PRENATÁLNÍ
SCREENING
Ing. Martina Podborská, Ph.D.
OKB FN Brno
11. 2. 2017
SCREENING VVV
2
 je vyhledávání osoby s rizikem vzniku choroby ještě před její manifestací v
dané populaci
 PRENATÁLNÍ SCREENING VVV (VROZENÝCH VÝVOJOVÝCH VAD):
 DEFEKTY KOŽNÍHO KRYTÍ u plodu – rozštěpy páteře n. břišní stěny
 CHROMOZOMÁLNÍ VADY plodu – chromozomální aberace:
 trisomie 21. chromozomu – Downův syndrom (Morbus Down)
 trisomie 18. chromozomu – Edwardsův syndrom
 trisomie 13. chromozomu – Patauův syndrom
 VADY METABOLISMU CHOLESTEROLU – Smith-Lemli-Opitzův syndrom
 srdeční vady
 porodnické komplikace ve III. trimestru (placentopatie)
PRENATÁLNÍ SCREENING VVV
3
 ROZŠTĚP PÁTEŘE:
 porucha uzávěru nervové trubice, která vzniká nedokonalým uzavřením
páteřního kanálu v časných fázích vývoje embrya; může být na
kterémkoli místě páteře, nejčastěji je v oblasti bederní
 pokud postihne hlavovou část, vzniká tzv. „anencefalus“ = téměř úplné
chybění mozku n. lebního krytu
 v neuzavřeném místě bývá velmi často porušena mícha tzv.
„meningokéla“ => následkem je obrna např. dolních končetin a bývají
často přidružené vady např. „hydrocefalus“ = vodnatelnost hlavičky
 rozštěp páteře vzniká nejčastěji samovolně, jeho riziko zvyšují některé
léky např. antiepileptika a naopak riziko snižuje užívání kyseliny listové
alespoň 2 měsíce před otěhotněním
PRENATÁLNÍ SCREENING VVV
4
 ROZŠTĚP BŘIŠNÍ STĚNY: rozlišujeme 2 typy:
 „Omfalokéla“ (pupeční kýla): břišní orgány embrya nejsou uloženy
správně v dutině břišní, ale zůstávají ve vaku v místě úponu pupečníku
 „Gastroschiza“: vzniká vytvořením štěrbiny v již vytvořené břišní stěně,
kterou mohou vyhřeznout břišní orgány
 obě vady vznikají nějčastěji samovolně
PRENATÁLNÍ SCREENING VVV
5
 prenatální screening VVV se provádí:
 v I. trimestru těhotenství, při gestačním stáří plodu 10+0 až 13+6
 v II. trimestru těhotenství, při gestačním stáří plodu 14+0 až 22+0
 POZITIVNÍ VÝSLEDEK SCREENINGU zahajuje sérii specifických
diagnostických postupů (v případě prenatálního screeningu je to
UZ vyšetření, genetické vyšetření buněk plodu získaných odběrem
plodové vody (AMC) n. choriových klků (CVS))
 ukončení těhotenství je možné z genetické indikace provést
do 24. týdne těhotenství (zákon č. 66/1986 Sb.)
 v optimálně nastavených systémech prenatálního screeningu je
skutečně postižen VVV jen asi každý desátý až dvanáctý plod
s pozitivním výsledkem screeningu (falešná pozitivita 5% - pozitivní
screening má každá dvacátá žena s nepostiženým plodem)
PRENATÁLNÍ SCREENING VVV
6
 vyhodnocení VVV I. a II. trimestru se vychází z kombinace základních UZ
markerů (3D/4D) a základním sérových markerů, které jsou produkovány
fetoplacentární jednotkou (= placenta spolu s plodem jako funkční celek) vč.
