Diabetes mellitus diagnostika a léčba Mgr. David Galuška Mgr. Katarína Chalásová, Ph.D. Mgr. Lukáš Pácal, Ph.D prof. MUDr. Kateřina Kaňková, Ph.D. Ústav patologické fyziologie, LF MU • syndrom charakterizovaný hyperglykemií (HG) v důsledku absolutního či relativního deficitu inzulinu, popř. kombinace obou Diabetes mellitus • v roce 2021 byla celosvětová prevalence DM asi 10,5% • v ČR - víc než 10 % dospělé populace (dle NZIS k 31. 12. 2019)  z nich 92 % jsou T2DM • za posledních 30 let se počet diabetiků v ČR ztrojnásobil • plus značný počet nediagnostikovaných pacientů • syndrom charakterizovaný hyperglykemií (HG) v důsledku absolutního či relativního deficitu inzulinu, popř. kombinace obou Z epidemiologického hlediska jsou nevýznamnější primární typy diabetu: • T1DM – absolutní deficit inzulinu • T2DM – relativní deficit inzulinu • GDM – porucha inzulinového metabolismu v těhotenství Diabetes mellitus T1DM • selektivní autoimunitní destrukce ß-bb u geneticky disponovaných jedinců spouštěná faktory prostředí  chrom. 6 – HLA II. třídy (DR3-DQ2 a DR4-DQ8)  chrom. 11 - gen pro inzulin (délkový polymorfizmus)  v obou případech je důsledkem nedostatečná delece autoreaktivních T-lymfocytů v thymu a tedy nedostatečné navození imunologické tolerance • cytotoxická autoimunita (Th1) zprostředkovaná T-lymfocyty o časné stadium – zánět (insulitis), poté kompletní destrukce ß-bb. o tvoří se také protilátky proti ß-buňkám (ICA, IAA, GAD) o jsou ale pouze markerem insulitidy (mají pouze diagnostický význam) • častá asociace T1DM s jinými autoimunitami (celiakie, thyreopatie, Addisonův syndrom) Diabetes mellitus 1 typu • spouštěcí faktory autoimunity - určitě zevní faktory  epidemiologická evidence – nárůst meziroční incidence o 3% příliš pro zásadní genetické změny nesvědčí o virová infekce  nejčastěji zarděnky, spalničky, coxsackie B, CMV, EBV, enteroviry, retroviry  mechanizmus není jasný o dieta - časná expozice cizorodým proteinům, zejm. proteiny kravského mléka (bovinní inzulin) o geografické -  vitamin D (vysvětlení severojižního gradientu?) o toxiny (dieta, voda, bakterie) o gluten??? Diabetes mellitus 1 typu • spouštěcí faktory autoimunity - určitě zevní faktory  epidemiologická evidence – nárůst meziroční incidence o 3% příliš pro zásadní genetické změny nesvědčí Diabetes mellitus 1 typu komplikace DM Akutní manifestace hyperglykemie • důsledkem vzestupu osmolarity krve, osmotické diurézy a dehydratace  klasické příznaky o polyurie (nokturie) o žízeň o polydipsie o únavnost a malátnost o přechodné poruchy zrakové ostrosti  další příznaky o časté infekce močového ústrojí a kůže o zvýšená kazivost chrupu a paradontóza • extrémní hyperglykemie (>40 mmol/l, osmolalita >350 mosmol/l)  diabetická ketoacidóza • hyperketonemie, metabolická acidóza a hyperglykemie  hyperosmolární neketoacidotická hyperglykemie • hyperglykemie, dehydratace a prerenální uremie bez výrazné ketoacidózy  laktátová acidóza • terapii biguanidy • přidruženými hypoxickými stavy (sepse, šok, srdeční selhání) Akutní manifestace hyperglykemie  diabetická ketoacidóza Pozdní komplikace diabetu • mikrovaskulární – specifické  diabetická retinopatie  diabetická nefropatie  diabetická neuropatie  senzorická, motorická, autonomní • makrovaskulární – nespecifické o akcelerace nemoci velkých tepen  ICHS, ICHDK, COM • kombinované  diabetická noha • další  parodontitida,  katarakta,  glaukom,  makulární edém Pozdní komplikace diabetu ATP glukóza glyceraldehyd-3-P fruktóza-6-P glukóza-6-P