1 Patofyziologie vylučovacího systému Obsah ̶ Jak funguje ledvina ̶ Vyšetření funkce ledvin ̶ Glomerulonefritidy ̶ Akutní poškození ledvin ̶ Tubulointersticiální nemoci ̶ Léčba náhrady funkce ledvin 2 Funkce ledviny 3 Struktura glomerulu 4 Co musí být splněno aby ledviny plnily svojí funkci? dostatečný průtok krve autoregulace dostatečné množství glomerulárního filtrátu nejprve ultrafiltrace plazmy bez buněk a proteinů, koncentrace nízkomolekulárních látek stejná jako v plazmě GFR je základním parametrem funkce ledvin množství glom. filtrátu za čas dolní hranice normy přirozený věkový pokles od 40. roku 0.4 – 1.2 ml/min/rok neporušená funkce tubulárního epitelu tubulární resorpce cca. 99 % glom. filtrátu 5 Základní vyšetření funkce ledvin glomerulární filtrační rychlost (GFR) • nejlepší marker funkce ledvin • normální GFR 125 ml/min • korekce na standardní povrch 1,73 m2 • faktory ovlivňující GFR • denní doba • příjem proteinů • věk • těhotenství • hyperglykemie • etnické rozdíly proteinurie • diagnostický a prognostický význam • CKD, AKI • často první marker onemocnění glomerulů analýza moči • chemická • relativní hustota, pH • bílkovina • glukóza, ketolátky • bilirubin, urobilinogen • močový sediment 6 Kreatinin • vzniká neenzymatickou degradací kreatinu ve svalech • popsán 1847, navržen jako filtrační marker 1926 • koncentrace relativně konstantní • diurnální rytmus • maximum večer, minimum ráno • závisí na • pohlaví • u žen o cca. 15 % nižší • svalové hmotě • věku • exogenní přísun, suplementace? • eliminace ledvinami • filtrován v glomerulech (113 Da) • není reabsorbován v tubulech • sekrece do 10% • patofyziologické mechanizmy ovlivňující koncentraci • zvýšení koncentrace • snížené vylučování kreatininu ledvinou • zvýšená produkce kreatininu • snížení koncentrace • úbytek svalové hmoty • léčba glukokortikoidy (zvyšují GFR) • stanovení • Jaffého reakce • enzymaticky 7 Důsledky porušené funkce glomerulů • důsledky • pokles GFR • průnik krevních elementů do primárního filtrátu • klinické projevy • proteinurie • hematurie • zvýšení koncentrace látek odstraňovaných ledvinami v plazmě • zvětšení objemu moče • glomerulární membrána je propustná pro vodu a nízkomolekulární látky • částečně propustná je pro vysokomolekulární látky • jejich filtraci brání velikost molekuly a náboj • záporný náboj na endoteliálních buňkách a podocytech = elektrostatická repulzní bariéra • často porušena zánětem • filtrace na základě velikosti – selektivní proteinurie 8 Protein v moči - fyziologicky • fyziologicky vylučuje člověk denně močí do 150 mg proteinů • z toho cca. 25 mg plazmatických proteinů • cca. 50 % albumin • zbytek je vylučován tubulárními buňkami ledvin • Tamm-Horsfallův protein • glykoprotein produkovaný buňkami Henleovy kličky • urokináza • imunoglogulin A 9 Reuptake albuminu 10 Protein v moči – patologicky - proteinurie ̶ glomerulární proteinurie ̶ při poškození glomerulů selektivní – poškození vnější části bazální membrány a podocytů ztráta albuminu a transferinu neselektivní – poškození vnitřní části bazální membrány a mezangia v moči i větší proteiny (např. IgG) ̶ tubulární proteinurie ̶ snížená zpětná resorpce malých plazmatických bílkovin (β2-mikroglobulin) strukturní renální léze (intersticiální nefritida) funkční poškození ̶ funkční proteinurie ̶ proteinurie až 500 mg/den (neselektivní) ̶ za