data narození nastávající maminky a základních časových údajů k
těhotenství
 I. trimestr: kombinovaný test
 UZ markery: NT, CRL, NB
 biochemické markery: Free-b-hCG, PAPP-A
 datum narození nastávající maminky; datum provedení UZ; datum posledních menstruace;
datum odběru krve
 II. trimestr: double (hCG, AFP), triple (hCG, AFP, E3), kvadruple test
(hCG, AFP, E3, inhibin A)
 UZ markery: BPP (vyjadřující délku těhotenství v týdnech a dnech)
 biochemické markery: AFP, hCG, volný estriol (uE3)
 datum narození nastávající maminky; datum provedení UZ; datum odběru krve
VVV I. TRIMESTRU – UZ MARKERY
7
 k vyhodnocení se pracuje se souborem základním UZ markerů:
 NUCHÁLNÍ TRANSLUCENCE (Nuchal Translucency; NT):
 „šíjové projasnění“ = kolekce nahromadění malého množství tekutiny v
měkkých tkáních v záhlaví plodu = > UZ vyšetření projasnění „ztluštění“/týlní
oblasti plodu
 měření dle metodiky „Fetal Medicine Foundation“ (Londýn)
 obvykle je 3 mm
 NT > 3 mm: u plodu se srdečními nedostatky; zvýšené riziko chromozomální
aberace
 lze jej vyjádřit v MoM a kombinovat s biochemickými markery
 MoM (Multiple of Median): násobky střední hodnoty mediánů pro dané
gestační stáří
VVV I. TRIMESTRU – UZ MARKERY
8
 k vyhodnocení se pracuje se souborem základním UZ markerů:
 CRL („Crown rump length“):
 páteřní vzdálenost temeno-kostrč plodu (norma = 45 – 84 mm)
 pro stanovení gestačního stáří plodu (obzvlášť důležité pokud je nejasné datum PM)
 NB („Nose bone“):
 nosní kůstka: hodnotí se její přítomnost/nepřítomnost
 je posuzována podle charakteru vývoje a osifikace
 její absence =˃ chromozomální aberace (!varovný signál!)
 měření fronto-maxilárního úhlu: úhel, který svírá linie obličeje s rovinou horní
čelisti
 měření trikuspidální regurgitace: průkaz zpětného krevního toku přes trojcípou
srdeční chlopeň
 měření průtoku ductus venosus: je žilní spojka přítomná v zárodečném období
placentárních savců; vychází z pupečníkové žíly a ústí do dolní duté žíly
 pokud jsou UZ markery správně provedeny, mají vysokou senzitivitu (cca 70%);
problém je v tom, že se nedají vždy vyšetřit; navíc se výsledky měření mnohdy
špatně vyhodnocují a špatně interpretují
UZ VYŠETŘENÍ
9
NT = šíjové projasnění
Špička nosu
Nosní kůstka
Horní patro
Mezimozek
3D ultrazvuk
VVV I. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
10
 PAPP-A („PREGNANCY ASSOCIATED PLASMA PROTEIN“):
 glykoprotein; v ELFO a-2; maximum na konci III. trimestru
 metaloproteinasa – závislá na Zn; štěpí IGF-BP 4,2 a 5; uvolňuje IGF =>
hraje důležitou roli při regulaci lokálních proliferačních reakcí =
reprodukční pochody, hojení ran a ateroskleróza
 jeho fce v těhotenství není zcela prokázána, zřejmě reguluje
fetoplacentární růst
 PAPP-A => chromozomální aberace (M. Down v I. trimestru); hrozící
potrat; u ovulační indukce; u IVF těhotenství
 PAPP-A => u preeklampsie na konci těhotenství; u intrauterinní
inseminace
 marker akutního koronárního syndromu, při kostní remodelaci, hojení
VVV I. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
11
 FREE-b-hCG („volná b podjednotka hCG“):
 jedním z degradačních produktů při odbourávání hCG
 náročné z hlediska preanalytiky (rozpad Free-b-hCG ve vzorku!) =˃
možnost zvýšení falešné pozitivity i negativity výsledku
 Free-b-hCG => Downův syndrom; u preeklampsie
 Free-b-hCG => ektopické těhotenství
VVV I. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
12
 PAAP-A & FREE-b-hCG:
VVV II. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
13
 II. trimestr: double (hCG, AFP), triple (hCG, AFP, E3), kvadruple test
(hCG, AFP, E3, inhibin A)
 AFP („a-fetoprotein“):
 produkován žloutkovým váčkem
 během fyziologického těhotenství klesá AFP v plodové vodě a stoupá v mateřském séru
 AFP => defekty neurální tribuce a břišní stěny, anencefalie, rachischizy =>
indikace k UZ vyšetření v oblasti páteře a břišní oblasti plodu + kontrola AFP a
dalších markerů přímo v plodové vodě
 vznik defektů souvisí i s poruchami metabolismu kyseliny listové (acidum folicum)
 riziko postižení stoupá s hodnotou AFP
 AFP => hrozící potrat; mnohočetné těhotenství; intrauterinní krvácení; syndrom
mizejícího dvojčete; stenoza/atresie GIT; triplodie; těhotenství po intrauterinní
inseminaci;
 AFP => Downův syndrom; Edwardsův syndrom; u žen s IDDM
 AFP je i významný tumor marker: hepatocelulární karcinomy, neseminované
testikulární karcinomy, nádory z germinativní tkáně
VVV II. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
14
 hCG („LIDSKÝ CHORIOGONÁDOTROPNÍ HORMON“):
 produkován syncitiotrofoblastem placenty
 v I. trimestru těhotenství udržuje fci žlutého tělíska a podporuje produkci
progesteronu a estrogenu
 v mateřské krvi se objevuje 8.-9. po koncepci; fyziologický výskyt v těhotenství –
dosahuje maxima v 8.-12. t.t. a pak klesá; v druhé polovině těhotenství se
udržuje na stálé hladině
 hlavní funkce: určení těhotenství, VVV II. trimestru, nádorový marker
 hCG  mimoděložní těhotenství, hrozící potrat, zmklé těhotenství
 součást vyhodnocení VVV II. trimestru: hCG  Downův syndrom,
hydatiformní mola (až miliony hCG); hCG  trisomie 18. a 13.
