Monogenní dědičnost
Multifaktoriální dědičnost
MUDr. Jana Šoukalová
Ústav lékařské genetiky a genomiky LF MU a FN Brno
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
1
Obsah
̶ Monogenní onemocnění
̶ Komplexní dědičnost- multifaktoriální onemocnění
̶ Teratogeny
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
2
Monogenní dědičnost
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
3
Monogenní onemocnění
̶ Cca 8000 monogenních onemocnění
̶ Onemocnění dětského věku-ne výlučně!
̶ Méně než 10% se manifestuje po pubertě, asi 1% po skončení
reprodukčního věku
̶ Incidence monogenních chorob je asi 0,36%, asi u 6-8%
hospitalizovaných dětí se uvažuje o monogenních chorobách
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
4
Monogenní dědičnost
̶ Dědičnost vázaná na jeden gen-major gen
̶ Vnější prostředí-žádný nebo jen minimální vliv
̶ Platí Mendelovy zákony
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
5
Mendelovy zákony
Zákon o jednotce dědičnosti – dědičné vlastnosti
jsou determinovány geny. Alela je jedna z forem genu
Zákon dominance – alely se vyskytují u každého
jedince v páru, ale účinek jedné alely může být překryt
dominantní párovou alelou
Zákon segregace – během tvorby gamet se každý pár
alel rozejde. Páry alel se obnoví při fertilizaci
Zákon volné kombinovatelnosti – různé geny řídí
rozdílné fenotypické znaky a alely různých genů se
kombinují navzájem nezávisle
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
6
Poloha a interakce alel
1. Chromozomální poloha genového lokusu
- autozomální = ležící na některém z autozomů
- X-vázaná = ležící na chromozomu X
2. Interakce alel
- dominantní = projeví se již v situaci, kdy jen jeden chromozom z páru nese
mutantní alelu
- recesivní = projeví se pouze tehdy, když oba chromozomy z páru nesou
mutantní alelu
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
7
Typy monogenní dědičnosti
̶ Autosomálně dominantní - AD
̶ Autosomálně recesivní - AR
̶ X- dominantní - XD
̶ X-recesivní - XR
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
8
Autosomálně Dominantní
̶ Dominantní alela je na autosomu
̶ Poměr pohlaví 1:1
̶ Fenotypový projev již u heterozygotů
̶ Postižený mívá postiženého jednoho rodiče
̶ Riziko opakování pro potomky postiženého je 50%
̶ Vertikální přenos onemocnění v rodině
̶ Zdraví členové rodiny mají zdravé potomky
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
9
Rodokmen- AD dědičnost
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
10
AD dědičnost- Pozor !
̶ Variabilní expresivita- u jedinců se stejným genotypem pozorujeme různě
závažné projevy téhož znaku.
̶ Neúplná penetrance-znak se nemusí projevit u 100% jedinců, ale u
některých osob k projevu nedojde, nebo je znak zastřený a nesnadno
pozorovatelný.
̶ Nové mutace-výskyt znaku (choroby) u potomka, zatímco ani jeden rodič
tuto mutaci nenese.
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
11
AD - příklady
̶ Neurofibromatosa I a II
̶ Achondroplasie
̶ Huntingtonova chorea
̶ Myotonická dystrofie I,II
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
12
Neurofibromatosa I
AD,NF1 gen lok. 17q11.2
(neurofibromin)
Café au lait plošné pigmentace
Neurofibromy
Hamartomy duhovky- Lishovy noduly
PMR 10-30%
ortopedické potíže
Neoplasie
Variabilní expresivita
50% nové mutace
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
13
Neurofibromatosa typ II
̶ Gen NF2 lok. 22q12.2 (schwanomin, merlin)
̶ Centrální typ neurofibromatózy
̶ Neurinom acustiku
̶ Unilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy
̶ Meningeomy, gliomy,schwanomy
̶ Juvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita/juvenilní kortikální katarakta
