Regulace vnitřního prostředí ledvinami doc. MUDr. Markéta Bébarová, Ph.D. Fyziologický ústav Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Homeostáza = udržování stálých podmínek vnitřního prostředí Udržování konstantního objemu a složení tělesných tekutin Udržování pH tělesných tekutin Hospodaření s vodou a minerály - regulace ledvinami - Tělesné tekutiny a jejich objemy Udržování konstantního objemu a složení tělesných tekutin je základním předpokladem udržení homeostázy organismu. Tělesné tekutiny tvoří cca 60 % hmotnosti těla. OUTPUT •Kidneys INTAKE ■Lungs ^\ ■Feces \ \. ■Sweat \|7 •Skin í _5 o "03 t ü i— CT3 '—' LU ^ Plasma 3.0 L 'Capillary membrane Interstitial fluid 11.0 L Cell membrane if Intracellular fluid 28.0 L Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich objemy Udržování konstantního objemu a složení tělesných tekutin je základním předpokladem udržení homeostázy organismu. i— B. Total body water(TBW) content- 0.46-0.75 L/kg body weight Fat Other body tissues 1.00 eight TD 0.75 O _Q O 0.64 +-1 > 0.53 0.53 ^> GO \— 0.46 action of vil 9 cf 9 ■_ Ll_ Men Women Men Women Infant Young Old Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Tělesné tekutiny a jejich objemy Udržování konstantního objemu a složení tělesných tekutin je základním předpokladem udržení homeostázy organismu. Tělesné tekutiny tvoří cca 60 % hmotnosti těla. Transcelulární tekutina (1-2 l) -specializovaný typ ECT. (tekutina peritoneální, perikardiální, synovi ální, cerebrospinální a intraokulární) OUTPUT •Kidneys INTAKE ■Lungs ^\ ■Feces \ \. ■Sweat \|7 •Skin í _5 o "03 t ü i— CT3 '—' LU ^ Plasma 3.0 L 'Capillary membrane Interstitial fluid 11.0 L 5 % hmotnosti těla Cell membrane if Intracellular fluid 28.0 L 15 % hmotnosti těla 40 % hmotnosti těla Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich objemy Rovnováha mezi příjmem a výdejem tělesných tekutin Daily Intake and Output of Water (ml/day) Prolonged, Normal Heavy Exercise Intake Fluids ingested_2100_? From metabolism 200 200 Total intake 2300 ? Output Insensible—skin 350 350 Insensible—lungs 350_650 Guyton &Hall. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich složení ECT vs. ICT 150' 100- 50- CT 0 LU e 50- 100- 150' Cations Na + K+ Ca" Mg Anions Cľ c D "c rc o "c CT3 B1 D -o m* O O- O O c 'oj -H-* o CL < LU U < \-X LU < LU U < Guyton &Hall. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich složení plazma vs. 1ST Plasma (mOsm/L He0) Interstitial (mOsni/L H20) Na+ r142 139 ' K+ 4.2 4.0 Ca^ 1.3 1.2 Mg+ L 0.8 0.7 A cr 108 108 Hcor 24 28.3 hpo4", H2Po4" 2 2 so4" 0.5 0.5 Phosphocreatine Carnosine Amino acids 2 2 Creatine 0.2 0.2 Lactate 1.2 1.2 Adenosine triphosphate h e xo so mon oph 0 sp h at e Glucose 5.6 5.6 Protein 1.2 0.2 Urea 4 4 Others 4.8 3.9 Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich složení osmolalita t 285 mosm/kg H20 t příjem NaCI, ztráta vody -> výstup vody z ICT („svrašťování buněk) i příjem NaCI, t příjem vody -> voda osmoticky nasávána do ICT (edém buněk) A ^. « 200 mOsm/L HYPOTONIC Cell swells J * \ 230 mOgm/L ISOTONIC No change • • • ■ B \ -.360 mOs'rp/1;.'. ,J HYPERTONIC Cell shrinks Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology. Tělesné tekutiny a jejich složení Nutná přesná regulace osmolality ECT! - os m o receptory - ledviny (cílový orgán působení níže uvedených hormonů) - antidiuretický hormon - aldosteron osmolalita 285 mosm/kg H20 t příjem NaCI, ztráta vody -> výstup vody z ICT („svrašťování buněk) i příjem NaCI, t příjem vody -> voda osmoticky nasávána do ICT (edém buněk) - natriuretické peptidy Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Antidiuretický hormon = vazopresin účinky: -^►zadržování