chromozomu (Edwardsův a Patauův syndrom)
 v těhotenství po IVF jsou hladiny hCG mírně zvýšené
 hCG jako nádorový marker: choriokarcinom, germinální nádory testes
a ovarií
VVV II. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
15
 Volný estriol (uE3):
 produkován placentou; konjugován v játrech a vylučován močí
 v průběhu fyziologického těhotenství se zvyšuje, stoupá až do 40 t.t.
 slouží k monitorování fce fetoplacentární jednotky
 E3 =˃ nitroděložní tíseň plodu; Downův syndróm
 E3 =˃ Smith-Lemli-Opitzův syndrom
 mírně snížené hodnoty E3 jsou u IVF těhotenství
 Inhibin A:
 reguluje produkci FSH a GnRH
 v těhotenství inhibuje produkci FSH
 inhibinu A =˃ vyšší riziko Downova syndromu
VVV II. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
16
 Průběh hladin AFP, hCG a uE3:
VVV II. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
17
 Triple test (AFP, hCG a uE3 v mateřském séru):
AFP hCG uE3 Postižení
Downův syndrom
Edwardsův
syndrom
- Defekty
neurální
trubice (NTD)
VVV II. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
18
 AFP vs. Downův a Edwardsův syndrom:
VVV II. TRIMESTRU – BIOCHEMICKÉ MARKERY
19
 hCG vs. Downův a Edwardsův syndrom:
SCREENINGOVÉ VARIACE TESTŮ
20
 I. trimestr:
 kombinovaný test (PAPP-A, Free-b-hCG, NT)
 kontingenční (měření dalších UZ markerů
 II. trimestr:
 double test (AFP, hCG)
 triple test (AFP, hCG, uE3)
 kvadruple test (AFP, hCG, uE3, inhibin A)
 vyšetření UZ „hard“ a „soft“ markerů
 I. a II. trimestr:
 plně integrovaný (PAPP-A, Free-b-hCG, NT, AFP, hCG, uE3) =>
společné vyhodnocení po dokončení všech těchto vyšetření
 sérum integrovaný => v místě, kde není možné měřit NT, stanoví
se PAPP-A, Free-b-hCG, AFP, hCG, uE3 = společné vyhodnocení;
PAPP-A < 0,35 MoM => doporučuje se změřit NT
 sekvenční forma integrovaného testu - PAPP-A, Free-b-hCG, NT =>
předběžné vyhodnocení testu; vysoce pozitivní se řeší ihned, ostatní
do II. trimestru; společné vyhodnocení všech těchto vyšetření
 pokud má žena v I. trimestru riziko 1:30 n. 1:50 na D.S. =>
neprovádí se další screening, rovnou invazivní vyšetření
FALEŠNÁ POZITIVITA A VÝTĚŽNOST TESTŮ
21
Typ testu
Falešná pozitivita (FP)
při 85% výtežnosti [%]
Výtěžnost při 5% FP [%]
Kombinovaný test 3,8 – 6,8 85
Triple n. double test 9,3 – 14 69
Integrovaný test 0,8 – 1,2 94
Sérum integrovaný test
(bez NT)
2,7 – 5,2 85
POZITIVNÍ SCREENING VVV
22
 POZITIVNÍ VÝSLEDEK SCREENINGU zahajuje sérii specifických
diagnostických postupů:
 UZ vyšetření
 genetické vyšetření buněk plodu získaných odběrem
plodové vody (AMC) n. choriových klků (CVS)
 ukončení těhotenství je možné z genetické indikace provést
do 24. týdne těhotenství (zákon č. 66/1986 Sb.)