pyruvát laktát RAGE, TNF-a, LTA, endotelin-1 … další geny PARP-1 O2- NF-kB IkB NF-kB / IkB poškození DNA GAPDH NADH NAD+ GFAT glukosamin-6-P UDP-GlcNAc HEXOSAMINOVÁ DRÁHA Sp1 (TGF-b, PAI-1, ...) Schiffova báze fruktosamin NEENZYMATICKÁ GLYKACE methylglyoxal AGEs (1) zesíťování extracel. proteinů (2) modifikace intracel. proteinů (ubiquitin / proteasom) (3) vazba na receptory a aktivace signálních drah NAD(P)H oxidáza eNOSDHAP glycerol-P AKTIVACE PROTEIN KINÁZY C PKCDAG Maillardova reakce – AGEs v dietě • AGEs jsou podobné produktům Maillardovy reakce (MRP) vznikajícím při tepelné úpravě potravin o cukr + bílkovina • Louis Camille Maillard (1878 - 1936) o popsal reakce probíhající při tepelné úpravě potravy, která vede k tvorbě MRP (=AGEs) o ovlivňují chuťové vlastnosti, vzhled, vůni, životnost o biologické vlastnosti MRP  pozitivní – melanoidiny, polyfenoly  negativní – akrolein (karcinogen) Kinetika AGEs v organismu Diagnostika Klinický obraz diabetika 1. typu: • polyurie, polydipsie, únava a hmotnostní úbytek • pozdní symptomy vzniklé v důsledku DKA zahrnují zvracení, bolesti břicha, známky dehydratace a poruchu vědomí • na rozdíl od ostatních typů diabetu jsou symptomy DM1 podstatně více vyjádřené a rychle progredují do těžké DKA a metabolického rozvratu Klinický obraz diabetika 2. typu: • žízeň, polyurie, polydipsie a s nimi spojená vystupňovaná únava • nechutenství či hmotnostní úbytek nemusí být přítomen • ve většině případů však typické příznaky zcela chybějí - pacient je asymptomatický a to i při hodnotách glykémie výrazně převyšujících 10 mmol/l Diagnostika • založena na měření glykemie v žilní plazmě • dle standardů ČDS je DM diagnostikován v případě: 1. kombinace klinických symptomů + náhodná glykemie ≥ 11,1 mmol/l; 2. glykemie na lačno ≥ 7,0 mmol/l; Diagnostika • založena na měření glykemie v žilní plazmě • dle standardů ČDS je DM diagnostikován v případě: 1. kombinace klinických symptomů + náhodná glykemie ≥ 11,1 mmol/l; 2. glykemie na lačno ≥ 7,0 mmol/l; 3. glykemie při orálním glukózovém tolerančním testu oGTT ≥ 11,1 mmol/l (po 2 hod od zátěže 75 g glukózy) Diagnostika mimo manifestní DM můžeme zjistit i hraniční poruchu:  porušená glukózová tolerance (IGT, impaired glucose tolerance) • oGTT 7,8—11,0 mmol/l  porušená glykemie nalačno (IFG, impaired fasting glucose) • glykemie nalačno 5,6—6,9 mmol/l • → obě  riziko T2DM (5% konverzí ročně) a KV komplikací = prediabetes Diagnostika  glykovaný hemoglobin - k posouzení úspěšnosti léčby a kompenzace diabetu • 20 až 42 mmol/mol referenční interval (dospělí, negravidní) • 43 až 53 mmol/mol kompenzovaný diabetes (dospělí, negravidní) • > 53 mmol/mol dekompenzovaný diabetes – signál ke změně terapie • > 48 mmol/mol diagnóza diabetu (viz doporučení WHO 2011) Diagnostika Grafické schéma rozhodovacího algoritmu pro laboratorní screening DM u dospělých Diagnostika Terapie DM Cílem terapie DM je snížení mortality a morbidity tedy prevence pozdních komplikací při minimalizací nežádoucích účinků terapie. • léčba by měla být časná, intenzivní, bezpečná, individualizovaná a cílená k normoglykemii • snaha o dosažení cílových hodnot glykemie, minimalizovat počet nezávažných a vyloučit závažné hypoglykémie • léčebný plán navržen tak, aby se dosáhlo optimální kompenzace diabetu co nejdříve po stanovení diagnózy s přihlédnutím k věku, zaměstnání, fyzické aktivitě, přítomnosti komplikací, přidruženým chorobám, sociální situaci nemocného Terapie DM • antidiabetika = léčiva určená primárně ke