Virové hepatitidy Prof. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob, LF MU a FN Brno C:\Users\33550\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet Files\Content.IE5\9H6TIIOV\Virus-Vaccinia[1].jpg Virové hepatitidy •Difúzní zánětlivě nekrotické jaterní procesy •Rozdíl oproti bakteriálním infekcím jater, které vedou ke tvorbě jaterních abscesů •Rozdělení VH 1.Enterálně přenosné •VH A – nikdy nepřechází do chronicity •VH E – do chronicity u IS 2.Parenterálně přenosné •VH B •VH C •VH D • Zdravá játra Healthy Liver small Drawn Liver Jaterní fibróza Fibrosis small Drawn Fibrosis Jaterní cirhóza Drawn Cirrhosis Cirrhosis prezenční listina květen0013 varixy6 varixy5 CIH-VHC-caput medusae prezenční listina květen0014 C:\Users\33550\Pictures\Image Library One\My Images\Lékařské\Cirhotici\IMG_0717.JPG cirhotik1 cirhotik5 Hepatocelulární karcinom small Drawn Cancer Carcinoma j0178242 Virové hepatitidy v ČR 2013-2022 Zdroj: ISIN 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 VH A 348 673 723 930 772 211 240 183 210 70 akutní VH B 133 105 90 73 85 54 41 27 17 48 chronická VH B 147 193 193 208 248 269 276 142 127 244 VH C 873 867 945 1103 992 1050 1138 771 665 921 VH E 218 299 409 339 344 272 268 223 201 319 hepatitis a virus Virus hepatitidy A čeleď Picornaviridae, rod Hepatovirus – neobalený RNA, 27-32 nm 3 lidské genotypy (I-III), celosvětově převažuje I, subtypy A a B, 3 výhradně opičí genotypy (IV-VI), pouze 1 sérotyp http://gamapserver.who.int/mapLibrary/Files/Maps/Global_HepA_ITHRiskMap.png Epidemie VH A v JmK 2016-2017 VH A – epidemiologie •epidemie VH A pronásledují člověka od nepaměti, zejména v souvislosti s válečnými konflikty nebo přírodními katastrofami •největší známá epidemie – Šanghaj (1988) - více než 310 tisíc osob (konzumace sladkovodních měkkýšů) •v České republice se v roce 1979 nakazilo ze zmrazených jahod (fekálně kontaminovaných) dovezených z Polska více než 40 tisíc lidí • • Vakcinace proti VH A •inaktivované vakcíny - Havrix, Vaqta, Avaxim (950–1150 Kč) •možná je současná vakcinace proti hepatitidě A a B pomocí kombinované vakcíny - Twinrix (1500 Kč) •ochrana po 1 dávce vakcíny proti HAV trvá v řádu let •k zajištění dlouhodobé imunity proti hepatitidě A jsou nutné dvě dávky vakcíny podané v intervalu 6-12 měsíců üdelší ochrana a vyšší účinnost üúčinek nastupuje za 7-14 dní • Prevence a profylaxe VH A •dobrá komunální a osobní hygiena üzajištění zásobování obyvatelstva nezávadnou pitnou vodou a potravinami a hygienické odstraňování splašků üdůkladné umývání rukou, zejména po použití sociálních zařízení •řada turisticky atraktivních zemí představuje z hlediska virových hepatitid A a E velké riziko. üdodržovat doporučení : „cook it, peeel it or forget it“ Klinický obraz VH A •ID - 15–50 dní (v průměru 4 týdny) •prodromy – hlavně horečka, průjem, bolesti břicha •závažnost klinického průběhu závisí na věku (lehký průběh v dětství, těžší v dospělosti) •ikterická forma převažuje v dospělosti, anikterická v dětství •chronicita není možná • • Léčba akutních virových hepatitid •symptomatická ütělesný a duševní klid üzákaz alkoholu a hepatoxických léků üdieta (?) üpodpůrná terapie (?) üantivirová léčba u těžkých průběhů akutní hepatitidy B a E • Hepatisi B Virus Virus hepatitidy B čeleď Hepadnaviridae, rod Orthohepadnavirus, obalený DNA, 42 nm, 9 genotypů (A-I), Evropa A,D, Asie B,C, několik subtypů Struktura HBV Globální výskyt chronické infekce HBV (CDC 2017) Zdroj: WHO 2008 Virová hepatitida B ve světě •jeden z největších globálních zdravotnických problémů současnosti üvíce než 2 miliardy infikovaných během života üasi 240 miliónů chronicky infikovaných osob ü50 tisíc úmrtí ročně na fulminantní hepatitidu ü686 000 úmrtí/1 rok na CIH nebo HCC (2013, nárůst o třetinu od roku 1990) üindikace pro 5-10 % transplantací jater celosvětově üplošná vakcinace – 