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
14
Myotonická dystrofie
̶ MD I, lok. 19q13.2-q13.3, gen DMPK
̶ amplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50)
̶ Jedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění
̶ Heterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie,hypogonadismus,DM,endokrinopatie, atrofie
testes
̶ Kongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy výživy,PMR…
̶ Prenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu
̶ MD II(PROMM)- 3q13.3-q24, gen CNBP,expanze CCTG
̶ Většinou mírnější
̶ Není závislost velikosti repetic na tíži symptomů a nebyla popsána kongenitální forma
̶ Vzácnější - jen u cca 2% rodin
̶ Dg: neurologická, EMG, mol.genetická
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
15
Achondroplasie
̶ Výskyt 1 : 15 000-40 000
̶ dědičnost autosomálně dominantní
̶ 90% jsou děti zdravých rodičů
̶ Starší otcové
̶ gen FGFR3-2 mutace vedoucí k
záměne jedné AMK gly380arg (98%
c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
16
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
17
Achondroplasie
̶ malý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm)
̶ trup normální délky, končetiny velmi krátké (mikromelie);
̶ brachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula,
vpáčený kořen nosu
̶ proximální segmenty končetin nejvíce postiženy (risomelie) – nepoměr délky
bérce ke stehnu, předloktí k paži;
̶ ruce krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru (mikrodaktylie), ruka podobná
„trojzubci“ (nemožnost přitáhnout 4. prst ke 3. při natažení);
̶ úhlové deformity dolních končetin (především genua vara);
̶ hyperlordóza bederní páteře (stenóza páteřního kanálu, předchází
thorakolumbální hyperkyfóza),
̶ normální, často nadprůměrný intelekt;
̶ svalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v záhyby, vnitřní
orgány normálně vyvinuty
Huntingtonova choroba
̶ Neurodegenerativní onemocnění-progresivní motorické,
kognitivní, psychiatrické projevy
̶ Průměrný nástup mezi 35-50 rokem, medián přežití 15-18 let po
nástupu
̶ Diagnóza se opírá o pozitivní rodinnou anamnézu,
charakteristické klinické projevy a DNA detekce amplifikace 36 a
více CAG repetic trinukleotidu v HTT (gen huntingtin 4p16.3).
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
18
Huntingtonova choroba
̶ Léčba projevů: neexistuje, pouze symptomatická
neuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a rigiditě; psychotropní léky nebo
některé druhy antiepileptik pro psychiatrické poruchy (deprese, psychotické
příznaky, výbuchy agrese); kyselina valproová pro myoklonické hyperkineze.
Podpůrná péče s důrazem na ošetřovatelskou péči, péče o příjem potravy.
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
19
HD- testování
✓diagnostické testování
✓ testování osob v riziku
✓Prenatální diagnostika
̶ Prediktivní testování u asymptomatických dospělých v 50% riziku, je možné, ale vyžaduje
pečlivé zvážení (protokolární postup-mezinárodně unifikovaný) Rizikové osoby mladší 18 let
se netestují !
̶ Prenatální diagnostika je možná u těhotenství, kde rodič je již prediktivně testován.
̶ Preimplantační diagnostika může být provedena za použití vazebné analýzy - genetický stav
ohroženého rodiče není odhalen.
Rodiny dostávají kontakt na místní svépomocné skupiny podpory HD pro získávání
vzdělávacích materiálů a psychologické podpory.
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
20
Autosomálně Recesivní
̶ Recesivní alela je na autosomu
̶ Fenotypový projev u homozygotů(resp.smíšených heterozygotů)
̶ Oba rodiče jsou zdraví-heterozygoti
̶ Riziko pro sourozence 25%
̶ Poměr pohlaví 1:1
̶ Horizontální typ dědičnosti
̶ Častější u příbuzenských vztahů !
