Leukemie a lymfomy pro embryology logo_CELL_verze_02 Hematologické malignity Původ – buňky hematopoézey podle příslušné řady krevní linie - lymfoidní malignity - myeloidní malignity Onemocnění •Leukémie •Lymfomy a lymfoproliferativní onemocnění •Myeloproliferativní onemocnění, myelodysplastický syndrom figS2 figs1 Hematologické malignity Klonální •patologie vyplývající z mutace DNA v pluripotentní buňce kostní dřeně nebo časné progenitorové buňce. KLONÁLNÍ BUNĚČNÁ POPULACE •buňky rostoucí a/nebo jinou výhodnější proliferací oproti normálním buňkám kostní dřeně. Mutace DNA může vést •k expresi fúzních genů kódujících fúzní onkogenní proteiny nebo •ke snížení exprese genů pro molekuly důležité pro kontrolu buněčného růstu nebo programované buněčné smrti. Příznaky •obdobné •často nespecifické • •postižení kostní dřeně •leukémie, myeloproliferace •postižení lymfoidní tkáně •lymfomy Leukémie John Hughes Bennett: Dva případy nemoci a zvětšení sleziny, smrt nastala při přítomnosti hnisavé substance v krvi, 1845 The young John Hughes Bennett C:\Dokumenty\Michael\Kapitoly do knih a skript\Veterinární krev\Historie fotografie\Bennett-leukemie.JPG Dr. R.L.K. Virchow Rudolf Virchow: Weisses Blut. Frorieps Notizen, 36, s. 152 – 156, 1845 Weisses blut Co jsou leukémie? •Různorodé nemoci •Název historicky: •nakupení bílých krvinek v krvi •Ne každé takové nakupení je leukémie •Leukemoidní reakce •Leukemizace lymfomu •Akutní nebo chronická •Myeloidní nebo lymfatické (lymfoidní) Leukémie- obvyklé projevy •Nakupení bílých krvinek –prekurzory (myelo-, lymfo-) – blasty – akutní leukémie –buňky myeloidní linie – CML –zralé lymfocyty (CLL) •Leukocytóza (CML, CLL, AL) •Normální počet leukocytů nebo leukopenie (AL) •Téměř vždy patologie v diferenciálním obraze •Vždy postižení kostní dřeně • LEUKÉMIE Rozdíly mezi akutní a chronickou? Ve zkratce: Akutní leukémie •defekt proliferace, která je vysoká u mladých buněk kostní dřeně (blasty) Chronické leukémie •defekt apoptózy (programované buněčné smrti) •apoptóza zralých buněk snížena, buňky se kumulují v organismu CAVE: CL se může zvrhnout do AL (CML při blastové krizi, CLL při tzv. Richterově syndromu) INCIDENCE LEUKÉMIE 12,7/100 000 M 9,8/100 000 F Mírný nárůst oproti 90tým létům (mimo CML) Evropa: 40% CLL, 25% AML, 15% CML, 11% ALL, 2% HCL, 7% ostatní Myelodysplastický syndrom 1 - 2/100 000 (starší 10-20/100 000) ALL CML AML CLL počet /100 000 M F věk věk věk věk INCIDENCE A PREVALENCE LEUKÉMIE - CLL jako příklad Symptomy pacientů Frequency infekce, horečka krvácení tromboza, DIC zvětšení lymfatických uzlin splenomegalie hepatomegalie tumor v mediastinu postižení CNS postižení jiných orgánů 36 % (vše) 33 % (APL, AML) 10 % (APL, ET, PV) 57 % (ALL, CLL) 56 % (CML, CLL, PV, MF) 47 % (CML, AML) 14 % (ALL, CLL) 7 % (ALL, AML M5) 9 % (vše) Klinické příznaky malignit krve a kostní dřeně CAVE: Všechny příznaky hematologických onemocnění jsou nespecifické! Petechie Krvácení krvácení při akutní leukémii krvácení při akutní leukémii AML – hyperplázie dásní 280813051546gingivalhyperplasia3 AML – hyperplázie dásní PLL – postižení kůže ALL – postižení kůže Mastocytoza - urticatia pigmentosa Uzliny - článek Uzliny - obrázek CLL - lymfatické uzliny 8671059_f520 CLL - splenomegalie 9,5 - pro prezentaci Myelofibroza - masivní splenomegalie Vak po leukaferéze 1 Leukocyty - vak s leukaferézou Leukostáza při hyperleukocytóze Infiltrace plic při akutní leukémii Čas od prvních příznaků do stanovení diagnózy LEUKÉMIE – PREDISPONUJÍCÍ FAKTORY Vyšší riziko leukémie je při: •Genetické syndromy – M. Down, FA, ataxia telangiectasia, dědičné zárodečné mutace (ETV6, RUNX1, DDX41…) •Léky (chemoterapie, alkylancia) •Radiace (může způsobit všechny leukémie mimo CLL) •Socioekonomické faktory •větší incidence ALL v dětství v průmyslových zemích, pravděpodobně při pozdějším kontaktu dětí s alergeny nebo běžnými dětskými infekcemi •Viry (EBV, HTLV I, HIV) •Benzen, toluen ad. LEUKÉMIE – ETIOLOGIE Somatické molekulární postižení: Buněčná proleferace Buněčné dělení Buněčné zrání Apoptoza Buněčná obnova LEUKÉMIE – ETIOLOGIE Nejdůležitější somatické molekulární změny při leukémiích a myeloproliferacích: BCR-ABL TP53 PML-RARα JAK2 LEUKÉMIE A MYELOPROLIFERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ Blood and bone marrow features Co lze nalézt v periferní krvi (leukocyty, erytrocyty, trombocyty)? - akutní leukémie - chronická leukémie - myeloproliferativní onemocnění Co lze nalézt v kostní dřeni? - akutní leukémie - chronická leukémie - myeloproliferativní onemocnění Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu Laboratorní diagnostika Periferní krevní obraz + diferenciální rozpočet leukocytů Kostní dřeň Flowcytometrie (analýza CD antigenů) (ALL, CLL, HCL) Cytogenetická analýza (CML, AL, MDS, CLL) Molekulárně genetická analýza (CML, APL, AL, CLL) Cytologie a cytochemie Histologie (nezbytná v případě myeloproliferativních onemocnění) Znáte rozdíl mezi trepanobiopsií a sternální punkcí? Sternální punkce – odběr dřeňové krve, stačí pro dg. leukémie Biochemická analýza krve (zvýšená LD při myeloproliferativních onemocněních) Koagulace – DIC, thrombofílie, krvácení fibrinogen, aPTT, PT, AT III, DD, EGT Ostatní (RTG plic, UZ břicha, EKG, echo srdce, sérologie – CMV...) - vylučujeme fokus infekce a hodnotíme funkci srdce, ledvin, jater, plic (potenciální toxicita chemoterapie) Laboratorní diagnostika KLASIFIKACE LEUKÉMIÍ FAB (1982) WHO (1999-) Klasifikace podle morfologie, cytogenetických znaků, flowcytometrie a molekulárně genetických znaků Klasifikace podle morfologie maligních buněk IMG_0001.jpg CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE CHRONICKÁ LYMFATICKÁ LEUKÉMIE (CLL) •nejčastější leukémie kavkazské rasy •CLL je onemocnění charakteristické kumulací malých zralých lymfocytů v krvi, dřeni a lymfatické tkáni. Laboratorní a klinické příznaky: leukocytoza (absolutní lymfocytoza), lymfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie, anémie, trombocytopenie, často autoimunita (hemolýza) . Prognóza – různá •lepší při CLL mutaci genu pro IgH a/nebo při CLL s delecí 13q14. Střední přežití (medián) pacientů s CLL je 11+ let. Obrázek 3 - CLL - buňky Obrázek 4 - CLL - průtoková cytometrie CD19 CD5 Diagnostika založená na flowcytometrii: CD5+19+20dim+23+FMC7-79b-200+sIg+/- CLL staging Léčba ve stádiu Rai III nebo IV (Binet C) CLL prognóza založená na cytogenetice 5b CLL prognóza založená na stavu mutace v IgHV 2a Vyšetření IgH (somatické mutace v genu pro IgH) - B-CLL s dobrou prognózou. CLL TERAPIE CLL Pouze pokročilá stádia: - fludarabin+cyclofosfamid+rituximab - bendamustin+rituximab - chlorambucil + anti CD20 Ab (rituximab, obinutuzumab) - ibrutinib, idelalisib (BCR inhibitory) - venetoclax (Bcl2 inhibitor) - (allogenní transplantace) OS 3letý 83% vs. 87% p = 0,012 PFS 3letý 45% vs. 65% p < 0,0001 CLL – FCR režim- výsledky léčby Klonální evoluce při CLL – TP53 Léčba Před léčbou Napříznivé mutace- SFB3, NOTCH1, BIRC3 CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKÉMIE (CML) CML je onemocnění pluripotentní kmenové buňky charakterizované extrémní granulocytózou, bazofilií, často trombocytozou, anémií, splenomegalií. Stádia neléčené CML: •chronická fáze •akcelerovaná fáze (rychlý nárůst WBC, zhoršení trombocytopenie, nové cytogenetické znaky, rezistence k léčbě •blastická krize (připomíná akutní leukémii) Etiologická role chromozomu objeveného ve Philadelphii - Ph chromozom Peripheral blood smear shows leukocytosis due to presence of neutrophils in different stages of maturation with two peaks in differential blood count – myelocytes and segmented neutrophils. Basophils are almost invariably increased (yellow arrows) and absolute eosinophil (black arrows) count is increased in the great majority of patients. Bone marrow is hypercellular with an increase in granulocytes and their precursors. The myeloid:erythroid ratio is grater then 10:1, erythroid precursors are very few. All stages of granulocytic maturation are increased with the same pattern like in peripheral blood – two peaks in the percent of myelocytes and segmented neutrophils. 9t(9;22)CMLGRShem ABL BCR FISH - Ph chromosom vzniká z t(9;22) - chimerický gen BCR-ABL vzniká z Ph chromosomu - BCR-ABL gen tvoří BCR-ABL tyrosinkinázu - BCR-ABL tyrosinkináza indukuje defekt apoptózy Téměř žádná CML není BCR-ABL negativní! Minimální reziduální choroba během léčby - Hematologická monitorace - - Cytogenetická monitorace - - Moleculárně genetická monitorace (RQ-RT-PCR, digitální PCR, NGS) měsíce 10 20 30 40 0,0001 BCR-ABL (%) 0,001 0,01 0,1 1 10 100 Minimální reziduální choroba během léčby Molekulární relaps je lépe zvládnutelný než cytogenetický nebo hematologický relaps molekulární relaps cytogenetický relaps hematologický relaps CLL TERAPIE Všichni pacienti jsou léčeni! - imatinib - nilotinib, dasatinib, bosutinib - ponatinib - interferon - allogenní transplantace Lissauer Arsen trioxid Lissauer: Zwei Fälle von Leucaemie. Berlin. Klin. Wochenschrift, 2, 1865, s. 403 - 404 Imatinib –mechanismus účinku Léčba CML roky 2 4 6 8 25 50 75 100 10 allogenní transplantace IFN Prognóza pacientů s CML HU přežití (%) imatinib AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKÉMIE (AML) AML je klonální malignita charakteristická proliferací abnormálních (leukemických) blastů, zprvu v kostní dřeni, a poškozenou normální krvetvorbou Příznaky AML zahrnují bledost, únavu, slabost, palpitace, krvácení, horečku, dušnost. V kostní dřeni je přes 20% blastů. (méně než 20% - myelodysplastický syndrom) Medián přežití neléčených pacientů je 6 týdnů. 