových tkáních vyvolávají tvorbu sekundárních nádorů (metastází) @Jana Šmardová Klasifikace nádorů I: podle schopnosti infiltrovat se do jiné tkáně Klasifikace nádorů II: podle typu tkání, ze kterých vznikají ▪ Karcinomy – nádory epiteliálních buněk (asi 90 % lidských nádorů) ▪ Sarkomy – pevné nádory konektivních tkání – svalů, kostí, chrupavky ▪ Leukémie - odvozené z hematopoetických buněk ▪ Lymfomy a mnohočetný myelom – odvozené z buněk imunitního systému ▪ Gliomy - nádory odvozené z nervové tkáně @Jana Šmardová Klasifikace nádorů III: podle postiženého orgánu nebo tkáně ▪ karcinom plic ▪ kolorektální karcinom ▪ nádor prsu ▪ akutní myeloidní leukémie @Jana Šmardová Kancerogeneze ▪ proces vzniku a vývoje nádoru ▪ několikastupňový proces ▪ Multifaktoriální proces – genetické, environmentální, lifestyle faktory ovlivňují postupné hromadění genetických (a epigenetických) změn • Není monogenní onemocnění - 4-7 zásahů? Neoplastická transformace - je přeměna somatické buňky v buňku nádorovou @Jana Šmardová Klonální evoluce nádorů • Nowellova teorie nádorové evoluce • Nádor vzniká z jedné buňky • Dominance jednoho klonu • Selekce, klonální expanze Bahlis, 2012 Nowell, 1976 Model větvení • Darwinova teorie přírodní výběru • Agresivní klony se šíří, pasivní zaniknou Bahlis, 2012 Greaves, 2012 Darwinova teorie větvení • Klonální diverzita • Genetická heterogenita • Terapeutický úspěch spočívá • v zaměření se na časné klonální léze Bahlis, 2012 Greaves, 2012 Keats et al, 2012 Hallmarks of cancer Hanahan a Weinberg Hallmarks of cancer 40666 citací Hallmarks of cancer the next generation (2011) • 67703 citací Doug Hannahan • MIT, UCSF • Ředitel École Polytechnique Fédérale de Lausanne • 1983- SOB médium pro bakterie Robert Weinberg • 1982 – objevil Ras, první lidský onkogen • Jeho laboratoř poprvé izolovala Rb • MIT Šest získaných vlastností maligního nádoru (Weinberg a Hannahan 2000) Soběstačnost v produkci růstových signálů aktivace H-RAS Necitlivost k signálům zastavujícím CC ztráta RB Poškození apoptózy produkce IGF Neomezený replikační potenciál aktivace telomerázy Posílení angiogeneze produkce VEGF Tvorba metastáz inaktivace E-cadherinu získaná schopnost příklad Nestabilita genomu jako podmínka akumulace všech nutných změn? @Jana Šmardová Kancerogeneze má individuální průběh Individuální je pořadí, počet zásahů a konkrétní geny @Jana Šmardová Sedm získaných vlastností maligního nádoru získaná schopnost příklad Soběstačnost v produkci růstových signálů aktivace H-RAS Necitlivost k signálům zastavujícím CC ztráta RB Poškození apoptózy produkce IGF Neomezený replikační potenciál aktivace telomerázy Posílení angiogeneze produkce VEGF Tvorba metastáz inaktivace E-cadherinu Nestabilita genomu jako podmínka akumulace všech nutných změn? @Jana Šmardová Růstové faktory • Nádorové buňky nepotřebují stimulaci růstovými faktory k proliferaci • Zdravé buňky – signál, vazba na receptor, spouštění signální dráhy • Nádorové buňky mohou – produkovat své vlastní růstové faktory (PDGF – glioblastomy) – Overexprese receptorů - EGFR – nádory prsu a žaludku – Změna struktury receptoru – nepotřebuje ligand k aktivaci Klasifikace protoonkogenů I. Růstové faktory II. Receptory růstových faktorů III. Ras-proteiny IV. Nereceptorové