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
21
Rodokmen-AR dědičnost
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
22
AR - příklady
̶ Cystická fibrosa
̶ Fenylketonurie
̶ CAH
̶ Spinální muskulární atrofie
̶ velká část dědičných poruch metabolismu
̶ nejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
23
Cystická fibrosa
̶ AR, CFTR gen lokalizace 7q31.1
̶ Jedna z nejčastějších vážných dědičných nemocí u bělochů
̶ Frekvence nemocných v ČR 1/6000
̶ Frekvence přenašečů 1/29
̶ Gen CFTR zmapován v r. 1989
̶ Více než 2000 mutací
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
24
CF výskyt- etnické skupiny
Skupina výskyt nosičství
Běloši 1/6000 1/29
Hispánci 1/9000 1/46
Afroameričané 1/15 300 1/60
Asijští Američané 1/32 100 1/90
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
25
Nejčastější mutace CFTR genu
F508del 70,7 % ex.10
CFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3
G551D 4,03% ex.11
N1303K 3,02% ex.21
G542X 2,22% ex.11
1898+1G>A 2,04% intron
2143delT 1,11% ex.12
R347P 0,74% ex.7
W1282X 0,55% ex.20
E92X 0,37% ex.4
R1162X 0,37% ex.19
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
26
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
27
CF-klinické projevy
Mohou být typické a atypické, pravděpodobně v závislosti na funkci CFTR genu
▪ Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně
▪ Mekoniový ileus
▪ Opakované komplikované infekece dýchacích cest
▪ Neprospívání,průjmovité stolice s nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie, insuficience
pankreatu
▪ Zvýšená hladina Cl v potu
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
28
CF-terapie
̶ Snaha o zlepšení funkcí dýchacích, gastrointestinálních a pankreatických
̶ Prevenece a léčba opakovaných infekcí
̶ Fyzikální terapie a mukosekretolytická léčba
̶ Dieta ,enzymy, vitamíny
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
29
Cystická fibrosa
̶ Od r. 2009-novorozenecký screening
̶ Časná diagnóza CF:
• příznivější celková prognóza onemocnění
• snižuje náklady na léčbu
IRT/DNA protokol:
1.imunohistochemické stanovení imunoreaktivního trypsinogenu(IRT) ze suché krevní skvrny odebrané
na filtrační papírek(Guthrieho kartička)
2. u novorozenců s IRT nad „cut-off“ hranici-DNA analýza CFTR genu ze stejné suché krevní skvrny
CAH-AGS
̶ AR, CYP21A2 gen lokalizace 6p
̶ Výskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40
̶ Více než 8 typů,
̶ deficit 21-hydroxylasy steroidů-nejčastější
̶ Nedostatečná sekrece glukokortikoidů,mineralokortikoidů
̶ nadprodukce testosteronu
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
30
CAH- AGS
̶ Šokový stav, rozvrat metabolismu iontů
̶ Pubertas praecox
̶ VVV- virilizace genitálu plodu ženského pohlaví
̶ Terapie- substituční léčba
̶ Diagnostika-biochemická,endokrinologická a molekulárně genetická
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
31
Fenylketonurie
̶ AR,gen PAH lokalizace 12q24.1
̶ Nemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39
̶ Porucha metabolismu Phe a Tyr
̶ Novorozenecký screening od r. 1979
̶ Molekulárně genetická diagnostika
̶ Léčba-eliminační dietou-bez terapie PMR
̶ Dieta u žen s PKU v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-CNS
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
32
Spinální muskulární atrofie
̶ AR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen
̶ 98% - homozygotní delece SMN1 genu( 7. a 8.exon)
̶ hypotonie, svalová atrofie
̶ Typ I-infantilní-maligní, typII-intermediární-maligní,typ III,
IV- adultní-Kugelberg-Wellander-benigní
̶ Typ I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství, většinou
sekundárně na respirační infekci
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
33
Příbuzenské páry
̶ Zvýšené riziko především AR dědičných onemocnění
̶ Genealogické vyšetření
̶ Prevence obtížná- „carrier testy“
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
34
X - Recesivní
̶ Recesivní alela leží na chromosomu X
̶ Postižení- u mužů, ženy- přenašečky
̶ Postižený muž-jeho synové jsou zdraví,
všechny dcery přenašečky
̶ Žena přenašečka- synové 50% riziko
manifestace, dcery 50% riziko přenašečství
̶ Vzácně výskyt u žen: dcera nemocného muže
a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X ,
46,XY-female
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
35
Rodokmen- XR dědičnost
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
36
XR - příklady
̶ Hemofilie A a B
̶ Duchenneova / Beckerova svalová dystrofie
̶ některé typy metabolických poruch
̶ některé typy hluchoty
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
37
Hemofilie
̶ Hemofilie A,lok.Xq28,deficit faktoru VIII-80%
̶ Hemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20%
̶ Výskyt 1/5000 mužů
̶ krvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1%
̶ Komplikace:krvácení do svalů, hemartrosis, intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky
substituční terapie, infekce
̶ Léčba-substituční
̶ Molekulárně genetické vyšetření
̶ Vyhledávání žen –přenašeček
̶ Prenatální diagnostika- u plodu mužského pohlaví(zábrana komplikací po porodu,UPT u
těžkých forem)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
38
DMD/BMD
̶ XR, DMD gen lokalizace Xp21
̶ Incidence u chlapců 1/3-6000
̶ Dystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve svalových buńkách
̶ DMD-Duchenneova muskulární dystrofie- progresivní dystrofie, úmrtí
ve 3.dekádě
̶ BMD-Beckerova muskulární dystrofie-pomalá progrese
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
39
X - Dominantní
̶ dominantní alela je vázána na X chromosom
̶ Vertikální typ dědičnosti
̶ U vzácných onem.je výskyt u žen 2x častější, ale mírnější než u mužů.