6a00d8342ae08153ef0128764a7a44970c-800wi AML – různorodé onemocnění AML, NOS, AML wthout maturation AM L, NOS with maturation AML, NOS, acute monoblastic leukaemia Indukce 3 + 7 Následuje aplázie kostní dřeně (2 – 4 týdny) Kompletní remise (normální kostní dřeň, blasty pod 5 % ve dřeni) Parciální remise (pokles blastů) Progrese Konsolidace (2 cykly), léčba je zakončena allogenní nebo autologní transplantací KD/PBSCT u mladších pacientů Reindukce Salvage chemotherapie Aplázie kostní dřeně po každém cyklu (2 - 4 týcny) Paliativní nebo symptomatická léčba pro non-respondéry Léčba AML Léčba 1. volby při AML je chemoterapie, nejúčinnější léky jsou cytosinarabinosid a anthracykliny. Léčba AML Nové léky na AML: Midostaurin Venetoclax Gilteritinib Akutní promyelocytární leukémie (APL, AML M3) APL je varianta AML (cca 5-10% AML ve střední Evropě, cca 25% AML v jižní Evropě a 50 % AML ve východní Asii). Příznačné jsou hemoragické komplikace (DIC, meléna, hematurie, plicní krvácení, krvácení do CNS) Prognóza APL před 30lety byla velmi špatná (téměř všichni pac. zemřeli). V současnosti DFS je až 80%. Akutní promyelocytární leukémie (APL, AML M3) Promyelocyty jsou granulární buňky. V granulích jsou indukční faktory pro poruchy koagulace (tkáňový faktor...). Většina APL je charakteristická t(15;17). Translokace mezi chromozomy 17 a 15 vede k chimerické fúzi genu PML-RARα. PML-RARα gen produkuje PML-RARα abnormální receptor pro retinoidy. (Retinoidy jsou nezbytné pro diferenciaci- vyzrávání normální kostní dřeně). U buněk s t(15;17) je normální diferenciace zastavena. Umíme znou nastolit diferenciaci pomocí ATRA + ATO nebo chemo. Chemoterapie nebo arsenic trioxid + ATRA je léčbu volby při APL! img14 Krvácivá diatéza při APL: CP – cancer procoagulant, IL-1β – interleukin 1β, t-PA – tkáňový aktivátor plasminogenu, u-PA – urokináza. Obr Přežití pacientů s AML děti a mladí dospělí APL Přežití pacientů s AML F2 normální karyotyp t(8;21) inv(16) komplex. karyotyp - 7 good risk standard risk poor risk AKUTNÍ LYMFOBLASTICKÁ LEUKÉMIE (ALL) Nejčastější leukémie v dětství. U dětí- velmi dobrá prognóza. U dospělých – horší prognóza. ALL je neoplázie vzniklá somatickou mutací jediné lymfoidní progenitorové buňky. B prekursorová ALL vs. T prekursorová ALL KD - přes 20% lymfoblastů (obvykle 80 - 100%). ALL, masive infiltration, mitotic figure Chromozomální translokace u ALL Chromozomální translokace u ALL Ph positivní ALL ALL – přehled léčby Přežití při ALL v dětství adults MYELODYSPLASTICKÉ SYNDROMY Heterogenní skupina maligních onemocnění s různou prognózou– dysplázie myeloidní linie. V KD - blasty pod 20 % a dysplastické znaky (hypogranulární buňky, buňky s atypickými tvary jádra, hypergranulární buňky, buňky s abnormální plasmou) Jediná kurativní možnost je transplantace KD nebo PBSC u high risk pacientů. Pacient asymptomatický nebo bez dárce – symptomatická léčba nebo strategie watch and wait. MYELODYSPLASTICKÉ SYNDROMY - dysplastické znaky Dysgranulation in granulocyte (myelocyte), karyorhexis and Howell-Jolly bodies in late erythroblast, ring nukleus in eosinophil, hypersegmentation in mature neutrophil MDS type Dysplasia Cytopenia Ring sideroblasts Blasts in peripheral blood Blasts in bone marrow Cytogenetics MDS with single lienage dysplasia (MDS-SLD) 1 1 or 2 <15%, < 5% < 1%, no Auer rods <5%, no Auer rods Any except of del(5q) MDS with mixed lineage dysplasia (MDS-MLD) 2 or 3 1 - 3 <15%, < 5% < 1%, no Auer rods <5%, no Auer rods Any except of del(5q) MDS with ring sideroblasts (MDS-RS) MDS-SLD-RS 1 1 or 2 ≥ 15%, ≥ 