tyrozin-proteinkinázy V. Transkripční faktory Toto rozdělení souvisí se strukturou signální dráhy: • Vazba růstového faktoru na receptor • Aktivace receptorové proteinkinázy • Přenos signálu do jádra kaskádou proteinkináz • Aktivace transkripčního faktoru @Jana Šmardová Signalizace u nádorů • Deregulované – kritické dráhy pro přežití buněk • Mutace – dráha aktivní/inaktivní • Vede k ➢ Nekontrolovatelné proliferaci ➢ Invazivitě ➢ Resistenci k signálům ➢ Angiogeneze ➢ Metastáze ➢ Resistance k apoptóze @Jana Šmardová Růstové faktory a tyrozin- kinázové (RTK) receptory Růstové faktory: Polypeptidy, které jsou produkovány buňkami a navozují signalizaci k zahájení nebo zastavení proliferace, diferenciace, přežívání,… aktivací svých specifických receptorů na povrchu buněk Stimulace: • autokrinní - růstový faktor stimuluje produkující buňku • parakrinní - stimulace sousední buňky • endokrinní - stimulace vzdálených buněk @Jana Šmardová EGFR signální dráha Reddi 2013 Sedm získaných vlastností maligního nádoru získaná schopnost příklad Soběstačnost v produkci růstových signálů aktivace H-RAS Necitlivost k signálům zastavujícím CC ztráta RB Poškození apoptózy produkce IGF Neomezený replikační potenciál aktivace telomerázy Posílení angiogeneze produkce VEGF Tvorba metastáz inaktivace E-cadherinu Nestabilita genomu jako podmínka akumulace všech nutných změn? @Jana Šmardová Nádor jako nemoc buněčného cyklu? • Ztráta regulace buněčného cyklu je kritická součást buněčné transformace. • Ztráta regulace buněčného cyklu není jedinou součástí kancerogeneze • sama o sobě není plně transformující @Jana Šmardová Buněčný cyklus Buněčný cyklus doopravdy Klíčové molekuly buněčného cyklu Každá fáze cyklu je katalyzovaná specifickými komplexy cyklin-dependentní kinázy a cyklinu. cyklin-dependentní kinázy (CDK) • fosforylace svých substrátů • mají katalytickou a regulační podjednotku, aktivita vždy závislá na vazbě cyklinu cykliny • jejich hladina kolísá v závislosti na fázi buněčného cyklu • aktivují příslušnou CDK a směrují ji k jejím substrátům, pak jsou rychle odbourány @Jana Šmardová pRB - spínač buněčného cyklu • pRB v málo fosforylovaném/nefosforylovaném stavu blokuje průchod bodem restrikce: – interaguje s TF rodiny E2F – blokuje jejich schopnost transaktivovat jejich cílové geny - nutné pro S fázi • fosforylací ztrácí pRB schopnost vázat E2F a průchod bodem restrikce je tak možný  regulace průchodu bodem restrikce = regulace fosforylace pRB @Jana Šmardová Regulace fosforylace pRB • pozitivně ovlivněna: – komplexy cyklinů D (D1, D2 a D3) a CDK4/CDK6 – komplexy cyklinu E a CDK2 • negativně ovlivněna: – inhibitory komplexů cyklin:CDK p21WAF1 a p27KIP1 – inhibitory CDK p15INK4B a p16INK4A Mitogenní signalizace vede ke zvýšené expresi cyklinů D a snížení hladiny inhibitorů Antimitogenní signalizace vede ke snížení hladiny cyklinů D, k navýšení hladiny některého inhibitoru Mutace v Rb – nekontrolovatelné dělení @Jana Šmardová Šest získaných vlastností maligního nádoru získaná schopnost příklad Nestabilita genomu jako podmínka akumulace všech nutných změn? Soběstačnost v produkci růstových signálů aktivace H-RAS Necitlivost k signálům zastavujícím CC ztráta RB Poškození apoptózy produkce IGF Neomezený replikační