snížení glykemie – to dosaženo různým mechanismem • léčba T1DM = inzulinoterapie • léčba T2DM = režimová opatření, PAD, případně inzulin • terapie vždy komplexní – zahrnuje léčbu hypertenze, dyslipidémie, obezity • úspěch léčby je odvozen od spolupráce a edukace pacienta Terapie DM Inzulín Inzulinoterapie • 1921 – objev inzulinu • Frederick Grant Banting a Charles Herbert Best • aplikace do krve diabetického psa → úspěch • aplikace člověku → úspěch • 1923 Nobelová cenou za fyziologii a medicínu • inzulin ze zvířecích slinivek • lidský rekombinantní inzulin Inzulín Inzulinoterapie • β-buňky pankreatu • pre-pro-inzulin  pro-inzulinu (C-peptid) • tvořen α- a β- řetězcem (disulfidové můstky) • sekrece spouštěná glukózou • inzulin dependentní tkáně • otevírá GLUT4 transportéry • zapíná program pro zpracování glukózy • tkáňově specifický účinek Inzulín Inzulinoterapie Inzulín Inzulinoterapie • spočívá v injekčním podávání exogenního inzulínu  animální inzulin  humánní rekombinantní inzulin  inzulinová analoga Inzulinoterapie inzulin Degludek • ultradlouho působící analog inzulinu • účinek se prodlužuje až na 42 hodin • delece threoninu B30 a připojení dikarboxylové kyseliny na B29 přes kyselinu glutamovou • spočívá v injekčním podávání exogenního inzulínu  animální inzulin  humánní rekombinantní inzulin  inzulinová analoga • mechanismus účinku – navázání a aktivace inzulinového receptoru • terapie nezbytná u pacientů s absolutním deficitem inzulinu (T1DM) • terapie vhodná (někdy nutná) u pacientů s relativním deficitem inzulinu (T2DM) Inzulinoterapie Technologie podání Inzulinoterapie  Speciální, kalibrovaná injekční stříkačka pro subkutánní aplikaci inzulinu Základní aplikační technika, inzulin v lahvičkách, relativně vysoká nepřesnost v aplikované dávce  Aplikátor inzulinu (inzulinové pero) Standardní způsob současnosti, vysoká přesnost, inzulin v předplněných náplních (cartrige)  Předplněný inzulinový aplikátor (předplněné inzulinové pero) Vysoká přesnost, vysoká jednoduchost a compliance pacientů, aplikátor předplněný již od výrobce  CSII (kontinuální subkutánní infuze inzulinu, inzulinová pumpa) Indikace pro spolupracující pacienty, zejména při nepravidelném životním stylu nebo riziku hypoglykemie Režim aplikace Inzulinoterapie  Bazální inzulin Jedna dávka dlouhodobě účinného inzulinu na noc  Režim Bazal Plus Jedna dávka dlouhodobě účinného inzulinu na noc a jedna dávka prandiálního inzulinu k hlavnímu jídlu dne  Premixovaný inzulin Dvakrát denně aplikovaný, různé poměry krátkodobě a dlouhodobě účinného inzulinu dovolují vybrat individuálně nejvhodnější premixovaný inzulin  Prandiální inzulin Malé dávky krátkodobě účinného inzulinu před jídlem  Režim Bazal/Bolus Bazální inzulin plus prandiální dávky inzulinu před jídlem (obvykle třikrát denně) • nežádoucí účinky – hypoglykemie, lokální reakce, vzácně lipodystrofie • kontraindikace – hypoglykemie • interakce – snížení účinku ve stresu, sepsi, při léčbě kortikoidy, HAK, hypotyreóze ‼ léčba inzulinem může být bezpečná a efektivní pouze za předpokladu přiměřené edukace pacienta a při zabezpečené možnosti sebekontroly glykemie Inzulinoterapie co by měl vědět pacient: • co je inzulin a jak funguje • jak, kolik, kdy a kam se aplikuje • jaký je vztah jeho účinku k příjmu sacharidů a pohybu • příčiny, prevence, příznaky a léčba hypoglykemie • tvoří základ léčby T2DM • zahrnuje volbu individuálně stanovených dietních opatření a fyzické aktivity • cílem je přiblížit se k ideální hmotnosti • snižování