Hematologické malignity Doc. RNDr. Sabina Ševčíková, PhD. Babákova myelomová skupina Ústav patologické fyziologie LF MU Důležité pojmy • Incidence je počet nových případů onemocnění za určité časové období (nejčastěji za rok) vztažený na populační jednotku (nejčastěji 100.000 obyvatel) • Prevalence je počet žijících pacientů s daným onemocněním v určitém okamžiku • Celkové přežití - doba od diagnózy nebo zahájení léčby Důležité pojmy • Remise je vymizení všech známek onemocnění včetně normalizace laboratorních hodnot a nálezu na zobrazovacích vyšetření v odpovědi na léčbu • Kompletní remise – vymizení známek nádoru v odpovědi na léčbu • Relaps – vrácení nemoci. Dosažení remise ještě nemusí být úplné vyléčení. Přetrvávají ložiska nádorových buněk, mohou být zdrojem relapsu • Parciální remise je pokles počtu nádorových buněk o nejméně 50 %, zejména u leukemií https://www.linkos.cz/slovnicek Minimální residuální choroba - MRD • Malé množství nádorových buněk, které nejsou zničeny léčbou (10-6) • Tyto buňky znovu proliferují – rezistence na léčbu • Nový komponent detekce kompletní odpovědi • MRD negativita – spojená s lepším OS Paiva et al, 2008; Rawston et al., 2013 MRD Diagnosis Treatment Clinical remission Relapse Persistence Cure MRD DETECTION Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Leukémie • Heterogenní skupina onemocnění • Nejčastější nádory u dětí • Leukemické buňky ztrácí schopnost diferenciace, vysoký proliferační potenciál • 2 populace buněk v těle - zralé buňky a nezralé buňky = blasty Klinické příznaky • Erytropénie – anémie • Trombocytopenie – krvácivost • Leukocytopenie – náchylnost k infekcím Prognóza leukemií Morfologie - stádium vývoje Chromosomální aberace Vysoký věk – horší prognóza B buňky-horší prognóza Léčba leukemií • Indukce – léčba s cílem navodit kompletní remisi • Konsolidace – eradikace zbytkové choroby (cca 1 rok) • Udržovací léčba – dlouhodobá nízkodávková léčba s cílem zabránit růstu residuálních nádorových buněk (cca 1-2 roky) • Radiace, chemoterapie (kombinace) Rozdělení leukémií Akutní Chronické Myeloidní Lymfoidní Rozdělení leukémií Akutní Chronické Myeloidní Lymfoidní Akutní leukémie • velice rychlý nárůst nezralých buněk • kostní dřeň potom nestíhá ‘vyrobit’ zdravé buňky • leukemické buňky se dostanou do krve a napadají další orgány (i CNS) • nutná rychlá léčba – „medical emergency“ • nejčastější u dětí Chronické leukémie • Nárůst buněk relativně zralých, ale abnormálních • Trvá měsíce i roky • Někdy není nutná léčba ihned (na rozdíl od akutních leukémií) • Většinou u starších lidí ALL – častější u dětí AML – častější u starších lidí CLL – nejčastější leukemie dospělého věku CML – postihuje především dospělé Hematopoéza Lymfoidní leukemie Myeloidní leukemie Rizikové faktory pro rozvoj leukémií • Ionizující záření • chemické látky – benzen a aromatické uhlovodíky • cytostatika, alkylační činidla a další karcinogeny • některé syndromy: Downův (trisomie 21), Klinefelterův (47, XXY) • Často po léčbě jiných malignit – sekundární leukémie Akutní myeloidní leukemie AML Akutní myeloidní leukemie AML • Únava, horečka, snadná tvorba modřin, krvácivost • Akumulace blastů v kostní dřeni (> 20 %), selhání kostní dřeně • Blasty v periferní krvi • Zástava diferenciaci na nějakém stupni • Nejčastější leukemie u dospělých nad 65 let (80 %) • Zhruba 20 000 nově diagnostikovaných pacientů za rok • 1,3/100 000 do 65 let, 12,5/100 000 nad 65 let Auerovy tyčky • Typický znak pro AML • V cytoplazmě myeloblastů • Negativní prognostický faktor • Abnormální fúzí primárních granul • Pojmenovány podle amerického fyziologa Johna Auera v roce 1905 Prognóza AML Morfologie Chromosomální