potenciál aktivace telomerázy Posílení angiogeneze produkce VEGF Tvorba metastáz inaktivace E-cadherinu @Jana Šmardová Buněčná smrt a vývoj nádoru • Rychlost růstu tkání je určována rychlostí buněčného dělení a rychlostí buněčné smrti • Při homeostáze jsou oba procesy v rovnováze • U nádoru je rovnováha mezi buněčným dělením a buněčnou smrtí porušena @Jana Šmardová Apoptóza • Buňky žijí po omezenou dobu • Potom apoptóza (programovaná buněčná smrt) • Nádorové buňky jsou resistentní k signálům smrti Nádory: buněčná smrt a homeostáze Nekróza a apoptóza Nekróza: • týká se skupiny postižených buněk • vyvolána nefyziologickým poškozením (virová infekce, hypotermie..) • významná zánětlivá reakce Apoptóza - programovaná buněčná smrt: • postihuje jednotlivé buňky • indukována fyziologickými stimuly (nedostatek růstových faktorů) • žádná zánětlivá reakce • fyziologická @Jana Šmardová Nekróza Morfologické znaky: • začíná bobtnáním cytoplasmy a mitochondrií • rozpadají se organely • ztráta integrity buněčné membrány Biochemické znaky: ztráta regulace homeostáze pasivní proces nevyžadující energii (běží i ve 4C) nahodilá degradace DNA @Jana Šmardová Apoptóza Morfologické znaky: • kondenzace buňky a jádra • výchlipky membrány („blebs“) • kondenzace chromatinu • fragmentace jádra a rozpad buňky na apoptotická tělíska Biochemické znaky: • přísně regulovaný, aktivní proces @Jana Šmardová Apoptóza je fyziologický proces Buněčná smrt se v mnohobuněčném organismu objevuje během celého vývoje. Je součástí embryogeneze a organogeneze: • odumírání neuronů během vytváření CNS • odumírání buněk během tvorby končetin,… Apoptóza odstraňuje škodlivé buňky: • negativní selekce autoreaktivních lymfocytů • smrt buněk rozpoznaných jako buňky napadené virem • buňky s mutací DNA @Jana Šmardová HeLa cancer cells after the treatment of novel compound isolated from cyanobacteria; the cells undergo apoptosis, typical apoptotic morphology (blebbing) Změny v regulaci apoptózy jsou patologické Zvýšená apoptóza • Syndrom získané imunodeficience AIDS (CD4+ T-buňky) • neurodegenerativní nemoci (Alzheimer, Parkinson) • některé autoimunitní nemoci Suprese apoptózy • nádory • některá autoimunitní onemocnění • virové infekce @Jana Šmardová Regulace apoptózy Signály přežití, které přicházejí z vnějšího prostředí, vnitřní signály - monitorují buněčnou integritu. Apoptóza je spuštěna: • jestliže buňka ztratí kontakt s vnějším prostředím (anoikis) • jestliže je buňka neopravitelně poškozena • jestliže buňka simultánně dostává signály indukující buněčné dělení a apoptózu • jestliže buňka dostává signály smrti @Jana Šmardová Regulace a průběh apoptózy Vnější cesta receptorová: vazbou ligandu na příslušný receptor smrti vzniká proapoptotický signál. Ten vede k aktivaci domény smrti za kooperace dalších proteinů. Cílem je aktivace prokaspázy 8. Vnitřní cesta: signalizací např. přes p53 je zahájen apoptotický děj, jehož složkou je systém Bcl-2/Bax, signalizace přes mitochondrie, tvorba komplexu nazývaného apoptozóm a cílem je aktivace prokaspázy 9. @Jana Šmardová Receptory smrti • povrchové receptory – přenos proapoptotických signálů indukovaných ligandy smrti • Mohou aktivovat kaspázy během sekund po vazbě ligandů a způsobit odstranění buňky během