Dyslipidemie MUDr. Ondřej Kyselák, Ph.D. Oddělení klinické biochemie FN u sv. Anny v Brně Katedra laboratorních metod LF MU Úvod, základní pojmy Dyslipidemie = výchylka (↓/↑) v hodnotách krevních tuků. Obecný pojem, který zahrnuje nejčastěji: • Hypercholesterolemie • Hypertriglyceridemie … a méně často: • Vzácné formy – familiární hypercholesterolemie (FH) – dysbetalipoproteinemie (DBL) – familiární deficit LPL (FDL) Metabolismus cholesterolu Cholesterol • Steroidní struktura Zdroje v těle: • Vlastní syntéza… enzym HMG-CoA reduktáza (hydroxymethylglutaryl koenzym A reduktáza) • Příjem potravou Proč cholesterol potřebujeme? Od struktury cholesterolu je odvozeno mnoho dalších látek: • Steroidní hormony – Androgeny (testosteron) – Estrogeny (estradiol) – Gestageny (progesteron) • Kortikoidy – Mineralokortikoidy (aldosteron) – Glukokortikoidy (kortisol, kortikosteron) • Vitamíny (vit. D) • Žlučové kyseliny (kyselina cholová, deoxycholová) Cholesterol je také součástí buněčných membrán. Čím nám cholesterol škodí? • Vznik aterosklerózy (komplexní proces s účastí buněk imunitního systému) • Poškození cév aterosklerotickými pláty • ICHS, IM, CMP, ICHDKK Jak je cholesterol v krvi přepravován? • Cholesterol je přepravován v tzv. lipoproteinových částicích Dělení lipoproteinových částic Podle hustoty rozlišujeme: • Chylomikrony • VLDL částice (Very Low Density Lipoproteins) • IDL částice (Intermediate Density Lipoproteins) • LDL částice (Low Density Lipoproteins) • HDL částice (High Density Lipoproteins) LDL vs. HDL částice LDL částice • Bohaté na cholesterol • Distribuce cholesterolu periferním tkáním (pro potřeby buněk) • Jsou proaterogenní (podporují vznik aterosklerózy) – pokud je jich mnoho, škodí nám. LDL cholesterol je kauzálním rizikovým faktorem vzniku AS KVO. HDL částice • Chudé na cholesterol • Transportují jej z periferie do jater, kde je metabolizován K zapamatování Molekula cholesterolu je stále stejná. Biologický účinek cholesterolu v organismu je určen jeho transportní formou (zda se jedná o cholesterol obsažený v LDL nebo HDL částicích). Odbourání cholesterolu Cholesterolémii snižují: • Hormony štítné žlázy zvyšováním počtu LDLreceptorů na cílových buňkách • Estrogeny, které urychlují zánik částic LDL (proto je hladina CH u žen před menopauzou nižší) Cholesterol a hormony Prevalence hypercholesterolemie v ČR (celkový cholesterol, T-C ≥ 5,0 mmol/l) 53,9 % (bez ohledu na pohlaví) Hodnoty cholesterolu závisí na věku a pohlaví Hypercholesterolemie Světová zdravotnická organizace (WHO): http://www.who.int/en/ Hypercholesterolemie Typ dyslipidemie • Patologicky zvýšená hladina cholesterolu v krvi • Rizikový faktor vzniku aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění (IM, CMP, ICHDKK) Rozlišujeme: • Polygenní typ DLP • Monogenní (hereditární) typ DLP – vysoce závažný Polygenní hypercholesterolemie • Nejčastější typ DLP • Vliv mnoha genů malého účinku (= genetická predispozice) a zevního prostředí (životní styl, životospráva) • Monogenní typ DLP • Frekvence výskytu HeFH 1:200 - 250 (= asi 40 tis pac. v ČR) a HoFH 1:160 000 (= 30 – 60 pac. v ČR) • Mutace v DNA způsobí defekty ve stavbě a funkci těch struktur, které jsou