184 zemí světa • • Hepatitida B v ČR •Prevalence 2001 – 0,56 % (celá ČR) •Sérologické přehledy 2013 (jen Moravskoslezský a Ústecký kraj) - 0,064 % •Plošná vakcinace proti HBV v ČR od roku 2001 – do roku 2013 v rámci hexavakcíny + 12leté děti, od roku 2013 ve 12 letech jen dosud nevakcinované děti •Pokračuje i očkování rizikových skupin obyvatelstva (včetně zdravotníků, novorozenců HBsAg pozitivních matek, před zahájením HD) •Rekombinantní vakcíny (Engerix B) – měsíc 0, 1, 6 •Hyperimunní imunoglobulin proti HBV – novorozencům HBsAg pozitivních matek, po transplantaci jater u osob s infekcí HBV Ø Ø • • slide08.jpg slide06.png Epidemiologie HBV •Přenos infekce üsexuálním stykem üvertikálně ükrví a krevními produkty ükontaminovanými jehlami a stříkačkami (IUD) üorgánovými a tkáňovými transplantáty • Klinický obraz VH B •ID - 30–180 dní (většinou 2–3 měsíce) •prodromy – hlavně chřipkové příznaky •akutní hepatitida B – většinou benigní onemocnění, fulminantní hepatitida vzácná (< 1%) •chronická hepatitida B – délka infekce delší než 6 měsíců http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3b/HCV_EM_picture_2.png Virus hepatitidy C Čeleď Flaviviridae, rod Hepacivirus, obalený RNA virus 60 nm, 8 genotypů (1-8), desítky subtypů (a…) Globální distribuce HCV (CDC 2017) • Význam hepatitidy C •Odhady výskytu infekce virem hepatitidy C (HCV) – 70-80 milionů celosvětově •Experti v České republice (2018) ü0,4-0,5 % obyvatel chronicky infikovaných HCV üročně je však infekce HCV (většinou chronická) diagnostikována jen asi u 1 tisíce občanů ČR – ostatní zůstávají nediagnostikovaní, šíří infekci, nemoc u nich progreduje do jaterní cirhózy a rakoviny jater • Distribuce genotypů HCV Pacienti se zvýšeným rizikem infekce HCV (ČR i jiné rozvinuté státy světa) •Dvě hlavní rizikové skupiny 1.narkomani s parenterální aplikací drog (i když udávají třeba jen jednorázové experimentování s drogami) 2.příjemci krevních transfuzí a transplantátů před rokem 1992 •Další rizikové skupiny Posoby operované před rokem 1992 - často dostaly krevní transfuzi a neví o tom (totéž platí i pro ženy, které rodily před tímto datem) Ptetovaní (zejména v amatérských podmínkách - na vojně, ve vězení), nebo s piercingem Pve/po výkonu trestu odnětí svobody üosoby s mimojaterními projevy infekce HCV (nemoci ledvin, kůže, diabetes, poruchy kognitivních funkcí, deprese, lymfomy, revmatické, endokrinologické, cévní choroby a řada dalších) Source: ECDC reports - Hepatitis B and C epidemiology in Selected Populations and Systematic review on Hepatitis B and C prevalence in the EU/EEA https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/systematic-review-hepa titis-B-C-prevalence.pdf Prevalence HCV v rizikových skupinách obyvatelstva v zemích EU/EEA Problémové užívání drog: trendy v ČR Zdroj: Národní monitorovací středisko pro drogy a závislosti (2018) Odhadovaný celkový počet problémových uživatelů drog je dlouhodobě stabilní, v posledních letech se pohybuje mezi 45 a 48 tis. uživatelů. V posledních 5 letech vidíme pokles odhadovaného počtu uživatelů pervitinu a nárůst odhadovaného počtu uživatelů opioidů. V ČR je odhadováno celkem 43 700 injekčních uživatelů drog, tj. odhadem 90 % všech problémových uživatelů drog užívá drogy injekčně. V podílu injekčních uživatelů mezi problémovými uživateli drog je ČR nad průměrem evropských zemí. Problémové užívání drog (2017) v r. 2017 odhad celkem 47 800 problémových uživatelů drog = dlouhodobé a/nebo pravidelné a/nebo injekční užívání drog opiátového a/nebo amfetaminového typu –fentanylové náplasti –Vendal® Retard (morfin) –Palladone® (hydromorfon) –oxykodon • Zdroj: Národní monitorovací středisko pro drogy a závislosti (2018) Vrátíme se zpátky k situaci v oblasti užívání drog. V ČR je odhadováno celkem 47 800 problémových uživatelů drog, tj. dlouhodobých nebo pravidelných nebo injekčních