příčinu jsou považovány hemodynamické změny často při fibrilních stavech, expozice chladu nebo horku, změna polohy, emoční stres, některé léky 11 Důsledky glomerulopatie resp. proteinurie • extrarenální • hemodynamika •  onkotický tlak - edémy • složení ECT • dyslipidemie • ztráta látek vázaných na proteiny • nutrice • intrarenální • albumin je v malé koncentraci nezbytný pro tubulární buňky • větší množství proteinů v tubulech vede k zánětu a intersticiální sklerotizaci • progrese renálního poškození 12 Rozdělení onemocnění ledvin ̶ Renální selhání ̶ Akutní ̶ Chronické ̶ Etiologie a patogeneze onemocnění ledvin ̶ Ischémie ̶ Hyperperfúze ̶ Poruchy GFR ̶ Poruchy funkce tubulů 13 Glomerulonefritidy 14 Klasifikace onemocnění glomerulů • klasifikace podle příčiny • primární (poškození glomerulu) • sekundární (projev systémového onemocnění) • autoimunitní (IgA nefropatie, SLE) • metabolické (diabetes) • cévní (amyloidóza) • hemodynamické (hypertenze) • toxické (léky, chemické látky) • Podle průběhu • akutní • chronické • pro histologické zařazení je důležitý počet postižených glomerulů a to, která část glomerulu je postižena • fokální (postiženy jen některé glomeruly) • difuzní (postiženo víc než 80 % glomerulů) • segmentální (jen některé části) • globální (celý glomerulus) • podle typu antigenu vyvolávajícího odpověď • endogenní • exogenní 15 Poruchy glomerulární filtrace • tvorba menšího množství glomerulárního filtrátu • proniknutí proteinů a krevních buněk do glomerulárního filtrátu • poruchy jsou označovány jako glomerulopatie • příčiny poruch filtrace • extrarenální • arteriální hypotenze • renální • poškození struktury glomerulů a snížení jejich počtu 16 • vrozená – postihují specifické části glomerulu • postižení GBM • Alportův syndrom – mutace genu pro kolagen • hematurie, proteinurie • postižení podocytů • mutace v genech pro nephrin, podocin Patogeneze glomerulární proteinurie • získaná – postižení jakékoliv části glomerulu • imunitní mechanizmy – glomerulonefritidy • imunokomplexy (90 %) • protilátky proti GBM, neutrofilům nebo buňkám glomerulů • neimunitní mechanizmy • ischemie, hyperfiltrace, toxiny, infekce • diabetes, hypertenze,… 17 Klinické syndromy provázející glomerulopatie • nefritický syndrom • značné narušení filtračních schopností ledvin (hl. endotel a GBM) = oligurie • narušení regulační funkce ledvin vede k hypertenzi • propouštění erytrocytů = glomerulární hematurie • v moči menší proteinurie • mohou být malé edémy • nefrotický syndrom • narušení filtračních schopností (hl. podocyty a GBM) • zvýšená permeabilita pro proteiny a ztráta náboje • není tolik zvýšen tlak • dominuje velká proteinurie • ztráty bílkovin > 3,5 g/den • hypoalbuminemie snižuje onkotický tlak • edémy • také ztráta imunoglobulinů a vazebných proteinů • ztráty bílkovin kompenzují játra zvýšením proteosyntézy, což vede k • dyslipidemii (↑ cholesterol a TAG) • hyperkoagulační stav 18 19 Nemoci projevující se nefritickým syndromem • akutní proliferativní glomerulonefritida • důsledek infekce • streptokoková, ale i stafylokoková a virová • zachycení cirkulujících imunokomplexů v glomerulární membráně • proliferace endoteliálních a mezangiálních buněk • nejčastější u dětí • rychle progredující glomerulonefritida • závažné poškození glomerulů bez specifické příčiny • rychlá progrese (měsíce) • proliferace buněk