odpovědné za metabolismus cholesterolu • Geny pro LDL receptor, apoB, PCSK9 – Průkaz kauzální mutace jen u 40 - 60 % osob s klinickým fenotypem FH • Vysoká koncentrace cholesterolu v krvi → urychlení procesu vzniku aterosklerózy • Kumulativní dávky cholesterolu je dosáhnuto daleko dříve → fatální IM, CMP již v časném věku • Výskyt předčasných úmrtí na IM (event. CMP) v rodině • Vysoké až velmi vysoké KV riziko Familiární hypercholesterolemie Talmud PJ, Shah S, Whittall R, et al. The Lancet. 2013. Akioyamen LE, Genest J, Shan SD, et al. BMJ Open. 2017. Freiberger T, Vaclová M, Tichý L, et al. Vnitřní lékařství. 2016. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Eur Heart J. 2013. • Zvýšený T-C, LDL-C, apo B – HeFH: LDL-C > 5 mmol/l (obvykle 6 - 9 mmol/l) i vyšší; celkový cholesterol > 8 - 9 mmol/l – HoFH: LDL-C > 10 mmol/l; celkový cholesterol > 12 mmol/l • TAG jsou v normě nebo mírně zvýšené • Ostatní parametry mohou být v normě U lehčí FH se lab. nález může překrývat s těžší polygenní dyslipidemií ↓ Skórovací systémy (např. Dutch Lipid Clinic Network - DLCN) diagnostic criteria Laboratorní nález u FH Defekt v LDLR / apoB u FH Kumulativní dávka LDL - cholesterolu Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a. Triacylglyceroly (triglyceridy, TAG) • Další druh krevních tuků • Obsahují MK ve vazbě s glycerolem K čemu jsou TAG dobré? • TAG jsou energetickou zásobou (obsahují MK, které jsou energeticky velmi bohaté). • MK nemohou být ukládány do zásoby jinak, než ve formě TAG. U kterých pacientů můžeme očekávat hyperTAG? Špatně kompenzovaní diabetici a pacienti s poruchou glukózové tolerance – zvýšená nabídka glukózy Pacienti konzumující alkohol • Metabolismem alkoholu vzniká acetyl-CoA = východisko pro syntézu lipidů. • Vysoká koncentrace MK (jsou potřeba pro syntézu TAG) • Alkoholické nápoje (pivo, víno) – kalorické, dostatek substrátu pro tvorbu TAG Pacienti s polygenní dyslipidemií (bývají méně závažné hyperTAG) Obézní pacienti (nadbytek energetických substrátů) Klinické dopady vysoké hladiny TAG • Mírné zvýšení do 10 - 11 mmol/l = riziko KVO • Velmi vysoké TAG v séru > 11 mmol/l = RF pro vznik akutní pankreatitidy • Incidence AP z důvodů hyperTAG 40 případů / 100 000 dospělých ročně (data pro USA) Kota SK, Jammula S. et al. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Jan-Feb; 16(1): 141–143. Granger J, Remic k D. Shock. 2005 Dec;24 Suppl 1:45-51. Akutní pankreatitida • Akutní zánět slinivky • Život ohrožující stav! • Dieta s vynecháním jakýchkoli tuků! • Hospitalizace! Akutní pankreatitida K zapamatování Hypercholesterolemie • Vysoká hladina cholesterolu • RF pro vznik IM, CMP, ICHDKK Hypertriglyceridemie • Mírná = riziko KVO • Velmi vysoká hladina TAG = RF pro vznik akutní pankreatitidy Mastné kyseliny (MK, FA – fatty acids) • Součást lipidů (nejvíce TAG) • Zdroj energie • Výchozí substrát pro syntézu dalších látek Dělení MK Podle délky uhlíkatého řetězce rozeznáváme: • NMK (nižší MK) • VMK (vyšší MK) – 12 a více C atomů v řetězci Podle přítomnosti a počtu dvojných vazeb: • SAFA (saturated FA, nasycené) • MUFA (monounsaturated FA, mononenasycené) • PUFA (polyunsaturated FA, polynenasycené) Dělení MK