Některá onemocnění pro muže letální
̶ nikdy není přenos z otce na syna
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
40
Rodokmen X-dominantní dědičnost
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
41
XD- příklady
̶ Incontinentia pigmenti
̶ Vitamin D resistentní rachitis
̶ Rettův syndrom
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
42
Rettův syndrom
̶ Výskyt 1/10-20 000 žen
̶ Postihuje v převážné míře dívky( chlapci- SA, úmrtí v ranném věku)
̶ Stagnace a regrese vývoje mezi 6.-18.měs.věku
̶ Mikrocefalie
̶ Stereotypní pohyby rukou, bruxismus, třepání, fascinace vodou
̶ Poruchy řeči
̶ Mentální retardace, autismus, epilepsie ad.
̶ Příčinné mutace -MECP2 genu (Xq28)- 2/3 případů
̶ 1/3- atypické formy…
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
43
Syndrom fragilního X chromosomu
̶ X- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3,
FMR1gen
̶ 1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy
̶ Častá příčina PMR u mužů po M.Down
̶ Dif.dg u PMR, autismu
̶ Kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie,
makroorchidismus
̶ Amplifikační mutace >200 opakování CGG
tripletu, premutace 55-220, plná mutace přes
oogenesu
̶ Dg. –DNA vyšetření ( dříve cytogenetické
vyšetření)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
44
Mitochondriální dědičnost
̶ Mitochondrie- semiautonomní organely eukaryotních buněk
̶ mitochondriální DNA-37 strukturních genů
̶ 1/3 genů -podjednotky OXPHOS, respirační řetězec produkující
ATP
̶ Frekvence mutací u mitochondrií 10-20x vyšší než v jaderné
DNA
̶ mtDNA je nositelem mimojaderné dědičnosti
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
45
Mitochondrální dědičnost
̶ Maternální
Mutace v mtDNA předává matka všem svým dětem( bez rozdílu
pohlaví).
Otec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší do další generace
Při přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako u
jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a
náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v dceřiných
buňkách.
Přítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se
nazývá heteroplazmie
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
46
Mitochondriální onemocnění
̶ způsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i získané.
̶ Vrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v
mitochondriální (mtDNA)
̶ Získané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce, užívání léků či
vlivem negativních podmínek prostředí
̶ Poruchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy oxidativní
fosforylace
̶ Mutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným dýcháním
a ovlivňují hlavně tyto procesy
1. Dýchací řetězec
2. ATP syntázu, umožňující syntézu ATP
3. Pyruvátdehydrogenázu- enzym rozkládající pyruvát
4. Krebsův cyklus
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
47
Příklady mitochondriálních onemocnění
̶ Leberova dědičná optická neuropatie(LHON)
̶ Mitochondriální encephalopathie,laktátová acidóza a iktu podobné
příhody(MELAS)
̶ Leighův sy(subakutní nekrotizující encephalomyopatie)
̶ Neurogenní svalová ochablost s ataxií a retinitis pigmentóza
(NARP)
̶ Myoklonická epilepsie s „potrhanými“svalovými vlákny(MERRF)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
48
Příznaky mitochondriálních onemocnění-
obecně
̶ Degenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i kosterních
svalů- encephalomyopatie
̶ nespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava, svalové
poruchy, poruchy zraku (poškození okohybných svalů nebo zrakového
nervu), mozkové ischemie,demence a poruchy pohybu (ataxie).
̶ poruchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvin, jater, slinivky
břišní,srdce( kardiomyopatie), vnitřního ucha
̶ někdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes mellitus, častá je
laktátová acidóza(nadměrné množství laktátu v těle)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
49
Prenatální diagnostika monogenních
onemocnění
̶ Plánované rodičovství
̶ Prekoncepční vyšetření- podmínkou pro prenatální diagnostiku je
potvrzení příčiny onemocnění na mol.úrovni u postiženého( kauzální
mutace), někdy vazebná analýza v rodině
̶ Invazivní vyšetření v graviditě- CVS, AMC
̶ Alternativa určení pohlaví plodu u onemocnění vázaných na pohlaví
pomocí cffDNA v krvi matky- korelace s UZ !