aberace Věk při diagnóze Počet leukocytů při diagnóze FAB klasifikace Klasifikace AML • 8 subtypů • Podle morfologie a cytochemie FAB-French American British • Podle molekul, morfologie, klinikyWHO klasifikace Subtype FAB Type Morphology Cytogenetic Abnl AML w/o maturation M0 no azurophil granules AML M1 few Aeur rods del(5); del(7); +8 AML w/ differentiation M2 maturation beyond promyelocytes; Auer rods t(8:21) t(6:9) Acute Promyelocytic Leukemia M3 hypergranular promyelocytes; Auer rods t(15:17) Acute Myelomonocytic Leukemia M4 > 20% monocytes; monocytoid cells in blood inv(16) del(16) t(16:16) t(4:11) Acute Monocytic Leukemia M5 monoblastic; promonocytic t(9:11) t(10:11) Acute Erythroleukemia M6 predominance of erythroblasts; dyserythropoiesis Acute Megakaryocytic Leukemia M7 dry' aspirate; biopsy dysplastic with blasts Classification of AML FAB klasifikace WHO klasifikace Swerdlow 2016 Přežití mladých a starších AML pacientů • Horní graf ukazuje přežití mladých (<60 let) pacientů s AML od roku 1970 • Dolní graf přežití starších pacientů s AML od roku 1970 • Kantarjian et al 2015 - MD Anderson • Hyperplazie gingivy (65 % pacientů) o Hyperplazie dásní je jedním ze základních projevů AML o obvykle bledá hyperplastická nebolestivá gingiva, která krvácí po drobné iritaci o Krvácení dutiny ústní o Petechie při trombocytopenii či sufuze při vážnější poruše koagulace • Sekundární infekce spojené s agranulocytózou o Kandidóza, vředy dutiny ústní Projevy v dutině ústní AML v dutině ústní Akutní promyelocytární leukémie APL nejmalignější lidská leukémie APL - léčba APL • Akumulace promyelocytů (vývoj stadium granulocytů) • M3 klasifikace podle FAB • Nutná urychlená léčba • Pro diagnózu nutná detekce t(15;17) PML-RARα • Medián při diagnóze je 40 roků, riziko je stejné pro celý život • 1957 - subtyp leukemie • 1970 - identifikace translokace - Dr. J. Rowley Molekulární podstata APL • RARα – receptor pro all-trans kyselinu retinovou • PML – gen promyelocytární leukemie • Translokace t(15;17) – reciproká translokace APL přežití Chen 2011 Akutní lymfoidní leukemie - ALL Akutní lymfoidní leukemie - ALL • Maligní transformací a proliferací lymfoidního progenitoru v kostní dřeni, periferní krvi a extramedulárních oblastech • 80 % ALL u dětí • Incidence 1,6/100 000 (USA) • 2016 - 6590 nově diagnostikovaných případů, 1400 úmrtí • Bimodální distribuce incidence – děti (4 roky) a dospělí (50 let) • U dětí přežití 90 %, ale jen 30-40 % dospělých dosáhne dlouhodobé remise Etiologie ALL • Významná korelace s Downovým syndromem, Fanconiho anemií, Bloomovým syndromem, Ataxia Telangiectasia and Nijmegen breakdown syndrome • Ionizující radiace, pesticidy, kouření • Viry - Epstein-Barr a HIV • Ale u zdravých velice často de novo • Chromozomové aberace t(12;21), t(1;19), t(9;22) a aberace v MLL – nejsou dostatečné k rozvoji ALL • Indukce (vinkristin, kortikosteroidy, antracyklin) • Transplantace kostní dřeně Nebo • Konsolidace • Udržovací léčba – 2-3 roky Léčba ALL Terwilliger 2017 Chronická myeloidní leukemie CML Chronická myeloidní leukemie CML První nádor spojený se specifickou aberací translokace mezi chromozomy 9 a 22 Filadelfský chromozom • 1960 – Peter Nowell a David Hungerford popsali abnormální chromozom u CML • První genetická podstata nádorů • 1972 - Příčina nebo konsekvence? Janet Rowley – t(9,22) CML • 1. nádor spojený se specifickou aberací • Philadelphia chromosome • 1972 popsána translokace t(9;22) (Rowley) • 1983 popsána kináza abl na chromozomu 9 (Heisterkamp) • 1984 popsána oblast bcr na chromozomu 22 (Groffen) • 1990 bcr-abl důvod CML (Daley) • Bcr-abl- abnormální tyrosin kináza (Lugo, 1990) CML • Incidence 1-2/100 