několika hodin. • Patří do superrodiny receptoru TNF („tumor necrosis factor“) @Jana Šmardová Receptory smrti a jejich ligandy • CD95 (Fas, Apo1) - CD95L • TNFR1 (p55, CD120a) - TNF, lymphotoxin  • CAR1 • DR3 (Apo3, WSL-1, TRAMP, LARD) - Apo3L (TWEAK) • DR4 - Apo2L (TRAIL) • DR5 (Apo2, TRAIL-R2, TRICK 2, KILLER) - Apo2L (TRAIL) @Jana Šmardová Úloha mitochondrií v apoptóze • klíčová úloha v regulaci buněčné smrti • Pro průběh apoptózy je klíčové vytvoření apoptozómu • k aktivaci iniciační kaspázy • cytochromem C, Apaf-1 a prokaspázou-9 • Kritické pro vytvoření apoptozómu je uvolnění cytochromu C z mitochondrií @Jana Šmardová Prabhu 2012 Poškození apoptózy u nádorů • up-regulace Bcl-2 (chromozomální translokací) v lymfomech • up-regulace faktorů přežití IGF-1, IGF-2 • mutace a downregulace receptoru smrti Fas • mutace bax • inaktivace p53 @Jana Šmardová Šest získaných vlastností maligního nádoru získaná schopnost příklad Soběstačnost v produkci růstových signálů aktivace H-RAS Necitlivost k signálům zastavujícím CC ztráta RB Poškození apoptózy produkce IGF Neomezený replikační potenciál aktivace telomerázy Posílení angiogeneze produkce VEGF Tvorba metastáz inaktivace E-cadherinu Nestabilita genomu jako podmínka akumulace všech nutných změn? @Jana Šmardová Replikační potenciál • Savčí buňky mají replikační potenciál 60-70 dělení (Hayflickův limit) • Pak přejdou do stádia senescence – změní morfologii, metabolicky aktivní, nedělí se, blok CC – p53, Rb • Mutace v p53 nebo Rb – dalších cca 30 dělení – krize, chromozomální aberace – apoptóza • 10-7 – nesmrtelná buňka • Většina nádorových buněk - nesmrtelných • Telomery jsou repetitivní sekvence na koncích lineárních chromozómů, na které se váží proteinové komplexy. Jejich hlavní funkcí je ochrana konců lineárních chromozómů. • Telomeráza je ribonukleoproteinový enzym, který je nutný pro kompletní replikaci konců DNA, tj. udržení stabilní délky telomer. • Většina buněk neexprimuje telomerázu a telomery se proto progresivně zkracují při každém buněčném dělení. To souvisí s problémem neúplné replikace chromozómů • Nádory – zvýšení exprese telomerázy (85-90 %) @Jana Šmardová Jak se počítá replikační potenciál? Problém neúplné replikace chromozómů • DNA polymeráza katalyzuje prodlužování řetězce jen ve směru 5´→ 3´. • Proto se jedno vlákno uvnitř replikační vidlice syntetizuje kontinuálně a jedno diskontinuálně po Okazakiho fragmentech z RNA primeru. • RNA primery jsou potom odstraněny a nahrazeny sekvencí DNA. • Jen na 5´-koncích dceřinného vlákna zůstává nedosyntetizovaná část vlákna  zkrácení při každé replikaci. @Jana Šmardová Telomerová hypotéza - 2 • Při dosažení kritické délky telomer jsou spuštěny signály, které navodí stav senescence. Při dalším dělení (inaktivace p53 a RB) se telomery dále zkracují a způsobují chromozomální nestabilitu, která vyvolá krizi.  