hmotnosti náročnější jako u NEdiabetiků • jenom režimové opatření – velmi malá úspěšnost v hubnutí • s farmakologickou léčbou obezity se šance zvyšují  možnost použít antiobezitika  nejúčinnějším způsobem léčby je bariatrická chirurgie Nefarmakologická léčba T2DM • tvoří základ léčby T2DM • zahrnuje volbu individuálně stanovených dietních opatření a fyzické aktivity • cílem je přiblížit se k ideální hmotnosti • snižování hmotnosti náročnější jako u NEdiabetiků • jenom režimové opatření – velmi malá úspěšnost • s farmakologickou léčbou obezity se šance zvyšují  možnost použít antiobezitika  nejúčinnějším způsobem léčby je bariatrická chirurgie Nefarmakologická léčba T2DM • tvoří základ léčby T2DM • zahrnuje volbu individuálně stanovených dietních opatření a fyzické aktivity • cílem je přiblížit se k ideální hmotnosti • snižování hmotnosti náročnější jako u NEdiabetiků • jenom režimové opatření – velmi malá úspěšnost • s farmakologickou léčbou obezity se šance zvyšují  možnost použít antiobezitika  nejúčinnějším způsobem léčby je bariatrická chirurgie Nefarmakologická léčba T2DM Dietní terapie = základ léčby diabetu • ošetřující lékař stanoví, zda postačuje dieta diabetická (s příslušným limitem sacharidů), či zda je vhodnější dieta redukční s ohledem na stupeň nadváhy • ekvivalent racionální stravy  (15—20 % energie z bílkovin, 45—60 % ze sacharidů, 30% z tuků)  dostatečné množství vlákniny (25g na 1000 kcal), minerálů, stopových prvků a vitamínů,  omezení soli (méně než 7,5g / den),  rozvrženo do více porcí za den (menší vzestup postprandiální glykemie, menší zátěž pro inzulin secernující buňky) Nefarmakologická léčba T2DM Dietní terapie = základ léčby diabetu • v praxi je dieta u naprosté většiny pacientů s T2DM nízkoenergetická = restrikční - cílem je snížení tělesné hmotnosti o 5—10 % a zejména udržení hmotnosti • v praxi bývá dietní doporučení málokdy dodržováno • na míře přijetí ze strany pacienta má vliv motivace ale také socioekonomický status, náročnost zaměstnání, kdo doma vaří, přístup rodiny  bez dodržování aspoň základních režimových opatření v životosprávě je úspěšná léčba diabetu 2. typu prakticky nemožná! Nefarmakologická léčba T2DM Pohybová aktivita • u pacientů T2DM je jednoznačně prokázán pozitivní vliv dlouhodobé fyzické zátěže vytrvalostního charakteru • zlepšuje inzulinovou senzitivitu, kompenzaci diabetu a lipidový profil • podmínka snížení hmotnosti • svalové kontrakce vedou k translokaci GLUT4 i bez inzulinové stimulace • nejvhodnější je svižná chůze (kopcovitý terén), běh, plavání, kolo  při výběru je třeba zohlednit stadium diabetu, věk pacienta, stav pohybového a kardiovaskulárního systému, kondici, zájem (co má rád) • omezení stran časových možností pacienta, ochoty a prostoru ke sportu Nefarmakologická léčba T2DM Doporučení pro fyzickou aktivitu u diabetes mellitus České diabetologické společnosti ČLS JEP (2022) Většina dospělých pacientů s T1DM i T2DM by měla praktikovat: • aerobní aktivitu střední až vysoké intenzity 150 a více minut za týden • (příp. kratší trvání (minimálně 75 minut za týden) aktivity o vysoké intenzitě) • odporové cvičení 2–3× za týden • cviky na flexibilitu a rovnováhu 2–3× za týden pro starší pacienty, jóga • snížení času stráveného sedavou aktivitou, její pravidelné přerušování Nefarmakologická léčba T2DM • zahajuje se ihned při stanovení diagnózy diabetu zároveň s režimovými opatřeními • algoritmus farmakologické léčby vychází z konsenzu ADA/EASD (2021, viz dále) • registrována