̶ Indikuje klinický genetik- genetická konzultace
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
50
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
51
Prediktivní (presymptomatické) testování
Onemocnění s nástupem příznaků v dospělosti
Prediktivní testování
Predikce budoucího rizika rozvoje onemocnění (blížící se jistotě u některých
onemocnění)
Dopady
̶ Zdravotní
̶ psychologické
̶ Sociální
̶ etické
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
52
Důvody prediktivního testování
̶ Zdravotní- včasná léčba, chirurgická intervence, preventivní
opatření
̶ Osobní důvody-osvobození od nejistoty, životní plány: partnerské
vztahy, rodičovství, výběr zaměstnání…
̶ Současný nebo budoucí prospěch členů rodiny( zejména
potomků)
̶ Kombinace
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
53
Etické normy- dle WHO
̶ Všeobecná podpora, využití k prevenci nebo léčení
̶ Dobrovolnost- po předchozí adekvátní informaci, pouze s informovaným souhlasem
̶ Dostupnost- zletilým osobám i při absenci možností léčby, k předejití poškození
testované osoby, nebo jejího partnera a rodiny. Genetické konzultace odpovídající
charakteru diagnózy
̶ Testování nezletilých pouze za předpokladu zdravotního prospěchu (léčba,
prevence)
̶ Zaměstnavatelé, pojišťovny, školy, státní a jiné instituce by neměly mít přístup
k výsledkům testů .
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
54
Huntingtonova Choroba
̶ modelové onemocnění
(- jiná neurodegenerativní onemocnění, hereditární nádorové
syndromy…)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
55
Huntingtonova chorea
̶ Diagnostický test- výsledky mají dopad i pro ostatní členy rodiny
̶ Pochopení dopadu
̶ Prediktivní testy
̶ Protokolární postup
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
56
Protokolární postup
̶ Většinou zabere několik měsíců(3-6)
̶ Vstupní pohovor s genetikem
̶ Neurologické a psychologické, ev. psychiatrické vyšetření
̶ Odběr krve po písemném informovaném souhlase
̶ Osobní sdělení výsledků genetikem
̶ Následné podpůrné konzultace a sledování dle potřeby
̶ Žadatel má právo kdykoliv od testu odstoupit
̶ Vhodný doprovod partnera nebo jiné blízké osoby
̶ Kontakt na svépomocnou skupinu, informační materiály
̶ Test od 18 let, u nezletilých je nepřípustné
̶ Prenatální diagnostika je možná pouze u plodu pozitivně testované osoby
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
57
HCH- prevence pro plánování potomků
̶ Prenatální diagnostika
Možná pouze pokud rodič v riziku je již prediktivně otestovaný s
pozitivním výsledkem
̶ Preimplantační genetická diagnostika
Vazebná analýza může umožnit prevenci i v situaci, kdy rodič ještě
není prediktivně testovaný
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
58
Multifaktoriální dědičnost
komplexní onemocnění a VV
̶ Genetická výbava+zevní vlivy- práh-nemoc
̶ Manifestace poruchy (vady) je závislá na přítomnosti nejméně 2-3
nealelických mutovaných genů v genomu, které rozhodují o
predispozici k určitým faktorům zevního prostředí.
̶ Riziko- odvozené z populačního výskytu jednotlivých onemocnění
či vad
̶ Riziko opakování dále závisí na závažnosti postižení,počtu
postižených v rodině, pohlaví postižených …
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
59
Zásady genet.poradenství v rodech s
multifaktoriálním onemocněním
̶ Riziko rekurence u prvostupňových příbuzných postiženého je
mnohem vyšší než u vzdálenějších
̶ Nejlepším odhadem rizika je empirické riziko, což je riziko
rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného
stupně příbuznosti
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
60
̶ Riziko rekurence je vyšší:
✓když je postiženo více příbuzných
✓při těžší formě postižení nebo ranějším
nástupu onemocnění
✓když je postižená osoba pohlaví, které bývá
postižené méně často
✓ při příbuzenských sňatcích
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
61
Multifaktoriální dědičnost-příklady
̶ Rozštěpy neurální trubice
̶ Rozštěpy rtu a patra
̶ Srdeční vady
̶ Pylorostenoza
̶ Vrozená luxace kyčlí
̶ Hypospadie
̶ Diabetes mellitus
̶ Epilepsie
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
62
Rozštěpy neurální trubice
̶ Multifaktorálně dědičná vývojová vada (riziko pro příbuzní I.st. asi
2 - 4%)
̶ BCH screening – AFP v séru matky v 16.t.g. – zvýšená hodnota!!!
