Systémové autoimunitní choroby Jiří Litzman Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Výskyt autoimunitních chorob (Mackay IR, BMJ 2000; 321: 93-96) lOdhaduje se, že asi 1 z 30 osob trpí nějakou autoimunitní chorobou (podle jiných odhadů až 5%) lAutoimunitní postižení štítné žlázy: asi 3% žen lRevmatoidní artritida: 1% populace lPrimární Sjögrenův syndrom: 0.6-3% žen lSLE: 0,12% populace lRoztroušená mozkomíšní skleróza: 0,1% populace Imunitní tolerance lCentrální - klonální delece: –negativní selekce během thymové výchovy –delece autoreaktivních B-lymfocytů v kostní dřeni lPeriferní: –Klonální anergie - chybí kostimulační signály –Klonální delece –Klonální ignorance - koncentrace autoantigenu je podprahová, autoantigeny jsou skryty –Homeostatická kontrola- interakce CTLA-4 s CD80/86 vede k anergizaci T-lymfocytů –Suprese - autoreaktivita potlačena regulačními buňkami l Imunoregulační působení T-lymfocytů lRegulační T-lymfocyty (Treg) - jsou CD4+CD25+ zajišťují vrozenou neodpovídavost na autoantigeny. lTr1 lymfocyty- zajišťují antigenem-indukovanou toleranci. lTh3 lymfocyty- produkce TGF b lVzájemná negativní regulace subpopulací Th1 a Th2 l Mechanismy vedoucí ke vzniku autoimunitních chorob lVizualizace skrytých antigenů lZkřížená reaktivita exo- a endoantigenů (molekulární mimikry) lAbnormální exprese HLA-II antigenů lPolyklonální stimulace lPorucha funkce regulačních T-lymfocytů lVznik neoantigenů (např. vliv léků, infekcí) l l Genetické aspekty autoimunitních onemocnění lNahromadění autoimunitních onemocnění v rodinách lInbrední kmeny zvířat u nichž se vyvíjejí definovaná autoimunitní onemocnění lVazba na HLA antigeny lVýznam polymorfismu cytokinů/ cytokinových receptorů lPoruchy apoptózy vedou k autoimunitním syndromům lVětšina autoimunitních onemocnění je častějších u žen Vnější vlivy účastnící se rozvoje autoimunitních chorob lInfekce –„Bystander“ efekt při probíhajícím zánětu –Molekulární mimikry –Polyklonální stimulace lVliv UV světla na rozvoj a exacerbace SLE lRozvoj sklerodermie po aplikaci prsních implantátů Patogeneze autoimunitních chorob lAutoprotilátky působí opsonizačně, aktivují komplementový systém, blokují/stimulují receptory, může se uplatnit i fenomén ADCC. Komplexy s autoantigeny mohou vytvářet imunokomplexová onemocnění. lAutoreaktivní T-lymfocyty: uplatňují se cytotoxické ale i Th lymfocyty. Nejznámějším příkladem je roztroušená mozkomíšní skleróza, DM-I. lNespecifické mechanismy: chemotaxe leukocytů do místa zánětu Autoprotilátky v diagnostice autoimunitních chorob lPoměrně často se setkáváme se stavem, kdy diagnosticky využívané autoprotilátky jsou odlišné od autoprotilátek patogenetických. lPřítomnost řady autoprotilátek v nízkých titrech nacházíme poměrně běžně. lAutoimunitní choroba musí mít klinické příznaky, samotná přítomnost autoprotilátek nikdy nestanoví diagnózu! Systémový lupus erythematodes lPrevalence 1: 4000 lPoměr ženy: muži je 10:1 lTypická začátek mezi 20-40 let lVysoký výskyt u osob s deficity prvních složek klasické cesty komplementu lOnemocnění probíhá v atakách a remisích lOnemocnění může být vyvoláno řadou léků: fenytoin, karbamazepin, sulfasalazin, chlorpromazin... Systémový lupus erythematodes lCelkové příznaky: horečky, hubnutí, malátnost lArtritida: postiženy především drobné klouby ruky, je malá tendence k deformitám lPolyserositidy lPostižení nerevové soustavy: příznaky ischémie, psychiatrická postižení, záchvatovitá onemocnění, mononeuritis multiplex lGlomerulonefritida lUlcerace v ústní dutině Systémový lupus erythematodes příznaky oběhové soustavy lPostižení srdce: mykokarditida, endokarditida, ischemie, perikarditida lTromboflebitidy lRaynaudův fenomén lVaskulitida Systémový lupus erythematodes Kožní příznaky lMotýlovitý exantém lKopřivky lAlopecia areata lNásledky postižení cév –Vaskulitické příznaky –Livedo reticularis –Raynaudův fenomén –Telanagiektázie Systémový lupus erythematodes laboratorní nálezy lZvýšená FW lHypergamaglobulinémie lPokles C3 a C4 v akutní fázi lPozitivita ANA, protilátek proti dsDNA, proti ENA lČasto leukopenie, trombocytopenie lČasto sekundární antifosfolipidový syndrom l l Antinukleární protilátky (ANA, ANF) morfologické obrazy lHomogenní typ: SLE, autoimunitní hepatitis lPeriferní typ: SLE, autoimunitní hepatitis lNukleolární typ: systémová sklerodermie lGranulovaný: SLE, Sjögrenův syndrom, nejčastěji se však jedná o nespecifický nález Cílové antigeny buněčných jader při vyšetření antinukleárních protilátek (ANF, ANA) ldsDNA - diagnosticky důležité pro SLE lHistony - pozitivní