uživatelů opiátů nebo pervitinu. Je odhadováno celkem 35 tis. uživatelů pervitinu a 13 tis. uživatelů opioidů. V posledních letech zaznamenáváme nárůst počtu problémových uživatelů opioidů – zejména se jedná o nárůst užívání opioidních analgetik. Příkladem je zneužívání fentanylu nebo užívání léků na bázi morfinu, hydromorfonu a oxykodonu, které mohou lokálně představovat nejrozšířenější opioid mezi problémovými uživateli drog. Současně dlouhodobě sledujeme pokles odhadovaného počtu uživatelů pervitinu. Odhadovaný celkový počet problémových uživatelů drog je dlouhodobě stabilní. V ČR je odhadováno celkem 43 700 injekčních uživatelů drog, tj. odhadem 90 % všech problémových uživatelů drog užívá drogy injekčně. V podílu injekčních uživatelů mezi problémovými uživateli drog je ČR nad průměrem evropských zemí. Problémové užívání opiátů a pervitinu 41 Odhadovaný počet problémových uživatelů drog v ČR v r. 2016 podle drog a krajů Zdroj: Národní monitorovací středisko pro drogy a závislosti (2018) Infekční nemoci spojené s užíváním drog – nově diagnostikované případy Akutní VHB Akutní a chronická VHC Zdroj: SZÚ Praha Infekční nemoci spojené s užíváním drog: promořenost Trend výskytu vybraných sérologických ukazatelů HIV, VHB a VHC u testovaných vězněných injekčních uživatelů drog, v % Zdroj: GŘ VS Demografický profil pacientů s HCV v roce 2018 . Průměrný věk činí 39,3 (+/-11,8) let u mužů a 44,2 (+/-16,0) u žen; medián je 38 (24; 63) let a 41 (23; 73) let u žen. Muži N Průměr (SD) Medián (5.,95.percentil) Věk 1 822 39,3 (11,8) 38 (24; 63) Ženy N Průměr (SD) Medián (5.,95.percentil) Věk 672 44,2 (16,0) 41 (23; 73) N = 2 494 pacientů v roce 2018 Zdroj dat: NRHZS 2010-2018 Prevalence HCV v roce 2018 ve vztahu k velikosti populace Počet pacientů v roce 2018 na 100 000 obyvatel daného kraje N = 2 494 pacientů v roce 2018 (bydliště neuvedeno u 1,6 % pacientů). Rozdíly mezi regiony ČR v prevalenci onemocnění (rozsah od 8 do 63 pacientů / 100 tis. obyvatel) jsou podstatné a statisticky významné. Zdroj dat: NRHZS 2010-2018 STC JHC PLK JMK VYS ZLK ULK MSK OLK PAK HKK LBK KVK PHA > 25,0 15,1 –25,0 ≤ 15,0 Klinický obraz VH C •ID - 15–180 dní (většinou 5–12 týdnů) •Dle současných poznatků není HCV přímo cytopatický - nekrotický zánět jater je způsoben imunitní reakcí na virus •Akutní hepatitida C – většinou anikterická, často asymptomatická •Chronická hepatitida C – délka infekce delší než 6 měsíců •Pravděpodobnost přechodu do chronicity závisí především üna věku, ve kterém se člověk infikuje üna velikosti infekční dávky Matavir 3.. 00000010Ramonet ABA78158: ch 00000010Ramonet ABA78158: fig82x.jpg 00000010Ramonet ABA78158: Akutní infekce Chronická infekce 80% Chronická hepatitida 80% Cirhóza 20% Fibróza 0...........1........2.......3......4 Karcinom 1-5%/rok > 30 let Alkohol, další infekce (HBV,HIV), < 20 let WERWER 00000010Ramonet ABA78158: Průběh jaterní choroby při HCV infekci Infekce HCV je vyléčitelná u naprosté většiny osob •SVR – trvalá virologická odpověď = HCV RNA v krvi negativní minimálně 12 týdnů po skončení léčby = trvalé vyléčení •1. Pawlotsky JM. J Hepatol 2006;44:S10–3; 2. Siliciano JD, et al. J Antimicrob Chemother 2004;54:6–9; 3. Lucas GM. J Antimicrob Chemother 2005;55:413–6; 4. van der Meer AJ, et al. JAMA 2014;312:1927–8; 5. Burki T. Lancet Infect Dis 2014;14:452–3 Dlouhodobá suprese Dlouhodobá suprese Trvalá eliminace HCV “Vzhľadom k tomu, že neexistuje účinná vakcína, optimálna liečba chronickej HCV infekcie sa dnes považuje za ‘nutnú’ jednak z hľadiska stratégie verejného zdravotníctva, jednak z hľadiska klinického vývoja jednotlivých pacientov.” od Yu a Chuang J Gastro Hep 2009 Popis obrázku: Hostiteľská bunka cccDNA Hostiteľská DNA Jadro Liečba Provírusová DNA Liečba Vírusová RNA Liečba Hepatitis D (Delta) Virus (photo and diagram) Virus hepatitidy D (delta) Satelitní virus, čeleď