podle uspořádání řetězce Cis MK – v přírodních tucích Trans MK – méně časté, např. vakcenová kyselina v mléčných tucích přežvýkavců • Obsaženy v polevách, levných náhražkách čokolády, které jsou vyráběny ztužováním rostlinných olejů katalytickou hydrogenací, určitý podíl je např. i v másle či hovězím mase. • Aterogenní, přispívají ke vzniku ICHS a kardiovaskulárních onemocnění Rostlinné tuky určené k použití za studena (na pečivo) nejsou vyráběny hydrogenací a neobsahují žádné trans MK Cis x trans mastné kyseliny Dělení MK podle syntézy v těle Podle toho, zda jsme schopni si MK syntetizovat, je dělíme na: Esenciální (nezbytné) • Nejsme schopni je syntetizovat • NEMK s více dvojnými vazbami • Ryby, rostlinné oleje Neesenciální (zbytné) • Umíme je syntetizovat • Buď nasycené nebo nenasycené s jednou dvojnou vazbou • Obsaženy v živočišných tucích Zdroje MK Ledvina M, Stoklasová A, Cerman J. Biochemie pro studující medicíny I. a II. Díl. Karolinum 2020. Zdroje MK Ledvina M, Stoklasová A, Cerman J. Biochemie pro studující medicíny I. a II. Díl. Karolinum 2020. Ateroskleróza • Onemocnění tepen • Komplexní patofyziologický proces (zánětlivý, s účastí buněk imunitního systému) Ukládání cholesterolu ↓ Kalcifikace (ukládání vápníku do stěny cév) ↓ Ztráta pružnosti, rigidita cév Ateroskleróza Zužování (obliterace) cévy aterosklerotickým plátem ↓ Při prasknutí plátu nasedají destičky, vytvoří se sraženina ↓ Uzávěr tepny (okluze) ↓ Ischemie (nedokrvení) tkáně za uzávěrem ↓ Infarkt (odumření tkáně), není-li včas obnoven průtok krve Ateroskleróza Přidružené rizikové faktory vzniku aterosklerózy Špatný životní styl: • Kouření • Alkohol • Obezita • Onemocnění ledvin • Diabetes mellitus • Hypertenze • Hypercholesterolemie Doporučení ESC pro prevenci KVO Visseren FLJ , Mach F, Smulders YM. European Heart Journal (2021) 42, 3227-3337 Kardiovaskulární riziko • Odhad všech (fatálních i nefatálních)* AS KV příhod ve výhledu 10 let • SCORE = Systematic COronary Risk Evaluation • Výpočet z tabulek SCORE2 a SCORE2-OP (Older Persons) --- *) Předchozí tabulky SCORE zohledňovaly pouze fatální KV příhody Nové tabulky SCORE2 a SCORE2-OP Cílem je přesnější odhad KV rizika: • Jde o odhad všech (fatálních i nefatálních) AS KV příhod. Předchozí tabulky SCORE zohledňovaly pouze fatální příhody • Doporučuje se použití koncentrace non-HDL-C místo celkového cholesterolu • Zavedena detailnější stratifikace KV rizika podle věku ve skupině 40 - 50 let, přidána skupina 65 - 69 let • Nově tabulky SCORE2-OP (Older Persons) pro pac. 70 - 89 let → možný odhad KV rizika i v populaci starších osob • Tabulky SCORE2 i SCORE2-OP jsou stejně jako předchozí tabulky přizpůsobeny pro jednotlivé země s ohledem na riziko výskytu KVO → ČR zařazena do zemí s vysokým KV rizikem Rozdělení zemí dle KV rizika (WHO) Visseren FLJ , Mach F, Smulders YM. European Heart Journal (2021) 42, 3227-3337 Visseren FLJ , Mach F, Smulders YM. European Heart Journal (2021) 42, 3227-3337 Kategorie KV rizika Visseren FLJ , Mach F, Smulders YM. European Heart Journal (2021) 42, 3227-3337 • Čím vyšší KV riziko, tím více je nutno snížit cholesterol, aby byla co nejvíce zpomalena progrese aterosklerotického poškození