Zkracování telomer funguje jako mitotické počítadlo, které určuje proliferativní kapacitu všech buněčných typů, které nemají telomerázovou aktivitu. @Jana Šmardová Buňky s aktivní telomerázou • Zárodečné buňky • Některé kmenové buňky • Některé somatické buňky za specifických podmínek: - mitogenně stimulované lymfocyty - buňky v proliferativní zóně střevních krypt - buňky proliferativní bazální vrstvy kůže - buňky lobulárního endotelia prsu během těhotenství @Jana Šmardová Sedm získaných vlastností maligního nádoru získaná schopnost příklad Soběstačnost v produkci růstových signálů aktivace H-RAS Necitlivost k signálům zastavujícím CC ztráta RB Poškození apoptózy produkce IGF Neomezený replikační potenciál aktivace telomerázy Posílení angiogeneze produkce VEGF Tvorba metastáz inaktivace E-cadherinu Nestabilita genomu jako podmínka akumulace všech nutných změn? @Jana Šmardová Angiogeneze • Růst krevních vlásečnic ze stávající vaskulatury • Důležitý krok - z dormantního stavu nádoru do maligního • nádor – populace rychle a nekontrolovatelně rostoucích buněk • Nádory nemohou růst více než 1-2 mm3 několik milionů buněk (nedostatek živin a kyslíku) • HIF-1 aktivuje VEGF • Bez angiogeneze roste nádor pomalu a lineárně, pak exponenciálně Model průběhu neovaskularizace Které buňky se podílí na neovaskularizaci? • Nádorové buňky • Endoteliální buňky • Stromální buňky • Krevní buňky • Extracelulární matrix Jejich podíl je různý u různých typů nádorů a mění se i během vývoje nádoru. @Jana Šmardová Nádorová vaskulatura je funkčně i strukturně abnormální • Nádorová vaskulatura je vysoce neorganizovaná • To může vznikat v důsledku nerovnoměrného uvolňování angiogenních regulátorů. • Tok krve je chaotický v různých částech systému. • Proto vznikají v nádoru místa s hypoxií a nadměrnou kyselostí.  Tato okolnost může ovlivňovat efekt terapie; vytváří se prostor, ve kterém může např. dojít k selekci a klonální expanzi buněk, které neodpovídají na hypoxii apoptózou, .. @Jana Šmardová VEGF a receptory • VEGF byl první charakterizovaný faktor specifický pro vaskularizaci - vaskulární endoteliální růstový faktor (původní název - vaskulární permeabilní faktor). • Je kritický pro iniciaci vaskulogeneze i pro angiogenní větvení. • Dnes popsáno 5 různých VEGF faktorů a 3 různé receptory. @Jana Šmardová Sedm získaných vlastností maligního nádoru získaná schopnost příklad Soběstačnost v produkci růstových signálů aktivace H-RAS Necitlivost k signálům zastavujícím CC ztráta RB Poškození apoptózy produkce IGF Neomezený replikační potenciál aktivace telomerázy Posílení angiogeneze produkce VEGF Tvorba metastáz inaktivace E-cadherinu Nestabilita genomu jako podmínka akumulace všech nutných změn? @Jana Šmardová Vývoj nádoru Metastatická kaskáda 1. Uvolnění nádorové buňky z primárního nádoru. 2. Prostoupení ECM a bazální membrány, vstup do cirkulačního systému. 3. Migrace cirkulačním systémem. 4. = 2. 5. Tvorba sekundárního nádoru. @Jana Šmardová Tekuté biopsie Metastázy - nejčastější příčina smrti • Nejzhoubnějším jevem při nádorech • Příčina asi 90 % úmrtí pacientů s nádory • Méně časté - bezprostřední působení primárního nádoru: - poloha nádoru narušuje některou životní funkci - např. nádory mozku - nádory žláznatých buněk způsobující nadprodukci některých biologicky aktivních molekul - např. Langerhansovy ostrůvky nadprodukce inzulínu - hypoglykemie – smrt - leukémie, lymfomy @Jana Šmardová Špatné zprávy o metastázách • Více než 70 % pacientů s invazivním nádorem má zjevné nebo skryté metastázy v době stanovení diagnózy. • Získání invazivního a metastatického charakteru je časná událost během progrese nádoru. • Milióny