řada antidiabetik • pro volbu preparátu rozhodující:  přidružená komplikace (ASCVD nebo CKD)  riziko hypoglykemie  potřeba redukce hmotnosti  cena přípravku  způsob aplikace  nežádoucí vedlejší účinky a individuální snášenlivost Farmakoterapie T2DM • lékem první volby je standardně metformin, většinou monoterapie + režim. opatření pokud monoterapie nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace  volba kombinované terapie metformin + PAD/inzulin  bez zlepšení do 6 měsíců (pokles HbA1c aspoň o 10 % výchozí hodnoty)  změna antidiabetika, jeho dávkování nebo kombinace antidiabetik * hodnota HbA1c 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba Farmakoterapie T2DM Farmakoterapie T2DM 1) Antidiabetika přímo aktivující inz receptor Inzulin 2) Inzulinová sekretagoga Deriváty sulfonylurea Glinidy 3) Antidiabetika cílící na inz rezistenci Biguanidy Glitazony 4) Antidiabetika cílící na inkretinovy systém Gliptiny Agonisté GLP1 5) Antidiabetika inhibující SGLT 2 Glifloziny 2) antidiabetika zvyšující sekreci inzulinu (inzulínová sekretagoga) Deriváty sufonylurey • nejdéle užívané léčivé látky pro terapii T2DM • mechanismus účinku – zvýšený influx Ca2+ do β-buňky (cestou uzavření K-kanálů a následné depolarizace membrány) což indukuje sekreci inzuinu • nežádoucí účinky - účinek trvá i při snížení glykemie – vysoké riziko hypoglykemii • indikace – léčba T2DM se zachovalou sekrecí inzulinu • používaný preparát – Gliklazid  rozšířené možnosti výběru z jiných PAD – používání klesá • kontraindikace – T1DM, ketoacidóza, vynechaní jídla, těhotenství, laktace Farmakoterapie T2DM 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci Farmakoterapie T2DM Inzulínová rezistence • stav snížené citlivosti tkání k inzulinu • komponenta geneticky podmíněná + důsledek životosprávy • nativně se zvyšuje s věkem • důsledek v tukové tkáni – nedostatečná suprese lipolýzy   VMK a TAG • důsledek ve svalové tkáni – nedostatečná utilizace  postprandiální HG • důsledek v hepatocytech – nedostatečná inhibice glykogenolýzy a glukoneogeneze   glykemie nalačno 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci • nejúčinnější léčba inzulinové rezistence je životospráva • v praxi však výsledky omezené pro non-adherenci obyvatelstva • pro farmakologickou intervenci se používají dvě skupiny PAD:  biguanidy  glitazony Farmakoterapie T2DM 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci Biguanidy • v minulosti také fenformin a buformin – zvýšené riziko vzniku laktátové acidózy a malá účinnost; dnes jenom metformin Metformin • účinek na glykemii popsán v roce 1929, pro léčbu diabetu ale schválen teprve v roce 1958 Farmakoterapie T2DM 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci Biguanidy • v minulosti také fenformin a buformin – zvýšené riziko vzniku laktátové acidózy a malá účinnost;, dnes jenom metformin Metformin • účinek na glykemii popsán v roce 1929, pro léčbu diabetu ale schválen teprve v roce 1958 Farmakoterapie T2DM • dnes výroba biotechnologickou úpravou základní molekuly, kterou známe z rostliny jestřabina lékařská • ve středověku se užívala na léčbu nadměrné žíznivky a přílišného močení (příznaky cukrovky) • navíc, se používala při léčbě moru, nebo dokonce jako galaktogogum (lék na zvýšení produkce mléka u krav) • při podávání výtěžku jestřabiny zvířatům se přišlo na to, že má taky hypoglykemizující účinky – na to se tedy přišlo úplnou náhodou 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci Metformin • účinek potvrzen ve studii