̶ Prenat. Dg. UZ vyšetřením !
̶ Zvýšená hladina AFP v plodové vodě
̶ Primarní prevence – kyselina listová – cca 0,8 mg denně 3-6
měsíců před početím a do konce 12.t.g.
̶ Populační riziko závisí na stavu výživy obyvatel
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
63
Rozštěpy rtu a patra
̶ Populační frekvence CLP 1/500-1/1000
̶ Většinou multifaktoriálně dědičná vada
̶ U chromosom. trisomií (+13,+18)
̶ Syndromy asociované s CL/CP/CLP
̶ (van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…)
̶ Prenatální dg. UZ vyšetřením není zcela spolehlivá
̶ Prevence – kyselina listová
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
64
Rozštěpy rtu a patra- empirická rizika rizika
Relationship to index case CLP CP
Sibs (overall risk) 4% 1,8%
Sib (no other affected) 2.2%
Sib(2 affected sibs) 10% 8%
Sib and parent affected 10%
Children 4,3% 3%
Second-degree relatives 0,6%
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
65
Vrozené srdeční vady
̶ 0,5 - 1% u živě narozených dětí
̶ Etiologie většinou není jasná
̶ Asi u 3% součást vrozené chromosomové aberace (+21,+13,+18,
45,X, 18q-, 4p-, del 22q11 Di George sy)
̶ Některé syndromy s mendelovskou dědičností jsou spojené se
srdeční vadou (Holt-Oram, Williams, Noonan, Ivemark...
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
66
VCC-empirická rizika opakování pro další dítědle
typu vady
vada postiž.
souroz.
postiž.
rodič.
Defekt komorového septa 3% 4%
Ductus art.patens 3% 4%
děfekt síňového septa 2,5% 2,5%
Fallotova tetralogie 2,5% 4%
Stenosa a. pulmonali 2% 3,5%
Koarctace aorty 2% 2%
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
67
VCC-empirická rizika opakování
pro další dítě
- dle výskytu v rodině
riziko v%
více než 2 postižení příbuzní
prvního stupně
50
izol. případ - sourozenec 2 - 3
příbuzný 2. stupně 1 – 2
postižený otec 2 - 3
postižená matky 5
dva postižení sourozenci 10
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
68
UZ-prenatální kardiologie-21.t.g.
̶ Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka,
často spojené s dalším postižením
̶ Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou
erudici a zkušenost
̶ Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti
modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu,
sledování a porod na specializovaném pracovišti)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
69
Vrozená pylorostenosa
̶ Vrozené zúžení vrátníku(pylorus),zbytnění hladkého svalstva
vrátníku a celého žaludku
̶ Častá VVV dětského věku
̶ Postihuje chlapce v poměru 1:150 a je u nich 5x častěji než u
dívek,nejčastěji je u prvorozených chlapců
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
70
Vrozená luxace kyčelního kloubu
̶ Mezi postiženými převažují dívky
̶ Nejde o klasické vykloubení, ale o narušení vývoje kloubů
̶ Příčina vzniku není jednoznačně známá
̶ Patří k nejčastějším VVV
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
71
Monogenní x multifaktoriální dědičnost
Monogenní choroby
V časném věku
Bez ohledu na prostředí
Někdy ovlivněny pohlavím
Penetrance vysoká
Frekvence nízká
Multifaktoriální choroby
Pozdější věk
Kombinace genetických faktorů a
prostředí
Postupný rozvoj
Penetrance nekompletní
Frekvence vysoká
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
72
Teratogeny
̶ Teratogen je látka, jejíž působení na embryo nebo plod způsobí
jeho abnormální vývoj
̶ Může působit jak přímo, tak přes mateřský organismus
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
73
Lidské teratogeny
̶ Fyzikální (záření, teplo, mechanické vlivy)
̶ Chemické (chemikálie, léky)
̶ Biologické (infekce, plísně…)
̶ Metabolické dysbalance (onemocnění matky)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
74
Učinek teratogenu závisí na:
̶ Dávce
̶ Délce působení
̶ Času působení
̶ Genetické výbavě plodu i matky
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
75
Dávka a délka působení
̶ Jednotlivá dávka v graviditě znamená daleko menší riziko pro plod
než dlouhodobé a pravidelné užívání
̶ Nízká dávka má menší vliv jako dávka vysoká – prahový efekt
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
76