nádorových buněk se denně dostávají do krevního řečiště. • Angiogeneze je obecným znakem kancerogeneze, je také časnou událostí a potencuje metastatickou diseminaci nádoru. @Jana Šmardová Dobré zprávy o metastázách • málo efektivní: méně než 0.01 % cTC založí metastázu • cTC zachytitelné dříve než zjevná metastáza • chirurgické odstranění, radioterapie, chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie nebo jejich kombinace @Jana Šmardová Mechanismus invaze nádorových buněk • Adhezivní molekuly – N-CAM – adhezivní molekula, zvýšená exprese u Wilmsova tumoru, neuroblastomu… • E-cadherin – na epitelových buňkách, antiproliferační signály, nádory snižují expresi • Integriny – změny v expresi na migrujících buňkách E cadherin • nádorový supresor • Glykoprotein - adheze buněk • Diferenciace epiteliálních buněk • Ztráta exprese – epiteliálněmezenchymová tranzice, důležitý krok v metastatické progresi lidských nádorů • Snížená exprese u epiteliálních nádorů – invazivita a horší prognóza Nádor je komplexní tkáň V nádorové tkáni se vyskytují nejenom transformované nádorové buňky (a), ale také normální „nepozměněné“ buňky, které „spolupracují“ při vývoji nádoru (b). @Jana Šmardová Kancerogeneze má individuální průběh Individuální je pořadí a počet zásahů a konkrétní geny @Jana Šmardová Hallmarks of cancer the next generation Klasické hallmarks of cancer Hallmarks of Cancer: The Next Generation Hallmarks of Cancer: The Next Generation • deregulace buněčné energetiky • ochrana před imunitním systémem • záněty podporující nádor • genomová nestabilita Hanahan et Weinberg, 2011 Deregulace buněčné energetiky • Změna v metabolismu 4 základních typů makromolekul (proteiny, lipidy, NK, karbohydráty) • Geny pro glykolýzu jsou overexprimované v nádorech • Dieta – snižuje hladiny glukózy – snižuje rychlost proliferace a progrese (nádory prsu, prostaty, plic, střeva..) • Netoxická terapie? Genomová nestabilita a mutace • Nádorové buňky nestabilní genom – mutace, translokace, jednořetězcové zlomy, dvouřetězcové zlomy…. • S průběhem onemocnění se zvyšuje množství aberací • BRCA1 a BRCA2- DNA oprava • Zvýšený mutační potenciál – hromadění aberací Ochrana před imunitním systémem • Eradikace nádorů vs. Imunitní únik • Imunitní systém schopen rozpoznat a zničit nádorové antigeny - INF-γ • Vyhýbání se imunitní eliminaci • Produkce cytokinů a chemokinů v mikroprostředí nádorů - TGF-β • Imunitní suprese zprostředkovaná regulačními T buňkami (Tregs) • Diagnostický a terapeutický cíl : → CTLA4 Záněty • Nádory -rány, které se nehojí • Buňky které bojují se záněty mohou nechtě podporovat růst nádoru – látky do mikroprostředí nádoru, růstové faktory, proangiogenní faktory, látky pro angiogenezi, invazivitu etc • Buňky zánětu mohou vyplavovat reaktivní molekuly kyslíku – mutagenní pro okolní buňky • Chronické záněty ovlivněné dietou plnou tuků, kouřením, alkoholem Kancerogeneze má individuální průběh Přečtěte si • Hallmarks of cancer • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647931/ • Hallmarks of cancer the next generation • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376230/ • Hallmarks of cancer the new dimension • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35022204/ Děkuji za pozornost