ODBĚR PLODOVÉ VODY (AMC)
23
 Amniocentéza (AMC):
 riziko abortu: 0,5 – 1: 100; stejné
riziko je ale jistě i u těhotenství,
která AMC nepodstoupila
 odběr cca 10 – 20 ml tekutiny
z plodového vaku v 15. – 16. t.t.
 kultivace buněk plodu
a provedení genetického
vyšetření (stanovení karyotypu
buněk) => odhalení
chromozomálních aberací
 v současné době možnosti FISH,
kvantitativní fluorescenční PCR
(QF-PCR)
 v plodové vodě stanoveny
i biochemické vyšetření AFP,
acetylcholinesterasa,
bilirubinoidy, kreatin, CB
 odběr se doporučuje až po
ukončeném I. trimestru
ODBĚR CHORIOVÝCH KLKŮ (CVS)
24
 Chorionic Villus
Sampling (CVS):
 provádí se v 11. – 15 t.t.
 riziko potenciálního
potratu je prakticky shodné
jako při AMC – tedy do 1%
 nevýhodou proti AMC je
častější výskyt
chromozomálních
mozaicizmů (=přítomnost 2
n. více buněčných linií s
různým karyotypem), které
se však ukazují jako
prognosticky významné
DOWNŮV SYNDRÓM (D.S.)
25
 typická facies je u D.S. způsobena oční
řasou (epikantem) a vzhůru směřující
oční štěrbinou, nízko posazenými ušima
azvětšeným jazykem (=makroglosie)
 dříve byl používaný výraz „mongolismus“
 typické projevy: generalizovaná svalová
hypotonie, těžká mentální retardace,
přidružené vrozené vady – zejména
vrozené vady srdce
 průměrná doba přežití něco málo přes 40
let, postižení jedinci často umírají právě
na rizika spojená s vrozenými srdečními
vadami
 popisováno je i zvýšené riziko některých
nádorových onemocnění (leukémií) a
riziko rozvoje Alzheimerovy choroby
 muži s D.S. jsou neplodní, u žen bylo
výjimečně narození potomka
 Výskyt: 1:75 až 1:1000
EDWARDSŮV SYNDRÓM
26
 charakteristické projevy (značně se
liší u každého případu!) a mohou
být:
 část dětí zemře během těhotenství
 nízká porodní váha
 mentální retardace
 menší hlava
 malá čelist, malá ústa
 překrývající se prsty
 srdeční vady
 problémy v přijímání potravy
 obtížné dýchání
 opožděný růst
 Výskyt: 1:7500
PATAUŮV SYNDRÓM
27
 charakteristické projevy:
 těžké narušení růstu
 mentální retardace
 nízká porodní váha
 deformace hlavy a v obličeji: hlava
je malá (=„mikrocefalie“), čelo
výrazně vystouplé, poruchy oka (oči
blízko u sebe, malá velikost očí,
chybění jednoho n. obou očí apod.)
 rozštěpové vady
 deformace končetin, obzvláště prstů
(nadpočetné prsty = „polydaktylie“)
 vrozené vady ledvin
 vrozené srdeční vady
 výskyt: 1:4000 až 1:10 000
SMITH-LEMLI OPITZŮV SYNDRÓM (SLOS)
28
 ve většině zemí je SLOS po cystické fibróze
a fenylketonurii třetí nejčastější dědičnou
metabolickou poruchou
 charakteristické projevy:
 kraniofaciální a končetinové anomálie
 abnormálný vývin genitálu u chlapců
 celkové neprospívání
 mentální retardace
 anomálie vnitřních orgánů
 jde o poruchu biosyntézy cholesterolu a to
na jejím posledním kroku
 nedostatek cholesterolu ohrožuje integritu
jedince a dochází k malformacích a
anomáliím vnitřních orgánů, ale i k smrti v
raném věku
 léčba: suplementace cholesterolu ve stravě
 výskyt: 1:15 000 až 1:20 000
RIZIKO D.S. VZHLEDEM K VĚKU MATKY
29
Věk matky Riziko D.S.
Další chromozomální
abnormality
20 1:1 480 1:525
25 1:1 350 1:475
30 1:940 1:384
35 1:353 1:178
40 1:85 1:62
45 1:30 1:18
HISTORIE SCREENINGU VVV
30
SOUČASNOST SCREENINGU VVV
31
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
32
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
33
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
34
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
35
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
36
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
37
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
38
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
39
UKÁZKY VYHODNOCENÍ VVV
40
Děkuji za
pozornost.