000 • 15 % nově diagnostikovaných pacientů s leukémií • 9000 nových případů v USA/rok, 1000 zemře • od zavedení léku Gleevac je roční mortalita 1-2 % • Prevalence – 25 000 (2000), 150 000 (2022) Gleevec (1993) Novartis • Aktivní proti koloniím CML (Druker 1996) • O 2 roky později klinická studie, 31 pacientů, 98 % odpověď na léčbu • Studie fáze III – 16 zemí, 177 center, 1100 pacientů- všichni pacienti na Gleevec • Přežití 95 %, přežití 65 % v blastické krizi (8 let) • Molekulární pozitivita bcr-abl je stále problém – leukemické buňky přežívají – nebezpečí relapsu Současná léčba CML • Imatinib – poslední dobou i generika • Dasatinib • 350 krát účinnější než imatinib • Inhibice i Src dráhy • 5-leté přežití podobné jako imatinib • Nilotinib • Strukturní analog imatinibu, ale lépe se váže • 5-letý přežití lepší než imatinib • Bosutinib - Src/Abl inhibitor • Pro resistentní pacienty na předchozí léčbu CML diagnóza • 50 % pacientů asymptomatických • Anemie, zvětšení sleziny, únava, malátnost, snížení váhy • Cytogenetika – potvrzení aberace • 100 % pacientů bcr-abl, ale můžou být i jiné přidružené aberace (trisomie 8, …) • Aspirát kostní dřeně Chronická lymfocytární leukemie - CLL Chronická lymfocytární leukemie - CLL • 30% všech leukemií • Nejčastější typ leukémie v západních zemích • Klonální expanze B buněk – CD5 pozitivních, v krvi, kostní dřeni, lymfatických uzlinách a slezině • Častější u mužů (1.7:1) • Incidence 4.1/100 000 • Medián věku při diagnóze 67 let Hallek 2019 Etiologie CLL • Genetika • Viry (EBV, HIV) • Radiace • Chemikálie • Kouření CLL genetické změny • Primární změna v multipotentních hematopoetických kmenových buněk • Delece 13q, delece 11q, trizomie chromozomu 12 • Del(13q14) primární změna – 55% případů • Del(11q) - 25 % pacientů – delece 11q23- gen ATM – snížené OS • Trizomie 12- 10-20 % pacientů • Del(17q) – 5-8 % pacientů – resistence k chemoterapii Diagnóza CLL • Krevní obraz, krevní nátěr, imunofenotypizace • Více než 5000 B buněk/μl v periferní krvi • Klonalita pomocí flowcytometrie •Delece a nebo mutace TP53 •IGHV mutace •Sérový B2 mikroglobulin •Vysoký věk (>65 let) Rizikové faktory CLL Léčba CLL • Chlorambucil – alkylační činidlo • Purinová analoga – fludarabin, pentostatin, cladribin • Monoklonální protilátka – antiCD20 (rituximab) • Ibrutinib – inhibitor bruton tyrosin kinázy, FDA schváleno • Venetoclax – inhibitor BCL2, FDA schváleno Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Lymfomy • maligní proliferace lymfatické tkáně (uzliny) – buňky lymfoidní řady (B,T) • Solidní nádor krevních buněk • 1832 popsány Dr. Hodgkinem • Nejčastější nádory krve • 5,3 % všech nádorů • šíření do dalších uzlin a lymfatické tkáně orgánů • dle histologie - Hodgkinův (častější u mužů) • - non-Hodgkinovy lymfomy B, T, NK Lymfomy • difúzní velkobuněčný B-lymfom (30 %) • folikulární lymfom (22 %) • MALT-lymfom (8 %) • chronická B-lymfatická leukémie/lymfocytární lymfom (7 %) • lymfom z plášťové zóny = mantle cell lymphoma (6 %) Nejčastější lymfomy: • úbytek hmotnosti (10 % / půl roku), • subfebrilie / febrilie, noční pocení Všechny maligní lymfomy se mohou prezentovat jako tzv. B příznaky: Hodgkinovy lymfomy • Nebolestivé zvětšení uzlin (krční, axilární) • Horečka, svědění, pocení, malátnost, únava, pokles hmotnosti; • splenomegalie • kašel, dušnost • výpotek, infiltrace parenchymatózních orgánů, skeletu (při pokročilém postižení). • Etiologie neznámá – genetika, HIV, EBV • Mezi 20-30 lety, prudce nahoru po 50 Hodgkinovy lymfomy •typ I s převahou lymfocytů (málo ReedSternberg buněk, hodně lymfocytů; nejlepší prognóza) (5 %) •typ II nodulárně-sklerotický (nodulární ložiska, buňky (retikulární, lymfocyty, histiocyty) v kolagenních vláknech (70 %) •typ III smíšený (20–25 %) •typ IV klasický, málo lymfocytů (ReedSternberg buňky zmnoženy; nejhorší prognóza) (1 %) Reed-Sternberg buňky – abnormálně velké lymfocyty, charakteristické pro lymfomy, mnohojaderné Hodgkinův lymfom Hodgkinův lymfom Non-hodgkinovy lymfomy • Heterogenní skupina nádorů (cca 40 typů) • Vycházejí většinou z mízních uzlin, které se v dětském věku rychle lokálně šíří a metastázují. • Při diagnóze mají dvě třetiny nemocných pokročilá stadia nemoci. • U dětí vysoce maligní nádory – velmi intenzivní chemo – léčba úspěšná v cca 80 % případů • U dospělých – středně maligní Projevy v dutině ústní • Lymfomy jsou druhou nejčastější malignitou orofaciální oblasti • Léze NHL v ústní dutině se mohou projevovat v kosti nebo se mohou vyskytovat v měkkých tkáních • Nejčastěji pak na gingivě v horní čelisti, na patře nebo ve vestibulu • pohyblivost zubů, lokalizovaný otok s vředem, nevysvětlitelná bolest zubů nebo lytické kostní změny • Změny mohou napodobit zubní absces, parodontální infekci nebo benigní reaktivní hyperplazii • Léze obvykle nereagují na jakoukoli lokální terapii Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Mnohočetný myelom MM • Druhé nejčastější krevní nádorové onemocnění • 10 % hematologických malignit • Věk při diagnóze 65 let • Incidence 4/100 000 • Častější u mužů • Patogeneze několikastupňová Hájek, 2012 Anderson, 2011 MM • Infiltrace kostní dřeně maligními plazmatickými buňkami • Kostní léze • Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig) v séru a/nebo moči Projevy MM • útlum kostní dřeně: anemie, pokles imunity, krvácivé projevy • Narušení kostí: bolest, samovolné zlomeniny • Tvorba defektních imunoglobulinů: hyperviskozita, pokles imunity Diagnóza MM Poměrně obtížná (bolest, slabost, nevýkonnost, opakované infekce, únavový syndrom – časté příznaky „běžných“ onemocnění) • Počet myelomových buněk v kostní dřeni • Přítomnost abnormální bílkoviny v krvi/moči • Typické změny na kostech • Chemoterapie • Transplantace kostní dřeně • Imunomodulační léky • Inhibitory proteasomu Hájek, 2012 Anderson, 2011 Terapie MM Prognóza MM • Neléčení pacienti přežívají 14 měsíců • Standardní terapie 3-4 roky • Transplantace 6-7 let • Nové léky 5-leté přežití pro cca 80 % pacientů Hájek, 2012 Možnosti léčby MM IMIDs (imunomodulační léky) Proteasomové inhibitory • 1953- Chemie Grünenthal • 1957- distribuce • Sedativum, hypnotikum • Proti ranní nevolnosti u těhotných žen • Těžký teratogen • Nebyl dostatečně otestován – jen na krysách • 10 000 dětí takto narozených - 40 % dětí přežilo • FDA - Dr. Francis Kelsey – nepovolila užití thalidomidu v USA Thalidomid – první IMID White House Archive Thalidomid – pokračování…. • 1964 – Jason Sheskin – pacient s leprou a těžkými komplikacemi • 1993- Judah Folkman – angiogeneze, solidní nádory ale i hematologické • 1994 – refrakterní MM pacient – thalidomid – klinická studie 1/3 pacientů odpověď • 2006 – FDA – léčba MM • Nepříjemné vedlejší účinky - neuropatie Sedlaříková, 2012 Možnosti léčby MM IMIDs (imunomodulační léky) Proteasomové inhibitory Proteazomové inhibitory •Proteazom – proteolytický komplex pro degradaci ubikvitinovaných proteinů •MM buňky produkují velké množství proteinů – inhibice proteazomu vede k hromadění proteinů v buňce a apoptóze •Bortezomib – první lék na této bázi schválený pro léčbu MM Projevy MM v dutině ústní • Cca 50% MM pacientů • Osteolytická ložiska • Otoky tváře • Povlak na jazyku, bledé tkáně • Změny na jazyku • Bolesti kostí • Krvácení dásní • Hyperplázie gingivy Přežívání pacientů s hematoonkologickými onemocněními Incidence a přežití Děkuji za pozornost