vody v těle (sběrací tubulus, akvaporin 2) -^►udržování stálé TK (zadržování vody vazokonstrikce) ->t glykogenolýzy, mediátor v mozku, t sekrece ACTH v adenohypofýze Pituitary Supraoptic neuron Anterior lobe \ ■Posterior lobe ADH Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology. Ba ro receptors Cardiopulmonary receptors Paraventricular neuron Urine: decreased flow and concentrated Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Antidiuretický hormon = vazopresin - regulace sekrece: Ť - t osmolality - i objemu ECT - bolest, emoce, stres (chirurgický), fyzická námaha; stání - nauzea, zvracení - angiotensin II - morfin, nikotin, barbituráty, ... 4, - i osmolality, t objemu ECT - alkohol; antagonists opiátů CL I O < E tň CL 50-45-40-35-30-25-20-15-10-5-0- • Isotonic volume depletion O Isovolemic osmotic increase p - 1 r> „—Q.17 vol. rAVP ' f e PAVP = 2.5 A Osm + 2.0 $ • •• • ill1!? T 0 t 5 ■o r~ 15 Per cent change Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology. —f— 20 Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Antidiuretický hormon = vazopresin - patologie: t SIADH i diabetes insipidus Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron hlavní Steroid s mineralokortikoidním účinkem mechanismus účinku: vazba na mineralokortikoidní receptor vazba hormon-receptorového komplexu na DNA^ mRNA^ syntéza proteinů: - zejména Na+/K+-ATPáza - t počtu amiloridem-inhibovatelných Na+-kanálů v membráně cílových buněk Nástup účinku až za 10-30 min ! Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen (-50 mV) Na+ Aldosterone antagonists * Spironolactone * Eplerenone Na+ channel blockers • Amiloride • Triamterene Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron hlavní steroid s mineralokortikoidním účinkem mechanismus účinku: vazba na mineralokortikoidní receptor vazba hormon-receptorového komplexu na DNA^ mRNA^ syntéza proteinů: - zejména Na+/K+-ATPáza - t počtu amiloridem-inhibovatelných Na+-kanálů v membráně cílových buněk - t aktivity H+-pumpy sběrných kanálků kůry ledvin - t aktivity Na+/H+-antiportu v distálních i proximálních částech nefronů Nástup účinku až za 10-30 min ! í) Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron hlavní Steroid s mineralokortikoidním účinkem účinky: ->t resorpce Na+ z moče, potu, slin, žaludeční šťávy -»t vylučování K+ močí, t acidity moči (směna za Na+) -»t obsahu K+ a >l obsahu Na+ v buňkách svalů a mozku regulace sekrece: - ACTH z adenohypofýzy (přechodný účinek) - přímý stimulační účinek t plazmatické koncentrace K+ (i malá změna - i po jídle bohatém na K+ - ovoce, zelenina) a i Na+ (až velká změna) - renin-angiotenzin-aldosteronový systém I Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Renin-angiotenzin-aldosteronový systém Stimuli to renin Kidney Angiotensinegen (453 aa) Renin (enzyme) Angiotensin I (10 aa) Angiote nsin-con ve rti ng enzyme (endothelium) Angiotensin-Converting enzyme (endothelium) Salt and H20 retention -A fc-j T Blood pressure J Glume rul us Macula densa Renal nerves Efferent arteriole Juxtaglomerular \ \ v cells * \ Afferent arteriole Ganong's Review of Medical Physiology Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron hlavní steroid s mineralokortikoidním účinkem regulace sekrece: - ACTH z adenohypofýzy (přechodný účinek) - přímý stimulační účinek t plazmatické koncentrace K+ (i malá změna - i po jídle bohatém na K+ - ovoce, zelenina) a i Na+ (až velká změna) - renin-angiotensin-aldosteronový systém - atriální natriuretický peptid (inhibice sekrece reninu, i reaktivity zona glomerulosa na angiotensin II) - jiné hormony adenohypofýzy (kromě již zmíněného ACTH; udržení reaktivity zona