v glomerulech, monocytární infiltrace • příčiny • systémový lupus, vaskulitida • IgA nefropatie • jedno z nejčastějších zánětlivých onemocnění glomerulů • vyvolané ukládáním IgA v glomerulech • hematurie, proteinurie 20 Nemoci projevující se nefrotickým syndromem • membranózní glomerulonefritida • difuzní ztluštění glomerulární bazální membrány v důsledku ukládání imunokomplexů • fokální segmentální glomeruloskleróza • skleróza (kolagen) některých glomerulů (ne všech), postižena je pouze část glomerulu • často idiopatická (vznik z neznámých příčin) ale i sekundární • hypertenze, pokles GFR, progrese do ESRD • nemoc minimálních změn • difuzní ztráta výběžků podocytů • nejčastěji u malých dětí, příčina neznámá • neprogreduje do selhání ledvin, ale jsou přítomné komplikace • chronická glomerulonefritida • chronická fáze řady specifických typů glomerulonefritid • histologicky zmenšené ledviny se sklerotickými glomeruly • většinou pomalá progrese do ESRD • etiologie • diabetická • hypertenze 21 Chronické onemocnění ledvin • chronic kidney disease (CKD) • definice • funkční nebo strukturální abnormalita ledvin, která trvá déle než tři měsíce a má dopad na zdraví nositele • kritéria pro CKD • přítomnost poškození ledvin • pokles funkce ledvin • pod 1,0 ml/s/1,73 m2 • ukazatele poškození ledvin • albuminurie: ≥ 30 mg/24 hod • nález v močovém sedimentu • histologický nález při biopsii • nález zjištěný zobrazovacími metodami • abnormality • strukturní • cysty, tumory, malformace, atrofie • funkční • hypertenze, edém, změny v kvantitě a kvalitě moči • prevalence • 6 – 12 % • geografické rozdíly • rizikové faktory • věk • diabetes, hypertenze • nízká porodní váha 22 Klasifikace CKD - KDIGO • klasifikace založená na základě • GFR • albuminurie • příčiny • oba parametry • dobré prediktory 23 Akutní poškození ledvin • AKI = acute kidney injury • definice • náhlé zhoršení funkce ledvin podmíněné poklesem glomerulární filtrace • retence dusíkatých látek • klinický syndrom • závažný stav • významná morbidita a mortalita • dříve „akutní selhání ledvin“ • dnes vyhrazeno pro pacienty se závažným poklesem GFR a náhradou funkce ledvin • změna názvosloví iniciována v roce 2007 pracovní skupinou AKIN • chyběla přesná definice a standardy léčby • absence epidemiologických dat o incidenci AKI lehčího stupně • epidemiologie AKI • častá komplikace hospitalizace • častější u • starších, mužů a lidí s komorbiditami • široké spektrum stavů • od mírně zvýšeného kreatininu po anurii • prognóza závisí na • vyvolávající příčině • stupni poškození ledvin v době diagnózy • poskytnuté léčbě 24 Klasifikace AKI • klasifikace • různá klasifikační schémata • nejpoužívanější AKIN • kritéria • sérový kreatinin • diuréza • klinické projevy • dány závažností a vyvolávající příčinou • nespecifické příznaky • nevolnost, zvracení 25 • klasifikace podle produkce moči • non-oligourické • > 400 ml/24 hod • oligourické • < 400 ml/24 hod • anurické • < 50 ml/24 hod Klasifikace AKI • prerenální • hypoperfuze ledvin se zachovanou integritou renálního parenchymu • renální • intrinsic AKI • renální parenchym je zapojen • postrenální • obstrukce močových cest • důsledky AKI • 5–6 % pacientů s AKI vyžaduje RRT • V této populaci mortalita 50-70 % • AKI prodlužuje délku hospitalizace • AKI survivors – zvýšené riziko dlouhodobých outcomes (CKD, ESRD, smrt) 26 