Poruchy exokrinní části pankreatu Ústav patologické fyziologie LF MU Pankreas • endokrinní – inzulin, glukagon, somatostatin, pankreatický polypeptid • exokrinní – acinární buňky • produkují enzymy – buňky duktů • produkují alkalickou tekutinu  uplatňuje se CFTR • centroacinární buňky Pankreas Pankreatická šťáva • sekret pankreatu obsahuje - K+, Na+, HCO3 -, Mg2+, Ca2+ a Cl- neaktivní enzymy • aktivovány enterokinázou - aktivní enzymy - inhibitor trypsinu Regulace pankreatické sekrece • regulace sekrece – sekretin (S buňky v duodenu) • uvolnění tekutiny i enzymů • + inhibice uvolnění gastrinu – cholecystokinin, acetylcholin • AK a mastné kyseliny v duodenu • uvolnění enzymů • negativní zpětná vazba – pankreatický polypeptid • uvolněn po jídle • inhibice postprandiální pankreatické exokrinní sekrece • změny sekrece - insuficience • pankreatitida, tumory • malnutrice Testy sekretorické funkce pankreatu • přímé metody • měření koncentrace pankreatických enzymů (chymotrypsin, elastáza) ve stolici • stanovení elastázy–1 metodou ELISA • nepřímé metody • založené na podání substrátů pankreatických enzymů a detekci štěpných produktů vzniklých jejich trávením • sekretin–pankreozyminový test • je třeba zavést žaludeční sondu k odběru duodenálního sekretu před a po intravenózní stimulaci • dechové testy • zvýšení hladin α–amylázy a pankreatické lipázy v krvi signalizuje poškození pankreatu (např. akutní pankreatitidu) • z hlediska hodnocení exokrinní funkce nejsou tyto metody přínosné • exokrinní pankreas má velkou funkční rezervu • maldigesce a malabsorpce až při redukci sekrece o 90 % Akutní pankreatitida • akutní zánět pankreatu a autodigesce okolní tkáně • projevy • bolest, nauzea, zvracení • horečka • formy • lehká (80 % případů) • těžká (20 % případů) • mortalita 10 – 30 % • průběh • většinou úprava funkce • vzácně přechod do chronicity • diagnostika • bolest • ↑ sérová lipáza nebo amyláza • zobrazovací metody • etiologie • žlučové kameny (40 %) • alkohol (30 %) • riziková je konzumace 75 g alkoholu denně po dobu 10 let u mužů a 40 g u žen • hypertriglyceridemie (2 – 5 %) • léky (< 5 %) • infekce (< 1 %) • chirurgické komplikace (5 – 10 %) • idiopatická (až 25 %) • další rizikové faktory • kouření • toxiny • koexistující nemoc • T2DM, obezita Patogeneze akutní pankreatitidy • aktivace pankreatických enzymů • trypsinogen • elastáza • krvácení • kalikrein • vazodilatace, ↑ permeabilita • bolest • lipolytické enzymy • fosfolipáza A2 • lyzolecitin • dále se uvolňují • prozánětlivé mediátory • proteiny akutní fáze • ochranný mechanizmus • komplexy s trypsinem Akutní pankreatitida Chronická pankreatitida • chronický zánět pankreatu • příčiny • muži • alkohol (40 – 70 %) • kouření • „dose-dependent“ • ženy • spíš idiopatická a obstrukční • ireverzibilní • progrese a symptomy ovlivnitelné • prevalence roste s věkem • u mladších se mohou uplatňovat genetické faktory • důsledky • přestavba tkáně • bolest • dysfunkce endokrinního pankreatu • malabsorpce tuků • steatorea • zvýšené riziko karcinomu pankreatu • rizikové faktory • genetika • autozomálně dominantní • mutace v genu pro trypsinogen • vznik trypsinu v acinárních buňkách • obstrukce • hyperkalcemie • hypertriglyceridemie • uremie Chronická pankreatitida • patogeneze • intracelulární aktivace pankreatických enzymů • přímý toxický efekt alkoholu a tabáku na acinární buňky • oxidační stres • peroxidace membránových lipidů • aktivace NF-κB • uvolnění cytokinů • proteinová zátka v duktech • poškození je reverzibilní pouze v počátečním stadiu • diagnóza • bolest • může chybět i u pokročilých změn • hubnutí • steatorea • min. 3-násobné zvýšení sérové aktivity amylázy nebo lipázy Akutní vs. chronická pankreatitida Insuficience pankreatu • pokles sekrece pankreatického sekretu • není zajištěno normální trávení • mírná nebo závažná • symptomy • nadýmání, plynatost • steatorea, malnutrice • dlouhá doba do klinické manifestace • velká funkční rezervní kapacita pankreatu • histopatologie • fibróza • atrofie acinárního parenchymu • proteinová zátka v dutku • metaplazie epitelu duktů • lymfocytární infiltrace • insuficience exokrinního pankreatu • pankreatogenní diabetes (typ 3c) • léčba • substituce pankreatických enzymů • indikace • manifestní steatorea • ztráta > 15 g tuků ve stolici za den • progresivní hubnutí • průkaz exokrinní insuficience pankreatu • nelze u časných stadií Cystická fibróza • autozomálně recesivní onemocnění • v ČR ročně 20 dětí • porucha transportu chloridů přes membránu epiteliálních buněk • normálně zajišťuje protein CFTR • Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator • exprimován v dýchacích cestách, potních žlázách, slinivce, játrech, střevě • transport chloridů a bikarbonátu z buňky • podmíněna mutací v genu CFTR • více variant, nejčastější je delece fenylalaninu v pozici 508 • tzv. paleolitická mutace • v ČR u 70 % pacientů • dysfunkce až absence CFTR • patogeneze • porucha chloridového kanálu • snížená absorpce NaCl v potních žlázách • vysoká koncentrace chloridů v potu • v ostatních orgánech abnormálně vazký hlen • způsobeno nadměrnou absorpcí sodíku kanálem (ENaC), jehož činnost je za normálních podmínek tlumena CFTR Cystická fibróza • důsledky • plíce • hustý hlen v dýchacích cestách • obstrukce, infekce • destrukce plicní tkáně • pankreas • insuficience zevní sekrece pankreatu • malabsorpce, poruchy výživy • játra • porucha vnitřního prostředí • vysoká koncentrace elektrolytů v potu • pohlavní soustava • klinický obraz je variabilní • klasická forma • atypické formy Nádory pankreatu • většinou adenokarcinom • vzácněji neuroendokrinní nádory a acinární karcinomy • 4. nejčastější příčina úmrtí na rakovinu • muži/ženy 2:1 • rizikové faktory • věk • T2DM, obezita, kouření • chronická pankreatitida •  fyzická aktivita • výživa • saturované tuky, červené maso • ovoce a zelenina • alkohol • špatná prognóza • diagnostikována pozdní stadia • nespecifické nebo žádné symptomy • chybí dobré markery • agresivní • brzy metastázy • rezistence k léčbě • celkové 5-leté přežití < 7 % Léčba pankreatické insuficience • substituce pankreatických enzymů • indikace • manifestní steatorea • ztráta > 15 g tuků ve stolici za den • progresivní hubnutí • průkaz exokrinní insuficience pankreatu • nelze u časných stadií