glomerulosa) Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron - patologie Primární hyperaldosteronismus (Connův syndrom) - tumory kůry nadledvin, které secernují aldosteron ztěžká deplece K+ -> hypertenze -^►expanze ECT (ale bez edémů, bez velké hypernatrémie -nadbytečné soli odstraněny tzv. únikovým fenoménem) —> při protrahované depleci K+: -^►poškození ledvin polyurie (tzv. hypokalemická nefropatie) -^►svalová slabost -^►metabolická alkalóza -» snížení plazmatické koncentrace Ca2+ -> latentní nebo plně vyvinutá tetanie -^►porucha tolerance glukózy Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Atriální natriuretický peptid - jeden z natriuretických peptidů (dále bnp - srdce, cnp - mozek) - receptory (ANPR-A- největší afinita k ANP, ANPR-B - CNP, ANPR-C - všechny známé typy NP) - krátký biologický poločas - tvořen ve svalových bb. srdečních síní, nalezen i v mozku Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Atriální natriuretický peptid - jeden z natriuretických peptidů (dále bnp - srdce, cnp - mozek) - Účinky (přes f CGMP): -> ^ TK (i přes mozkový kmen) ->■ natriuréza (1. t GFR - zvětšení povrchu pro filtraci relaxací mesangiálních bb., 2. t exkrece Na+ působením na ledvinné tubuly) ->■ i reaktivity hladkých svalů cév na vazokontrikční látky ->■ inhibice sekrece reninu, i reaktivity zona glomerulosa na stimuly t sekreci aldosteronu ->■ inhibice sekrece ADH t vylučování vody - regulace sekrece: T - t objemu ECT (protažení sinových bb. při vyšší náplni) 4, - i CVT při změně polohy těla z lehu do stoje Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Hospodaření s vodou . intoxikace vodou Water deficit Water excess Osmolality f Atrial m pressure Thirst ^ Osmolality \ Posterior lobe of pituitary " H20 reab-sorption t decreases Water excretion: , Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Thieme Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Hospodaření se solemi Salt deficit Osmolality^ J, ^ Water diuresis 1 Plasma volume ■ and blood pressure T Salt excess Osmolality f ._) ADH f Renin Thirst ; Angiotensin II Thirst Water retention Plasma volume * and blood pressure 1 Na+ reab-sorption f Aldosterone J Atrial pressure \ 1— ANP f *----- Adrenal cortex *^^Na+ reab-rption \ Salt and water excretion: decreases increases .*.;•,'.»• Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Thieme Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Vápník v těle Calcium complexedto anions B% (0.2 mmol/L) Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology. hypokalcémie hyperkalcémie Diet 25 mmol Gl tract i Feces 22.5 mmol Absorption 15 mmol S ecretion 12.5 mmol Reabsorption 247.5 mmol ECF 35 mmol Glomerular filtrate 250 mmol I Urine 2.5 mmol Rapid exchange 500 mmol Accretion 7.5 mmol Reabsorption 7.5 mmol Bone Exchangeable 100 mmol Stable 27,200 mmol Ganong's Review of Medical Physiology Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Hormonální řízení kalcémie Parathormon Vitamín D Kalcitonin Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Hormonální řízení kalcémie Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Thieme Acidobazická rovnováha - regulace ledvinami - Acidobazická rovnováha, její regulace kyselina látka uvolňující H+ (např. H2C03 -> H+ + HC03) báze látka přijímající H+ (např. HC03" + H+ -> H2C03; proteiny) [H+] ■ ovlivňuje aktivitu téměř všech enzymatických systémí ■ velmi nízká v porovnání s koncentracemi jiných iontů [H+] = 40 nEq/l, ale např. [Na+] = 142 mEq/l ■ proto i výkyvy musí být mnohem menší (3-5 nEg/l) => je nutná velmi přesná regulace [H+] ! Protože [H+] je velmi malé číslo, udává se jako záporný logaritmus: pH = -log [H+] = -log 0,000 000 040 = 7,4 Hodnota pH je tedy nepřímo úměrná [H+]. Změna pH o 1 jednotku ~ desetinásobná změna [H+] ! Acidobazická rovnováha, její regulace Fyziologická hodnota pH: ■ arteriální krev pH = 7,4 ■ venózní krev pH = 7,35 (C02 z tkání) ■ ICT pH = 6,0 - 7,4 (různé podle typu buňky) ■ moč pH = 4,5-8,0 Několik hodin je se životem slučitelná hodnota pH 6,8 - 8,0! Acidobazická rovnováha, její regulace Acidobazická rovnováha je regulována: 1) Pufry ■ rychlá regulace (sekundy) ■ výkyvy pH tlumí vyvažováním a uvolňováním H+: pufr + H+ <; > H - pufr t[H+] upřednostňován smer doprava, dokud je volny pufr k dispozici >l[H+] upřednostňován směr doleva, H+ uvolňovány 2) Plícemi ■ rychlá regulace (minuty až hodiny) ■ eliminace C02 z těla (H2C03 -> H20 + C02) 3) Ledvinami ■ pomalejší regulace (v řádu hodin až dní), ale nejvýkonější eliminace kyselin a bazí z těla Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy pufry 1) Bikarbonátový pufrovací systém ■ nejdůležitější pufrovací systém C02 + H20 H2C03 <-=^- H+ + HCO3- ■ nejdůležitější - nejvýkonnější (přestože pK = 6,1) 2) Fosfátový pufrovací systém ■ významný pufrovací systém renální tubulární tekutiny a intracelulární tekutiny (vysoká koncentrace + pH blíže pK = 6,8) ■ H2P04", HP042" 3) Proteiny ■ významný pufrovací systém intracelulárního prostředí (konc. + pK) 60- 70% pufrovací schopnosti tělesných tekutin se odehrává uvnitř buněk a závisí na proteinech! f Yfj slabá kyselina H2C03 a její sůl NaHC03 + Na+ Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy plícemi hyper- či hypoventilací pH = 6,1 + log HCO 0,03 x PC02 tu e 4H ^ 3H 0 1 2H o > Jš 1 H o > Í[H+] 0! ■> tAlveolar ventilation -----------lPco2 -1-1-1-1-1-r~ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 pH of arterial blood Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami ■ exkrecí kyselé či alkalické moči ■ neustále v glomerulu filtrováno velké množství HC03" GFR 180 l/den, [HC03" ]plazma 24 mEq/l ->• denně profiltrováno 4320 mEq HC03" - běžně téměř vše resorbováno ■ neustále secernováno velké množství H+ v tubulech ledvin denně se vytvoří při metabolismu cca 80 mEq neprchavých kyselin - nutno vyloučit ledvinami ■ filtrovaný HC03" / secernovaný H+ 1) 2) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03" 4320 mEq/day 85% (3672 mEq/day) r 10% (432 mEq/day) L >4.9% (215 mEq/day) t (1 mEq/day) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03~ ❖ v proximálním tubulu, tlusté části Henleovy kličky a na začátku distálního tubulu Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen Resorpce HC03" přes bazolaterální membránu usnadňována: ■ Na+-HC03" kotransportem (proximální tubulus) co ■ CI-HCO3" výměníkem (konec proximálního tubulu a dále, kromě tenkého segmentu Henleovy kličky) Na+/H+-antiport >90% H CO 3~ resorbováno - nedochází k okyselení moči! Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03" ❖ v proximalnim tubulu, tlusté časti Henleovy kličky a na začátku distálního tubulu Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen Na+ + HCO, K+ -4 XT ■Na+ \ Na^ TXNa > (+ H+ HC03- + H+ H2C03 H2C03 CO H20 anhyd rase 2 co2 .1-----C02 + H20 ❖ v konečne casti distalniho tubulu a sběracím tubulu Renal interstitial fluid Ch--- xl: Tubular cells ci- HC03- + H+ Tubular lumen -V Ch H2C03 CO, ------- H20 + CO, Carbonic anhyd rase Na+/H+-antiport >90% HCO3 resorbováno - nedochází k okyselení moči! i primární aktivní transport H+ (interkalární buňky) základ okyselení moči 1) 2) 3) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03" Produkce nového HC03~ ❖ Fosfátový pufr (HP042% H2P04) ❖ Amoniakový pufr (NH3, NH4+) Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen Na++ MaHP04- Renal interstitial fluid Proximal tubular cells Tubular lumen K+ 4/ \ Na+ Na+-* HCC*3—«■ HC03- + H+ G~Na+ ♦ ^ /> H++NaHP04 I Glutamine Glutamine H2C03 A NaH2P04 -2HCO, Glutamine Cľ co H20 + CO, anhydrase 2NH4+ NH.