Kritické vývojové periody
̶ Do 14.-18. dne po koncepci platí pravidlo „vše nebo nic“
̶ 18.-90. den období organogeneze - tj. nejcitlivější období pro
vznik VVV
̶ Mezi 5.-7. týdnem gravidity je nejvíce senzitivních period pro
jednotlivé orgány
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
77
Jednotlivá kritická období
̶ 3.-6. týden - CNS, srdce
̶ 4.-7. týden - končetiny a oči
̶ Konec 6.-8. týden - zuby
̶ Konec 6.- začátek 12. týdne - patro
̶ Polovina 7.-12. týden - zevní genitál
̶ 4.-12. týden - uši
Mezi 5.-7. týdnem - nejvíce senzit.period
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
78
Záření
̶ Vliv mutagenní
̶ Vliv teratogenní - růstová retardace, velké VVV až smrt plodu
̶ Hraniční dávka 100-500mSV
̶ Teratogenní dávka >500mSV
̶ Běžná vyšetřovací rtg. dávka 0,01 mSV
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
79
Hypertermie
̶ Příčina - hyperpyrexie při infekci, zaměstání ,sauna, slunění
̶ VVV- defekty neurální trubice, mikroftalmie, hypoplasie středové
části obličeje, PMR
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
80
Léky
Genetická výbava plodu i matky ovlivňuje:
̶ Placentární transport
̶ Absorpci léku
̶ Metabolismus
̶ Distribuci
̶ Vazbu na receptory
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
81
Rozdělení léků pro praxi do kategorií
̶ A
̶ B
̶ C
̶ D
̶ X
̶ Food and Drug Administarion, 1980
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
82
Nejčastěji zmiňované léky s teratogenním účinkem
̶ Thalidomid
̶ Hydantoin
̶ Valproová kyselina
̶ Warfarin
̶ Trimetadion
̶ Aminopterin
̶ Methotrexat
̶ Cyklophosphamid
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
83
̶ Retinoidy
̶ Lithium
̶ Antithyreoidika
̶ Androgeny
̶ Penicilamin
̶ Enelapril, Captopril
̶ Antituberkulotika-Streptomycin
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
84
Thalidomid
̶ Poruchy organogeneze-redukční deformity končetin, vady srdeční,
GIT, urogenitálního traktu, orofaciální, mikroocie, defekty CNS
̶ Antiproliferativní působení
(t.č. cytostatikum)
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
85
Hydantoinátový syndrom
̶ Mírná faciální stigmatisace, hypoplasie středové
části obličeje, růstová retardace, poruchy chování,
mírná MR, hypoplasie prstů, nehtů
̶ Antiepileptika zvyšují obecně riziko VVV asi 3x
vyšší riziko při kombinované terapii ale riziko při epi
záchvatech je ještě vyšší
̶ Prevence - Acidum folicum
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
86
Aminopterin a Methotrexat
̶ Antagonista kyseliny listové
̶ Faciální dysmorfie, rozštěpy obličejové, malá dolní čelist,
anomálie uší, hydrocefalus, růstová a mentální retardace, aborty
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
87
Warfarin
̶ Kumarinové antikoagulans
̶ Faciální dysmorfie - hypoplasie nosní chrupavky
̶ Defekty CNS
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
88
Obecná pravidla léčby žen
̶ Pamatovat, že ženy ve fertilním věku mohou být těhotné
̶ Vyhýbat se lékům s prokázaným teratogenním účinkem či se
zajistit účinnou antikoncepcí
̶ Volit starší dlouhodobě prověřené preparáty a raději jen
monoterapii
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
89
Infekce
̶ Toxoplasmosa
̶ Rubeola
̶ Cytomegalovirus
̶ Herpes viry
̶ Others (enteroviry, parvoviry, HIV, příušnice, spalničky, syfilis)
zkratka TORCH
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
90
Toxoplasmosa
Riziko fetální infekce a poškození se mění s délkou gravidity
1. trimestr – riziko infekce 4-15%, hrozí ale těžší postižení
(encefalitida, hydrocefalus, hepatitis, ascites)
2. trimestr – riziko infekce 30%, postižení těžší až lehké
(ložiska v CNS, hydrocefalus, event. příznaky postižení
chybí a projeví se později v dětství nejčastěji jako
chorioretinitis)
3. trimestr – riziko infekce 60%, děti klinicky po porodu v
pořádku
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
91
❖Průkaz akutní toxoplasmosy
̶ Serokonverze nebo podstatný vzestup protilátek (3 týdny
odstup)
̶ Positivní IgG při negativním IgM v prvních 2 trimestrech =
chronická infekce matky bez rizika pro plod (ve 3. trimestru
však nutné ještě došetřit, pro možnost infekce v počátku
grav.)