27 Prerenální příčiny AKI • renální hypoperfuze • cca. 60 % všech případů AKI • omezená reverzibilita • aktivace kompenzačních mechanizmů • RAAS • ADH • příčiny • dehydratace • zvracení, průjmy • hypovolemie z jiných příčin • šokové stavy s hypotenzí • krvácení, popáleniny • operační zákroky • systémová vazodilatace • sepse • snížený srdeční výdej • poruchy intrarenální hemodynamiky • renovaskulární obstrukce 28 Renální příčiny AKI • primární glomerulární poškození • 30 - 35 % všech případů • glomerulonefritidy • vaskulitidy • tubulointersticiální poškození • léky narušující renální autoregulaci • NSAID, ACEi, ARB • zablokování ledvinných tubulů precipitovanými proteiny • toxické poškození ledvin • organické látky • ethylenglykon,CCl4 • antibiotika, cytostatika • radiokontrastní látky 29 Postrenální příčiny • 5 – 10 % případů • překážka v urodynamice • intraluminální obstrukce • konkrementy • tumory, edém • zevní obstrukce 30 Nefrolitiáza ̶ Tvorba nerozpustných kamenů v ledvině nebo ledvinných cestách ̶ Důsledek: ̶ Přesycení moči kamenotvornými látkami (Vápník, oxalacetát, uráty) ̶ Zadržování moči (obstrukce) ̶ Změna pH moče (změna rozpustnosti, může být bakteriálního původu) ̶ Nedostatek citrátů, pyrofosfátů, Hořčíku, glykoproteinů Snižují míru krystalizace ̶ Některé látky (sulfonamidy, antacidy) ̶ RTG kontrastní (Ca-oxalát) vs RTG nekontrastní (urátové) 31 Systémové důsledky AKI • selhání ledvin ovlivňuje většinu orgánů • střevo • ovlivnění střevní mikroflóry – tvorba uremických toxinů (např. indoxyl sulfát, pcresyl sulfát) • plíce • hyperpnoe, oxidační stres • části nekrotických buněk parenchymu ledviny působí cytotoxicky • srdce • acidóza, hyperkalemie, uremické toxiny • hypertenze, systémový zánět • mozek • oxidační stres 32 Nádory ledvin ̶ Cca 10% nádorů ̶ Benigní vs maligní ̶ Léčba ̶ Chirurgicky ̶ Chemoterapeuticky ̶ Imunoterapie 33 Pyelonefritidy Tubulointersticiální nemoci Intersticiální nefritis ̶ Častá zánětlivá porucha ̶ Převážně tubulů, méně glomerulů ̶ Descendentní (hematogenní) ̶ Bakterie z krve ̶ Ascendentní ̶ Častější ̶ Více ženy než muži ̶ Jiná než infekční etiologie ̶ Léky, endo/exogenní toxiny ̶ Ibalgin ̶ Otrava těžkými kovy 34 Náhrada funkce ledvin - hemodialýza 35 3x týdně na 4-5 hodin Náhrada funkce ledvin – peritoneální dialýza 36 Peritoneální dialýza (PD) • membránou očišťující krev je peritoneum • polopropustná membrána • permeabilní pro soluty s Mr < 30 kDa • plocha 1,6 – 2 m2 • přestup minerálů, močoviny, kreatininu a dalších látek • tvořeno • mezotelem • GLUT, akvaporiny • mikrovilli • ztráty při léčbě PD • bazální membránou • spojovací tkání • dialyzační roztok • osmoticky aktivní látka • indikace • nemožnost založení cévního přístupu • osobní preference • kontraindikace • srůsty • fibróza peritonea • akutní zánětlivé onemocnění střev • nespolupráce 37 Peritoneální dialýza • výhody • vyrovnané vnitřní prostředí • zachování zbytkové funkce ledvin • lepší kontrola hypertenze • méně vyjádřená anemie • EPO, krevní ztráty • volnější režim • dieta, cestování • problémy • ztráty bílkovin a aminokyselin • Glukóza (2000-5000 kJ/den 500-1200 kcal/d) • dyslipidemie, hyperinzulinemie • obezita • inkompatibilita dialyzačního roztoku • možné poškození pobřišnice • infekce • účinnost peritoneální dialýzy se s délkou léčby pozvolna snižuje 38 Náhrada funkce ledvin - transplantace 39