+ Na+ 1 NH++CI- 41 / y "n4 aŕ <\ < Na+ HP042" a H2P04" se resorbují méně než voda =^> jejich koncentrace postupně narůstá vznik NH4+ z glutaminu v proximálním tubulu, tlusté části vzestupného raménka Henleovy kličky a v distálním tubulu 1) 2) 3) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03" Produkce nového HC03" ❖ Fosfátový pufr (HP042% H2P04) Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen K+ < / V Na+ Na++ NaHPO/- Na+-* ) k Naŕ + NaHPO„ HC03-4--------HCOj +H+ 4 \ H2C03 NaH2P04 CO 2 H20 CO, anhydrase \ ❖ Amoniakový pufr (NH3, NH4+) Renal interstitial fluid Na+-* Collecting tubular cells Tubular lumen HC03- + H+ NH H+ H2C03 \ ci- Carbonic anhydrase CO 2 . H20 CO, 1' NH4+ + Ch HP042" a H2P04" se resorbují méně než voda =^> jejich koncentrace postupně narůstá sběrací tubulus (permeabilní pro NH3, ale mnohem méně pro NH4+ - exkrece močí) 50% sekrece H+, 50% nově vzniklého HC03- Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami >ulace sekrece H+ t pC02 v ECT (respirační acidóza; přímá stimulace díky t tvorbě H+ v tubulárních buňkách) Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen Na++HCO„ Renal interstitial fluid Tubular cells Vatp) K+ V /> ■Na* rx: HC03-+H+ H2C03 V.! Tubular lumen Ch--- H2C03 CO, H20 + CO. anhydrase ci- HC03- + H+ H2C03 -ci- -H+ ■■C02 + H20 CO, ...... H20 + co„ anhydrase >ť pH v ECT (respirační či metabolická acidóza) t sekrece aldosteronu (stimuluje aktivní sekreci H+ interkalárními buňkami sběracích kanálků, i přes Na+/H+ antiport; Connův syndrom - alkalóza) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Regulace sekrece H+ t aktivity Na+/H+ antiportu t aktivity H+ ATPázy Factors That Increase or Decrease H+ Secretion and HCOy Reabsorption by the Renal Tubules Increase H+ Secretion and HCOa" Reabsorption Decrease H+ Secretion and HC03" Reabsorption TPco2 I Pco2 T H+; i HCOf I H+. T HCOf i Extracellular fluid volume T Extracellular fluid volume t Angiotensin II RAS T Aldosterone I Angiotensin II I Aldosterone Hypokalemia Hyperkalemia tendence ke vzniku alkalózy Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Acidóza - korekce ledvinami HC03 1 pH = 6,1 + log- 1 0,03 x PC02 metabolická acidóza: díky i HC03' korekce ledvinami: i HC03" v ECT i filtrovaného HC03" úplná resorpce HC03" + jeho novotvorba (HC03- není vylučován močí) + t exkrece H+ močí ->• návrat pH ECT k normě respirační acidóza: díky t PC02 (hypoventilace) korekce ledvinami: t PCo2v ECT-» t PC02 v tubularmch bb. t tvorba H+ a HCCh" v tubulárních bb. t sekrece H+ + T resorpce HC03" návrat pH ECT k normě m Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Alkalóza - korekce ledvinami HC03 t pH = 6,1 + log- t 0,03xPCO2 metabolická alkalóza: díky t HC03" korekce ledvinami: t HC03" v ECT t filtrovaného HC03" neúplná resorpce HC03" (nedostatek H+) t exkrece HC03" močí ->• návrat pH ECT k normě respirační alkalóza : díky i PC02 (hyperventilace) korekce ledvinami: i PCo2v ECT ->• i PC02 v tubularmch bb. i tvorba H+ a HC03" v tubulárních bb. i sekrece H+ + 4- resorpce HC03" návrat pH ECT k normě Acidobazická rovnováha, její regulace Diagnostika Arterial blood sample —?— iLÍ_ pH. '7i Acidosis 1 HCQ3-<24 mEq/U Pco2 >40 mm Hg Metabolie Respiratory Pco2 y <40 mm Hg Respiratory Respiratory compensation Pcoo Renal Respiratory compensation compensation HCO, Pco, Renal compensation HCO,- <40 mm Hg >24 mEq/L >40 mm Hg <24 mEq/L Acidobazická rovnováha, její regulace Diagnostika pH: 7,3 HCO3-: 12 mEq/l ™o PC02 : 25 mmHg 7.10 7.20 7.30 7.40 7.50 Arterial blood pH 7.60 7.70 7.30