cév Kouření jako RF vzniku KV onemocnění • Dg. F17: Poruchy duševní a poruchy chování způsobené užíváním tabáku. • Zdravotní problém (KVO, nádory plic aj., infekce dýchacích cest, CHOPN), psychická závislost • Ekonomický problém (náklady na léčbu kuřáka a jeho onemocnění) + cena cigaret • Společenský problém (zařazení do kolektivu nekuřáků, zápach) Kouření a KV riziko • Kuřáci mají dvojnásobné KV riziko oproti nekuřákům! • Eliminace tohoto RF je základním klíčem ke snížení KV rizika! Hypotyreóza a DLP Hypotyreóza (snížená funkce štítné žlázy) může způsobit sekundární DLP • Hormony štítné žlázy podporují metabolismus živin v organismu • Málo hormonů ŠŽ – zpomalený metabolismus včetně odbourávání tuků Diagnostika DLP Komplexní proces: • Anamnéza (výskyt předčasné AS v rodině) • Klinické vyšetření (přítomnost klinických známek DLP) • Laboratorní vyšetření (+ event. DNA analýza) • Doplňující vyšetření (UZ MMT, ergometrie, kalciové SCORE, SKG) Anamnéza • Informace o onemocnění v rodině, u samotného pacienta. • Výskyt předčasné ICHS v rodině (výskyt kardiovaskulárních onemocnění u prvostupňových příbuzných: před 55. rokem u mužů a před 60. rokem u žen) Klinické známky DLP Laboratorní vyšetření Standardní odběry, platí: • Nalačno: 12 hod. před vyšetřením nic nejíst, pít dostatek neslazených tekutin (id. voda) • 3 dny před vyšetřením již žádný alkohol a žádná zvýšená fyzická aktivita (ovlivnění CK) • Před vyšetřením nekouřit • Ranní léky lze užít (neplatí ale pro aplikaci insulinu a léků na DM → riziko hypoglykemie) • V případě kontroly v ambulanci se lab. musí odebírat při medikaci hypolipidemiky, aby bylo možno posoudit jejich efekt • Nedodržení těchto podmínek = sporná validita získaných hodnot! • Odběry lipidů není vhodné provádět v období akutního onemocnění nebo bezprostředně po něm Chylózní sérum Význam stanovovaných parametrů • Glukóza • Ledvinné parametry (urea, kreatinin) • Jaterní soubor (AST, ALT, ALP, GGT) • Lipidové spektrum (T-C, LDL-C, HDL-C, triacylglyceroly, apolipoprotein A, apolipoprotein B, non-HDL-C) • Štítná žláza (primárně TSH, pokud patologické, pak samotné hormony štítné žlázy) DNA analýza V případě podezření na familiární formu některé z DLP: • FH (geny pro apoB, LDLR, PCSK9) • familiární dysbetalipoproteinemie (apoE) • familiární deficit lipoproteinové lipásy (LPLD) Ultracentrifugace lipoproteinů • Rozdělení lipoproteinů na základě rozdílné hustoty závislé na poměru mezi lipidovou a bílkovinnou složkou • Se stoupající hustotou se velikost lipoproteinových částic zmenšuje • Analyzovaná látka vystavena velmi vysokému gravitačnímu zrychlení • Diagnostika dysbetalipoproteinemie UZ krkavic Ergometrie Selektivní koronarografie (SKG) CT kalciové skóre • Vápník se ve zdravých srdečních tepnách nevyskytuje • Je-li přítomen, signalizuje poškození koronárních arterií (nejčastěji AS plátem), kam se Ca ukládá (kalcifikace) • Kalciové skóre má pouze prognostický význam, množství Ca nekoreluje s významností koronární stenózy • CT bez kontrastní látky Branny M, Interv Akut Kardiol 2012; 11(3–4): 100 CT kalciové skóre Branny M, Interv Akut Kardiol 2012; 11(3–4): 100 CT kalciové skóre • Nemocní mají 10 leté riziko koronárního