̶ Avidita protilátek (nejčastěji IgG) je vysoká u chronické
infekce a vylučuje infekci v posledních 3 měsících.
̶ DNA analýza (PCR) + serologie
❖Prenatální diagnostikaInvazivní
vyšetření- AMC nebo kordocentéza
̶ Dříve vyšetřování protilátek z krve plodu
̶ Nyní PCR a současně UZ sledování plodu
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
92
Rubeola
̶ VCC (persistující ductus arteriosus, hypoplasie a stenosa arterie
pulmonalis, defekty septa, Fallotova tetralogie)
̶ Postižení oka (katarakta, glaukom, mikroftalmie až slepota)
̶ Postižení sluchu
̶ Mentální retardace
̶ Žloutenka, hepatospenomegalie
̶ Prevence – očkování
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
93
Cytomegalovirus
̶ Primoinfekce či reaktivace latentního viru event. infekce jiným kmenem CMV
̶ Při primoinfekci je riziko přenosu na plod cca 40% a riziko klinického
postižení 10-15%, závažnost různá.
̶ Příznaky – poškození CNS s následnou PMR, IU růstová retardace,
hluchota, hepatosplenomegalie
̶ Prenatální diagnostika – serologie, DNA-PCR, ivazivní vyšetření-DNA-PCR
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
94
Varicella zoster
̶ Kožní léze, ulcerace, jizvení až defekty končetin
̶ Poškození CNS, PMR
̶ Oční vady
̶ Prenatální dg. - serologie, DNA-PCR, invazivní vyšetření-DNA-PCR
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
95
Metabolické dysbalance
̶ Fetalní alkoholový syndrom (FAS)
̶ Fenylketonurie (PKU)
̶ Cukrovka -Diabetes mellitus (DM)
̶ Hypothyreosa
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
96
Fetální alkoholový syndrom
̶ Hypotrofie, růstová retardace, PMR
̶ Faciální dysmorfie
̶ VCC
̶ Defekty končetin
̶ Abusus 60g čistého alkoholu den dlouhodobě
̶ Spolupůsobí malnutrice matky, deficit as.folicum, horší lékařská péče...
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
97
Fenylketonurie
̶ DPM, dědičnost AR, incidence 1/10000
̶ V důsledku deficitu enzymu
fenylalaninhydroxylasy nebo kofaktoru
tetrahydrobiopterinu nedochází k přeměně
aminokyseliny fenylalaninu na tyrozin. Příznaky –
zvracení, zapáchající moč myšinou, suchá světlá
pokožka, plavé vlasy, křeče, změny EEG, PMR.
̶ Detekce – novorozenecký screening
̶ Léčba – celoživotní dieta s nízkým obsahem
fenylalaninu
̶ Nedodržování diety v graviditě
✓růstová retardace
✓mikrocefalie
✓VCC
✓mentální retardace
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
98
Diabetes melitus
̶ Při dlouhotrvající metabolické poruše, špatně kompenzované a s
vaskulárními komplikacemi je riziko VVV pro plod 2-3x vyšší
̶ Diabetická embryopathie
̶ CNS - anencefalie, mikrocefalie
̶ kardiovaskulární a genitourinární VVV
̶ skelet - syndrom kaudální regrese
̶ obličej - rozštěpy, postižení oční
̶ Je-li glykemie před početím a v graviditě udržována v mezích
normy, klesá riziko vrozených vad na úroveň běžné populacePři
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
99
Teratogeny- genetické poradenství
̶ Primární prevence (prekoncepční porada, na základě anamnézy
návrh optimálního postupu)
̶ Sekundární prevence (upravit terapii v graviditě, zajistit
specifickou prenatál. diagnostiku)
̶ Krajní řešení - UPT z genetické indikace- dle platné legislativy
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
100
V případě dotazů mě můžete kontaktovat e-mailem
soukalova.jana@fnbrno.cz
BPGE021p,BSLG021p,BZGE021p,EMLG0421s
101