UKPDS (1998 a 2008) – pacienti s diabetem 2. typu, u nichž byla zahájena antidiabetická terapie metforminem, mají nižší riziko kardiovaskulárních komplikací • navíc, pacienti léčením metforminem mají nižší riziko vznik některých malignit  proto lékem první volby u T2DM, což je akceptováno celosvětově doposud Farmakoterapie T2DM 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci Metformin • mechanismus účinku: aktivace AMP-aktivované proteinkinázy o zvyšuje senzitivitu hepatocytů k inzulinu o zvyšuje utilizaci glu v periferních tkáních o mírně snižuje tělesnou hmotnost o snižuje sérové VMK, LDL a TAG Farmakoterapie T2DM 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci Metformin • mechanismus účinku: aktivace AMP-aktivovanou proteinkinázu o zvyšuje senzitivitu hepatocyty k inzulinu o zvyšuje utilizaci glu v periferních tkáních o mírně snižuje tělesnou hmotnost o snižuje sérové VMK, LDL a TAG Farmakoterapie T2DM 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci Metformin • indikace: lék první volby u pacientů T2DM jako základ léčby, pokud není kontraindikace, zůstává po celou dobu života pacienta • nežádoucí účinky: dyspepsie (nevolnost, průjem, zvracení) u 5—10 % pacientů, snížit incidenci lze postupným zvyšováním dávky • kontraindikace: renální insuficience (úprava dávkování), absolutní kontraindikací je eGFR < 30 ml/min Farmakoterapie T2DM 3) antidiabetika ovlivňující inzulinovou rezistenci Glitazony • rosiglitazon stažen z trhu pro podezření ze zvýšení rizika infarktu myokardu • pioglitazon – v současnosti jediný používaný glitazony o ovlivňuje expresi některých jaderných genů přes jaderný receptor PPARγ o snižuje inzulinovou rezistenci, glukoneogenezi o ochraňuje ß-buňky – zpomaluje pokles sekrece inzulinu o snižuje celkové kardiovaskulární riziko o nežádoucí účinky: retence tekutin, otoky, kardiální selhání,  hmotnosti o kontraindikace: srdeční selhání, diabetická ketoacidóza Farmakoterapie T2DM 4) antidiabetika využívající účinek inkretinů Farmakoterapie T2DM • hormony secernované střevními buňkami – př. GLP-1 • hladiny nízké, rychle vzrůstají po požití potravy  zvyšuje citlivost ß-buněk s sekrečním podnětům  snižuje sekreci glukagonu  zpomaluje vyprazdňování žaludku, snižuje chuť k jídlu  inhibuje apoptózu ß-buněk a zvyšuje jejich novotvorbu  poločas je 2—7 minut – degradován enzymem DPP 4 • účinek je gukozo-dependetní Antidiabetika 4) antidiabetika využívající účinek inkretinů Inhibitory DPP-4 = gliptiny • zpomalují degradaci endogenního GLP-1 • koncentrace GLP-1 se zvýší až na trojnásobek • účinek glukozodependentní • musí být zachována sekrece inzulinu • neutrální vliv na tělesnou hmotnost • nezvyšují kardiovaskulární riziko • nežádoucí účinky: vzácně, mírně zvýšené riziko pankreatitidy a infekcí respir. traktu • patří k nejlépe tolerovaným antidiabetikům (n.ú. na úrovni placeba) Farmakoterapie T2DM 4) antidiabetika využívající účinek inkretinů Analoga GLP-1 = peptidy, které jsou zčásti homologní s molekulou lidského nativního GLP-1 Farmakoterapie T2DM • molekula objevená ve slinách korovce jedového – byla studovaná pod názvem exendin-4 • protože účinek a vlastnosti byly nadějné, byla biosynteticky vyrobená varianta exenatid = první léčivá látka této skupiny v praxi – molekula se z poloviny shoduje s lidským GLP-1 • následně byla vyrobena další analoga s výhodnějšími vlastnostmi 4) antidiabetika využívající účinek inkretinů Analoga GLP-1 = peptidy, které jsou zčásti homologní s molekulou lidského nativního