5%* < 1%, no Auer rods <5%, no Auer rods Any except of del(5q) MDS-MLD-RS 2 or 3 1 - 3 ≥ 15%, ≥ 5%* < 1%, no Auer rods <5%, no Auer rods Any except of del(5q) MDS with isolated del(5q) 1-3 1-2 No or few < 1%, no Auer rods <5%, no Auer rods del(5q) or 1 more except of -7 or del(7q) MDS – klasifikace I MDS – klasifikace II MDS type Dysplasia Cytopenia Ring sideroblasts Blasts in peripheral blood Blasts in bone marrow Cytogenetics MDS with exces of blasts (MDS-EB) MDS-EB-1 0-3 1-3 No or few 2-4%, no Auer rods 5-9%, no Auer rods Any MDS-EB-2 0-3 1-3 No or few 5-19%, or Auer rods 10-19%, or Auer rods Any MDS unclassificable (MDS-U) With 1% of blasts in PB 1-3 1-3 No or few 1%, no Auer rods < 5%, no Auer rods Any With 1 lineage dysplasia and pancytopenia 1 3 No or few < 1%, no Auer rods < 5%, no Auer rods Any With cytogenetic abnormality 0 1-3 < 15% < 1%, no Auer rods < 5%, no Auer rods MDS typical feature Refractory cytopenia in childhood 1-3 1-3 No < 2% < 5% Any Skóre Prognostický marker 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Blasty v kostní dřeni (%) <5 5–10 11–20 21–30 Karyotyp Dobrý Střední Špatný Cytopenie 0/1 2/3 Skóre IPSS podskupina Medián přežití (v letech) 0 Low 5.7 0.5–1.0 Int-1 3.5 1.5–2.0 Int-2 1.2 > 2.5 High 0.4 . MDS - prognóza MDS LÉČBA Prognostická skupina MDS risk score Low High risk •Podpůrná léčba, transfúze, profylaxe přetížení železem • •Erythropoetin • •Imunosupresivní léčba • •Low-dose chemotherapie • •Epigenetická terapie (5-azacytidin) •Allogenní SCT, klinická studie MYELOPROLIFERATIVNÍ NEOPLÁZIE PV PMF ET Proliferace myeloidní linie (granulocytární, erythroidní, megakaryocytární) MYELOPROLIFERATIVNÍ NEOPLÁZIE MYELOPROLIFERATIVNÍ NEOPLÁZIE POLYCYTHEMIA Polycythemia je charakteristická nárůstem objemu červených krvinek. Primární forma (PV, klonální neoplázie) Sekundární forma díky adekvátnímu nebo neadekvátnímu nárůstu hladiny EPO (hemogloibiny s vysokou afinitou ke kyslíku, vysoká nadmořská výška, plicní a srdeční onemocnění, tumoru produkující EPO) PV je charakteristická nárůstem nejen počtu červených krvinek, ale i granulocytů a destiček a splenomegalií. POLYCYTHEMIA VERA Periferní krevní obraz Histologie kostní dřeně Celkový objem erytrocytů Hladina erytopoetinu JAK2 V617F mutace Je třeba vyloučit sekundární polycytémie Sekundární polycytémie jsou častější než PV Komplikace – krvácení, trombóza, leukémie, fibróza kostní dřeně Diagnóza POLYCYTHEMIA VERA – diferenciální diagnóza PRAVÁ POLYCYTÉMIE 00536918 myeloproliferativedisorders PRAVÁ POLYCYTÉMIE Komplikace: trombózy! Foot%20flaring1 Fibróza, AL, krvácení POLYCYTHEMIA VERA Flebotomie Antiagregační léčba nebo antikoagulační léčba Interferon alfa Hydroxyurea Ruxolitinib (JAK2 inhibitor) Léčba ESSENTIÁLNÍ TROMBOCYTÉMIE Klonální proliferace megakaryocytů v kostní dřeni a nárůst počtu trombocytů v periferní krvi. JAK2 V617F mutace, mutace calreticulinu Diferenciální diagnóza: Sekundární trombocytémie (sideropenie, chronická infekce, splenektomie, malignity, krvácení, hemolýza). Myeloproliferativní onemocnění, MDS Komplikace- krvácení, trombóza, leukémie, fibróza kostní dřeně sejmout0001 ESENCIÁLNÍ TROMBOCYTÉMIE ESENCIÁLNÍ TROMBOCYTÉMIE Antiagregační nebo antikoagulační terapie Interferon alfa Anagrelid Hydroxyurea Léčba PRIMÁRNÍ MYELOFIBRÓZA