Deltaviridae, rod Deltavirus, obalený RNA, 36 nm, 8 genotypů (I-VIII), celosvětově nejčastější I HDV - fakta •Hughes SA, et al. Lancet 2011;378:73-85; Koh C, et al. Gastroenterology 2019;156:461-7; Miao Z, et al. J Infect Dis 2020;221:1677-87; Stockdale AJ, et al. J Hepatol 2020;73:523-3. Satelitní RNA virus vyžadující HBV pro replikaci a přenos Závažnější forma hepatitidy Zvýšené riziko CIH/HCC a vyšší mortality než u monoinfekce HBV Dosud není schválena žádná léčba HDV 9-60 milionů infikovaných celosvětově 4,5-13% osob s infekcí HBV má i HDV Možná progrese do CIH během 5 let a do HCC během 10 let 8 genotypů HDV Warning with solid fill World with solid fill Covid-19 with solid fill Transition: This is an introductory slide that provides a brief overview of the burden associated with HDV infection. Main Messages: •Despite being the most severe form of viral hepatitis, resulting in rapid progression to cirrhosis and HCC, until recently there have been no approved therapeutic options for HDV. •It has been estimated that up to 60 million people globally are infected with HDV. •Progression to cirrhosis is anticipated within 5 years of infection and progression to hepatocellular carcinoma occurs approximately 10 years after infection. References: 1.Hughes SA, et al. Lancet 2011;378:73-85; 2.Koh C, et al. Gastroenterology 2019;156:461-7; 3.Miao Z, et al. J Infect Dis 2020;221:1677-87; 4.Stockdale AJ, et al. J Hepatol 2020;73:523-3. •Miao Z, et al. J Infect Dis 2020;221:1677-87 •Data presented are based on estimates of HDV prevalence and disease progression rates determined in a large global epidemiology analysis. HBV: hepatitis B virus; HCC: hepatocellular carcinoma; HDV: hepatitis delta virus. A picture containing diagram Description automatically generated Koinfekce vs. superinfekce Transition: This slide highlights that the clinical course of HBV/HDV infection is dependent on the timing of infection. Main Messages: •Patients simultaneously infected with HBV and HDV - HBV/HDV co-infection - have a lower chance of progressing to severe liver disease than those infected initially with HBV and subsequently being infected with HDV - HBV/HDV superinfection. Background Data presented are based on estimates of HDV prevalence and disease progression rates determined in a large global epidemiology analysis. The majority (81%) of HBV/HDV co-infected patients have a short-lived (acute) infection and spontaneously recover. Where co-infected patients develop chronic HDV infection, progression to severe liver disease, including cirrhosis and HCC, occurs infrequently. In contrast, the vast majority (70%) of patients with HBV/HDV superinfection will develop chronic infection. For these patients, a high proportion will go on to develop the long-term sequelae of liver disease including cirrhosis and HCC. Reference: Miao Z, et al. J Infect Dis 2020;221:1677-87. Klinický průběh hepatitidy D •Miao Z, et al. J Infect Dis 2020;221:1677-87 World Health Organization. Hepatitis delta fact sheet. July 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-d. Accessed March 2021. •HBV: hepatitis B virus; HCV: hepatitis C virus; HCC: hepatocellular carcinoma; HDV: hepatitis delta virus. Infekce HDV Chronická nemoc Smrt Spontánní vymizení Perzistence viru Akutní HDV Fibróza HCC Cirhóza Icon Description automatically generated Icon Description automatically generated with medium confidence A picture containing shape Description automatically generated Covid-19 with solid fill Covid-19 with solid fill Covid-19 with solid fill Covid-19 with solid fill U některých osob může vzniknout HCC i bez cirhózy 76,5% během 3,1 roku 29,7% během 3,1 roku 5,6% během 5,4 roku 51,9% HDV/HBV vs. Monoinfekce HBV: rychlejší progrese do CIH a HCC Transition: This slide highlights the clinical course of HDV infection. Main Messages: •HBV/HDV infection can be either a short-lived (acute) infection or a persistent (chronic) infection. •Patients spontaneously recover from acute infection. •Patients with chronic HDV infection are at risk of rapid disease progression resulting in cirrhosis, HCC and death. Background: Following HDV exposure, infection can resolve spontaneously within 6 months. However, if the virus persists for more than 6 months, chronic infection has been established. The impact of persistent infection is that patients progress to liver disease which can ultimately lead to fibrosis (scarring of the liver), cirrhosis (severe scarring), hepatocellular carcinoma and death. The disease pathway is not necessarily linear in HDV and patients without fibrosis or cirrhosis can still present with hepatocellular carcinoma. In a large global epidemiology analysis, Miao et al. determined the rate of disease progression in patients with HBV/HDV. They demonstrated that 76.5% of individuals with chronic HDV infection were likely to progress to chronic hepatitis/disease within 3 years of infection. This group were then at high risk of rapid progression to cirrhosis, as 29.7% of individuals had cirrhosis within 3.1 years. Finally, 5.6% of individuals with chronic HDV were shown to have HCC within 5.4 years. References: 1.Miao Z, et al. J Infect Dis 2020;221:1677-87; 2.World Health Organization. Hepatitis delta fact sheet. July 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-d. Accessed March 2021. HDV podporuje progresi do konečných stadií choroby u pacientů infikovaných HBV •Da BL, et al. Gastroenterol Rep 2019;7:231-45. Cirhóza HCC Transplantace jater Jaterní dekompenzace 2−3 x 3−6 x 2 x 2 x Referenční hodnota = 1 Minimum Maximum Riziko u pacientů s HDV/HBV: Riziko u pacientů s HBV: 2 x Mortalita Transition: This slide highlights that HBV/HDV patients are at higher risk of severe liver disease than those with HBV monoinfection. Main Messages: •HBV/HDV is more severe than HBV. Background: In a recent review, Da and colleagues summarised the relative risk of liver disease sequelae in patients with HBV/HDV co-infection versus HBV monoinfection. HBV/HDV infection is associated an increased risk of poor long-term outcomes (cirrhosis, HCC and death) than HBV monoinfection. Compared with HBV monoinfection, the risk of progression to most phases of severe disease are at least doubled, with the risk of cirrhosis and HCC being substantially higher than for HBV. Reference: Da BL, et al. Gastroenterol Rep 2019;7:231-45. Hepatitis E Virus (photo) Virus hepatitidy E Neobalený RNA virus, čeleď Hepeviridae, rod Orthohepevirus, 27-34 nm, 8 genotypů (1-8), infekce u člověka 1-4 Globální výskyt infekce HEV (CDC 2017) • HEV0002 Genotypy HEV Purcell RH, Emerson SU. J Hepatol 48 (2008) 494-503 Virová hepatitida E •Odhady výskytu infekce HEV ü20 milionů infekcí celosvětově ü3 miliony symptomatických případů ü70 000 úmrtí/rok •Vakcína zatím registrována jen v Číně • • • Covance 7 Promořenost chovů prasat HEV Purcell R et al. Viral Hepatitis published by VHPB 2009; 18: 16-18 Figatellu – klobása se syrovými játry Kliknutím na obrázek zavřete okno Rezistence HEV na teplo Teplota Čas Úprava masa Výsledek 56 °C 30´-60´ medium rare rezistence HEV 60 °C 60´ medium reziduální živý HEV 66 °C 10´-60´ medium well-cooked inaktivace HEV 70-71 °C 10´-60´ well done inaktivace HEV Feagins AR et al. Int J Food Microbiol 2008;123:32-37 Chronická infekce HEV •Přechod infekce HEV do chronicity je po transplantacích solidních orgánů velmi častý – až 60 % üinfekce je vesměs asymptomatická, projevuje se jen vzestupem aktivity jaterních enzymů üprotilátky anti-HEV se objevují opožděně nebo vůbec ne, vždy je pozitivní HEV RNA v séru üvelké riziko rychlé progrese do CIH nebo dekompenzace již existující CIH • husa-tenisky Děkuji za pozornost! Husa.petr@fnbrno.cz