u SLE indukovaného léky lKomplex extrahovatelných nukleárních antigenů (ENA) –SS-A (RO) - SLE, Sjögrenův syndrom –SS-B (LA) - SLE, Sjögrenův syndrom –U1-RNP - Sharpův syndrom –Sm - SLE –SCL-70 - sklerodermie –Jo-1- dermatomyositida, polymositida lCentromery - CREST syndrom Antifosfolipidový syndrom lOpakované cévní trombózy lOpakované aborty lPozitivita antifosfolipidových protilátek (falešně pozitivní screeningové testy na syfilis!) lLupus-antikoagulans lČasto trombocytopemie lMůže existovat jako primární onemocnění nebo může doprovázet SLE Revmatoidní artritida kloubní příznaky lSymetrická artritida zprvu nejčastěji bazálních a středních kloubů prstů. Asi u 1/3 nemocných však může onemocnění začínat jako atypická mono-oligoartritida. lBolesti, ztráta síly, ranní ztuhlost kloubů. lKlouby nabývají vřetenovitý tvar, postupně dochází k deformitám. lRTG: Osteoporóza v okolí kloubu, eroze chrupavek l Revmatoidní artritida mimokloubní příznaky lCelkové: únavnost, úbytek na váze, subfebrilie lRevmatické podkožní uzly lTendinitidy, tendosynovitidy lMůže se objevit vaskulitida, postižení periferních nervů, plicní fibróza, uveitida. lČasto se vyvíjí sekundární Sjögrenův syndrom. Revmatoidní artritida laboratorní příznaky lVysoká FW, vysoké CRP (v aktivním stadiu choroby) lAnémie lZvýšené hladiny sérových imunoglobulinů lČastá pozitivita revmatoidního faktoru lProtilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům - CCP lAsi 10-20% pacientů má pozitivní antinukleární protilátky Revmatoidní artritis v dětství lStillův syndrom –systémové onemocnění s vysokou teplotou, exantémem, lymfadenopatií, splenomegalií –Autoprotilátky negativní, vysoké CRP lPolyartikulární seronegativní forma –Postihuje malé i velké klouby, časté synovitidy. –Častou komplikací jsou uveitidy –RF obvykle negativní, častěji pozitivita ANA lOligo až monoartikulární formy –Uveitidy mohou probíhat velmi závažně Systémová sklerodermie lProgredující fibróza kůže a vnitřních orgánů, obliterace periferních cév lObvykle začíná Raynaudovým syndromem, oteklými prsty („párkovité prsty“) lKožní příznaky: maskovitý obličej, sklerodaktylie, kůže vyhlazená, lesklá, poruchy hybnosti lPolykací obtíže při poruše motilitu jícnu, zácpa, bolesti břicha, někdy malabsorbce lPlicní fibróza lPerikarditida, myokardiální fibróza lSklerodermická nefropatie l l Systémová sklerodermie laboratorní nálezy lLaboratorně často němá lNěkdy pozitivita ANA (nukleolární typ), protilátky proti SCL-70 (součást ENA), lNěkdy pozitivní RF lU „CREST syndromu“ pozitivní anti-centromerové protilátky lDůležité je angiologické vyšetření (vasoneuróza - Raynaudův fenomén) l Dermatomyositida, polymyositida lSvalové příznaky: slabost, někdy i bolestivost svalstva, hlavně pletenců. Někdy polykací obtíže. lČasto postižení myokardu (hlavně blokády převodního systému), klinicky postižení němé. lKožní příznaky: –otoky a červenofialové zbarvení okolo očí, na krku –červenofialový, vyvýšený exantém nad klouby na rukou - Gottronovy známky . lSklon k plicní fibróze. lAsi v 10% se jedná o sekundární onemocnění při malignitě. Dermatomyositida, polymyositida Laboratorní nálezy lVysoké hladiny svalových enzymů: CK, LD, AST, ALT. lImunologicky: někdy pozitivita ANA, anti Jo-1 protilátky l Důležité je EMG lDiagnostická je především svalová biopsie. Sjögrenova choroba lXerostomie, parotitis, zvýšená kazivost zubů lXeroftalmie, kerastoconjunctivitis sicca, lTrávicí obtíže lArtralgie, artritidy lBronchitidy, chronický kašel, lKolpitidy Sjögrenova choroba paraklinická vyšetření lPrůkaz snížené salivace lSnížená sekrece slz - Schirmerův test lVysoká FW, obvykle vysoké CRP lHypergamaglobulinémie (zejména zvýšení IgM), lČastá pozitivita RF, ANA, z ENA: SS-A a SS-B lProtilátky proti slinným žlázám lHistologický nález mononukleární infiltrace slinných žláz l Sharpův syndrom (překryvná choroba pojiva) lPříznaky dalších systémových chorob pojiva. lČastý zejména Raynaudův fenomén, otoky rukou přecházející ve sklerodaktylii, artritidy, myositidy, postižení plic, psychiatrické příznaky. lPostižení ledvin se vyskytuje méně často než u ostatních kolagenóz. lLaboratorně často protilátky proti U1 RNP. Ankylozující spondylartritis lPostiženi především muži. lZačíná obvykle sakroileitidou, postupně postižena celá páteř. lDochází k fibrotizaci až osifikaci intervertebrálních kloubů a ligament. lMohou být postiženy i kyčelní a ramenní klouby. lMimokloubní příznaky: iridocyklitida, aortitida. lVětšina pacientů je HLA-B27 pozitivních. Obvykle je přítomna hypergamaglobulinémie, zánětlivé příznaky.