Klonální onemocnění charakteristické transformací normální kostní dřeně na fibrotickou a nefunkční. JAK2 V617F, CALR mutace, MPL mutace Hyperplastické stádium – nárůst prekurzorů destiček v KD, nárůst WBC, RBC a PLT. Pozdní stádium – fibróza (extramedulární hematopoéza vede k masivní splenomegálii). Prognóza – medián kratší než PV nebo ET. PRIMÁRNÍ MYELOFIBRÓZA Interferon alfa Anagrelid Hydroxyurea JAK2 inhibitory (ruxolitinib) Podpůrná léčba Allogenní transplantace Léčba Lymfomy LYMFOMY Postižení lymfoidní tkáně (lymfatických uzlin, jiné lymfoidní tkáně) Neoplázie ze: • zralých B-buněk • zralých T a NK buněk • lymfoidních prekurzorů • • Hodgkinův lymfom • lymfoproliferace asociované s imunodeficitem LYMFOMY - symptomy Symptomy z lokální expanze Systémové symptomy Hubnutí Subfebrilie, horečka (>3 týdny) Pruritus Noční pocení Únava LYMFOMY - symptomy Symptomy z lokální expanze Periferní lymfadenopatie Lymfadenopatie v mediastinu (kašel, tlak v hrudi, syndrom horní duté žíly) Lymfadenopatie v dutině břišní (hydronefroza, abdominální dyskomfort) Splenomegalie (abdominální dyskomfort, předčasná sytost) Postižení kostní dřeně (cytopenie) Osteolytické kostní léze P1010058 LYMFOMY - symptomy P1010056 LYMFOMY - symptomy LYMFOMY PŘÍZNAKY P1010064 LYMFOMY - symptomy P1010052 LYMFOMY - symptomy P1010046 LYMFOMY - symptomy 1 LYMFOMY - symptomy image PET 2 LYMFOMY - symptomy NE-HODGKINSKÉ LYMFOMY • Neoplázie ze zralých B buněk • Neoplázie z T a NK buněk -Postižení lymfatických uzlin -Extranodální lymfomy Indolentní NHL pomalý růst – remise lze dosáhnout, vyléčení nepravděpodobné = zahájení léčby jen při symptomatickém onemocnění Agresivní NHL potenciálně kurabilní, léčba bez odkladu Velmi agresivní NHL NE-HODGKINSKÉ LYMFOMY Diagnostika Periferní lymfadenopatie Infekce vyloučena EBV, HIV, toxoplasmozas Exstirpace lymfatické uzliny a histologické vyšetření Klinické symptomy Kinické vyšetření periferních lymfatických uzlin Zobrazovací metody: Sonografie CT PET/CT or PET/MR MR Staging CT (krk, nadklíčky, paže, hrudník, břicho, pánev) -nebo MRI -nebo PET/CT, alternativně PET/MR - Trepanobiopsie a histologické vyšetření kostní dřeně Kdykoli je třeba speciální vyšetření ... (gastroskopie, kolonoskopie, lumbální punkce…) NE-HODGKINSKÉ LYMFOMY Obsah obrázku mapa, text Popis byl vytvořen automaticky NE-HODGKINSKÉ LYMFOMY Prognóza Stádium I a II = limitované stádium Stádium III a IV = pokročilé stádium (několik prognostických indexů pro pokročilé stádium – IPI, FLIPI…) NE-HODGKINSKÉ LYMFOMY B-buněčné NHL - podtypy NE-HODGKINSKÉ LYMFOMY Indolentní NHL – folikulární lymfom -Přežití bez léčby několik let není vzácné -Radioterapie limitovaného stádie (I.-II. st.) má kurativní potenciál -Systémová léčba vede k remisi, ale ne vyléčení, onemocnění opakovaně relabuje -Systémová léčba pouze u symptomatického onemocnění The bone marrow is involved in 40-70% cases. In cyto-morphological examination of peripheral blood or bone marrow smears six cytological features of the disease exists. Tumor cells are very small, with almost invisible cytoplasm, with high nucleo/cytoplasmic ratio, nuclear chromatin is smooth and without a nucleolus, the nuclear outline is irregular and angular, and high proportion of lymphocytes have deep and narrow clefts (coffee-bean