úmrtí až 12x vyšší (dle výše kalciového skóre) ve srovnání se skóre 0. Branny M, Interv Akut Kardiol 2012; 11(3–4): 100. Budoff MJ, et al. JACC, 49,18,2007: 1860–1870. Shaw LJ, et al. Radiology 2003; 228: 826–833. IVUS (Intravascular ultrasound) • Zavedení UZ sondy přímo do koronárních tepen • Hodnocení průsvitu tepen, AS plátů a jejich tloušťky, vlastností tepenné stěny OCT (Optická koherentní tomografie) • Citlivější než IVUS (rozlišovací schopnost v μm) • Využívá záření o vlnové délce blízké IČ záření • Detailní zhodnocení AS plátu, detekce ruptur, mikroaneurysmat… Kovárník T, Zobrazovací možnosti při vyšetřování koronárních tepen. VFN Praha. Dostupné z: https://www.kardio-cz.cz/data/clanek/422/dokumenty/608-kovarnikzobrazovacitechniky.pdf Cílové hodnoty cholesterolu • Odborná doporučení k diagnostice a léčbě dyslipidemií • Konsensus odborníků • Základem je evidence based medicine Cílové hodnoty • Vychází z ESC/EAS guidelines z r. 2019 (resp. ESC 2021 - zůstávají beze změny) • Hodnoty LDL-CH považované za „bezpečné“, kdy dojde ke zpomalení, optimálně k zastavení progrese aterosklerózy Cílové hodnoty cholesterolu Čím vyšší kardiovaskulární riziko ↓ Tím vyšší pravděpodobnost náhlé KV příhody ↓ Přísnější cílové hodnoty (nutná o to více agresivní terapie a o to razantnější snížení LDL-C, aby se co nejvíce zpomalilo poškozování cév) Cílové hodnoty (zjednodušeno) • Střední KV riziko: LDL-C < 2,6 mmol/l • Vysoké KV riziko: LDL-C < 1,8 mmol/l • Velmi vysoké KV riziko: LDL-C < 1,4 mmol/l Visseren FLJ , Mach F, Smulders YM. European Heart Journal (2021) 42, 3227-3337 Koncept léčby Pro LDL cholesterol platí: Čím níže, tím lépe Ovlivnění KV rizika, eliminace RF Některé RF vzniku aterosklerózy lze ovlivnit: • Kouření (lze přestat) – snížení KVR o 50 % • Hypertenze (lze léčit) • Cholesterol (lze snížit – bez medikace / medikací) Další faktory • DM (lze léčit) • Hypotyreóza (lze léčit) Neovlivnitelné faktory • Pohlaví • Věk • DNA (prozatím) Odvykání kouření Proč chci přestat kouřit? • Kvůli sobě (zdravotní riziko, společenský handicap, společenská izolace – „zde se nekouří, běžte kouřit jinam“, finanční náklady) • Kvůli druhým (nepříjemný zápach, zdravotní rizika) Zanechání kouření má většinou větší význam než snižování cholesterolu Společenská izolace – „klec“ pro kuřáky? Možnosti výběru Dietní doporučení Dietní doporučení Redukce příjmu: • Nasycených tuků (smažené pokrmy, máslo, čokoládové polevy, krémové dorty, zákusky…) …vysoký obsah nasycených mastných kyselin, jsou silně proaterogenní. • Cukrů (sladké pečivo, sušenky, cukrovinky, slazené nápoje!) Tuky ve výživě Díky vysokému obsahu vodíku ve strukturách MK se při jejich odbourání uvolňuje velké množství energie. • Žádoucí příjem esenciálních MK, které neumíme syntetizovat (součást rostlinných olejů) • Omezit příjem sádla a živočišných tuků obecně Zdroje esenciálních MK Oleje: • Lněný • Řepkový • Olivový • Další rostlinné oleje (slunečnicový, sójový…) Ne všechny vhodné ke smažení a fritování (málo odolné proti autooxidaci). Ledvina M, Stoklasová A, Cerman J. Biochemie pro studující medicíny I. a II. Díl. Karolinum 2020. Naučte se porozumět výživovým hodnotám na obalech potravin • https://www.nutridatabaze.cz/ Máslo Margarín Olivový olej Pohybová aktivita Samotná dietní opatření mají jistý vliv, ale nikoli tak výrazný jako tehdy, když jsou kombinována s pohybovou aktivitou. Dieta + pohyb = redukce hmotnosti, změna poměru svalové hmoty / tuku v těle Farmakoterapie Bez ohledu na typ zvoleného léku, základem léčby jsou vždy (!) nefarmakologická opatření • Dietní opatření • Pohybová aktivita Statiny Základní léčivo k léčbě hypercholesterolemie • Inhibitory HMG-CoA reduktázy • Snížení vlastní produkce cholesterolu v játrech • Pro dlouhodobé užívání • Mnoho klinických studií • Účinné a bezpečné • Statiny (inhibitory HMG-CoA) – snižují vlastní produkci CH Bylo prokázáno, že statinovou léčbou, která sníží LDL-C o 1 mmol/l, klesá riziko vzniku KV příhod o 20 - 25 %. Terapie - statiny Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. Lancet 2010; 376: 1670 - 81. Statinová skupina léčiv • Atorva - statin • Simva - statin • Fluva - statin • Rosuva - statin • Prava - statin • Pitava - statin Ezetimib Ezetimib (Ezetrol®) • Inhibice absorpce cholesterolu ze střeva do krve • Lze u pacientů, kteří z nejrůznějších důvodů netolerují statiny • V monoterapii velmi slabý účinek, nenahrazuje statiny • Kombinace se statiny – synergistický účinek Ezetimib Studie IMPROVE-IT • Pacienti s anamnézou akutního koronárního syndromu • Přidáním ezetimibu ke statinu dochází k dalšímu snížení LDL-C přibližně o 24 % • Kombinace simvastatinu s ezetimibem signifikantně snížila riziko KV příhod Cannon CP., Blazing MA., Giugliano RP. et al. N Engl J Med 2015;372:2387 - 97. Pryskyřice • Chuťové vlastnosti • Poměrně malý hypolipidemický efekt • Použití u těhotných žen s familiární hypercholesterolémií a také u dětí. • Cholestyramin (Vasosan P®) PCSK9 inhibitory PCSK9 = proprotein konvertáza subtilisin kexin typu 9. Protilátky proti molekule PCSK9 • Evolocumab (Repatha®) • Alirocumab (Praluent®) Princip účinku iPCSK9 • Snížení LDL-C v průměru o 50 – 60 % • Do kombinace se statiny • Prakticky žádné NÚ • Podkožní injekce jedenkrát za 2-4 týdny PCSK9 inhibitory Whayne TF. Jr. Arch Cardiol Mex. 2016 Dec 27. Inclisiran (si-RNA) • small interfering RNA (passenger + guide = antisense řetězec) • Inhibice syntézy PCSK9 • Aplikace: 284 mg s.c. v den 0 … 3 měsíce a dále každých 6 měsíců Mechanismus působení inclisiranu Sinning D, Landmesser U. Current Cardiology Reports (2020) 22: 176 Léčiva na hypertriglyceridemii - fibráty • Zástupce: fenofibrát • Aktivátor PPAR – α (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) • Snižuje hladinu TAG inhibicí jejich syntézy a zvýšením jejich clearance. • Indukuje β – oxidaci MK a snižuje jejich dostupnost pro syntézu TAG a tedy i pro sekreci VLDL částic • Stimuluje aktivitu LPL, která TAG odbourává • U diabetiků snižují riziko rozvoje diabetické mikroangiopatie Keech A, Simes RJ, Barter P. Lancet. 2005; 366: 1849–1861. Kombinace léčiv • Polypills • V jedné tabletě více účinných látek (komfortní pro pacienta) • Jedna tableta na více onemocnění Léky na vysoký cholesterol jsou v kombinaci s: • Léky na vysoký tlak • Léky na vysoké TAG Potravinové doplňky • ω - 3 NEMK • Red yeast rice • Rostlinné steroly a stanoly