appearance). Prognóza folikulárního lymfomu podle histologie NEHODGKINOVY LYMFOMY Folikulární lymfom - prognostic index (FLIPI) -Hemoglobin pod 120 g/L -Věk nad 60 let -LDH nad normu -Stádium II B nebo vyšší -Postižení nad 4 skupiny lymfatik - - Nízký – FLIPI 0-1 Střední – FLIPI 2 Vysoký – FLIPI 3 a vyšší NEHODGKINOVY LYMFOMY První linie •Limitovaný FL (stadia I+II): IF RT 25-35Gy •Pokročilý FL (stadia III+IV): anti-CD20 protilátka + chemoterapie (R-CHOP režim…) Léčba relapsu •Chemoimunoterapie s anti-CD20 protilátkou +/- udržovací léčba protilátkou •High-dose chemoterapie a autologní transplantace KD •Allogenní transplantace KD •Radioimunoterapie •Radioterapie (limitovaná stádia) Léčba folikulárního lymfomu NEHODGKINOVY LYMFOMY •MALT – Mucosa Associated Lymphatic Tissue lymfom •Etiologie- stimulace antigenem H. pylori infection •Většina: MALT lymfomy žaludku •Symptomy: nehojící se vřed žaludku Indolentní NHL - MALT lymfom NEHODGKINOVY LYMFOMY Limitovaná stádie (I nebo II) •Antibiotika, radioterapie (chirurgie alternativně) • Generalizovaná stádia (III nebo IV) •Chemoimunoterapie (jako u folikulárního lymfomu) MALT lymfom - terapie NEHODGKINOVY LYMFOMY •Paliativní –Mantle cell lymfom •Kurativní –DLBCL –Burkittův lymfom Agresivní NHL – principy léčby Burkitt lymphoma NEHODGKINOVY LYMFOMY Diffuse large B-cell lymphoma – difúzní velkobuněčný B-lymfom Nejčastější lymfom Symptomy -Rychlý lokální růst -Velká tumorozní masa -Pokračující generalizace -Častné postižení CNS a skeletu Agresivní NHL - DLBCL DLBCL – různé morfologické formy centroblastický imunoblastický anaplastický Tumour immunoblast is at the bottom of the middle picture NEHODGKINOVY LYMFOMY •Věk nad 60 let •Snížená kondice, ECOG PS nad 1 •LDH hladina nad normu •Klinické stádium vyšší než 2 •Extranodální postižení více než 1 lokality DLBCL – rizikové faktory DLBCL léčba První linie •anti-CD20 Ab + chemoterapie (R-CHOP režim…) Léčba relapsu •Chemoimunoterapie protilátkou anti-CD20 •High-dose chemoterapie a autologní transplantace KD •Allogenní transplantace KD •CAR T-cells NEHODGKINOVY LYMFOMY •Lymfoblastický lymfom – protokol podle léčby akutní lymfoblastické leukémie •Burkittův lymfom – agresivní léčebné režimy Velmi agresivní NHL HODGKINOVA NEMOC •Lymfadenopatie s nebo bez systémových příznaků (B) horečka, hubnutí, pruritus • •Patologické Hodgkinovy nebo RS buňky • •Dva vrcholy incidence – mladí dospělí a starší • • HODGKINOVA NEMOC •Good risk skupina: Radioterapie postižených oblastí (IF) + 2 – 4 cykly ABVD chemoterapie •Střední riziko: BEACOP chemoterapie • •Špatná prognoza: BEACOP Nivolumab Brentuximab vedotin (anti CD30) Autologní/allogenní transplantace krvetvorných buněk HODGKINOVA NEMOC HODGKINOVA NEMOC Prognóza • •CR 95 % •PFS 90 % 3letý Leukemie a lymfomy a reprodukce Ukončení gravidity při stanovení diagnózy ANO Akutní leukemie Agresivní lymfomy SPÍŠE NE Chronická myeloidní leukemie Myeloproliferativní neoplázie Leukemie z vlasatých buněk Komplikace gravidity Vyšší riziko potratů -myeloproliferativní neoplázie -po léčbě krevních malignit (?) - - Trombotické a krvácivé komplikace Léčba v graviditě Interferony Nízkomolekulární heparin Kortikoidy Intravenózní imunoglobuliny Acetylsalicylová kyselina Preimplantační diagnostika RUNX1 ETV6 DDX41 (?) „pozitivní mutace“