GLP-1 • k dispozici v předplněných aplikátorech, injekční podání • mechanismus účinku: agonisti receptoru pro GLP-1, účinek se překrývá s vlastním efektem humánního GLP-1, je však výrazněji vyjádřen • efekt – snížení glykemie, snížení hmotnosti (snižují chuť k jídlu), mírný natriuretický účinek, snižují krevní tlak • nežádoucí účinky: nevolnost, nechutenství, průjem, zvracení, lokální reakce • kontraindikace: chronická onemocnění GIT Farmakoterapie T2DM 4) antidiabetika využívající účinek inkretinů Analoga GLP-1 = peptidy, které jsou zčásti homologní s molekulou lidského nativního GLP-1 • k dispozici v předplněných aplikátorech • mechanismus účinku: agonisti receptoru pro GLP-1, účinek se překrývá s vlastním efektem humánního GLP-1, je však výrazněji vyjádřen • efekt – snížení glykemie, snížení hmotnosti (snižují chuť k jídlu), mírný natriuretický účinek, snižují krevní tlak • nežádoucí účinky: nevolnost, nechutenství, průjem, zvracení, lokální reakce • kontraindikace: chronická onemocnění GIT Farmakoterapie T2DM 5) antidiabetika inhibující SGLT2 Farmakoterapie T2DM • glu v ultrafiltrátu • zpětná resorpce • segment S1 – SGLT2 o nízká afinita, vysoká kapacita o 90% glukózy • segment S3 – SGLT1 • renální práh pro glukosu • u diabetiků počet  SGLT2 5) antidiabetika inhibující SGLT2 Glifloziny • inhibují SGLT2 v ledvinových tubulech a tím zpětné vstřebávání glu do krve • výsledek – glukosurie  glu se ztrácí močí  snížení glykemie, ztráta energie • snižují renální práh pro glukózu • efekt glukozodependentní, úměrný výšce glykemie, riziko hypoglykemie malé • osmotickým diuretickým účinkem snižují riziko srdečního selhání • snižují rychlost poklesu eGFR ! registrovány také k léčbě pacientů se symptomatickým chronickým srdečným selháním a u pacientů se sníženou eGFR bez ohledu na přítomnost DM Farmakoterapie T2DM 5) antidiabetika inhibující SGLT2 Glifloziny • indikace: T2DM, bez vazby na sekreci inzulinu ani jeho receptoru = možno využít v jakémkoliv stadiu nemoci • nežádoucí účinky: polyurie, dehydratace, mykotické infekce genitálu (víc u ♀) • kontraindikace: hypersenzitivita na účinné nebo pomocné látky Farmakoterapie T2DM 6) antidiabetika inhibující α-glukosidázy o enzymy štěpící sacharidy v tenkém střevě o inhibice vede ke snížení vstřebávání glu a snížení glykemie o nestrávené sacharidy se dostávají až do tlustého střeva k mikrobiotě o nežádoucí účinky: kvasná dyspepsie Akarbóza • jediný zástupce skupiny v ČR Farmakoterapie T2DM Fixní kombinace • compliance pacientů souvisí s počtem denních dávek léčivé látky  při doporučení užívat lék jednou denně je dávka užita pouze v 80 % dnů  při doporučení užívat lék 3x denně je užito pouze necelých 40 % dávek • zavádění fixních kombinací léčivých látek • v současnosti registrovány kombinace: o metformin+sulfonylurea, metformin+DPP4i, metformin+pioglitazon o pioglitazon+sulfonylurea, pioglitazon+gliptiny, pioglitazon+glifloziny o kombinace středně a krátkodobě účinkujíciho inzulinu = premixovaný inzulin o dlouhodobě účinný inzulin+GLP-1 Farmakoterapie T2DM Doporučení EASD + ADA 2021 • centrování všech aktivit na pacienta „Je lepší tě naučit, jak si pomůžeš, než se o tebe starat.“ • zdůrazněn význam životosprávy • metformin stále lékem první volby • doporučeno více bariatrických výkonů • základní rozhodovací schéma je definováno přítomností aterosklerotických komplikací či renálního selhání:  u pacientů s ASCVD - agonisty GLP 1 nebo SGLT2i  u pacientů s CKD nebo HR - SGLT2i Doporučení EASD + ADA 2021 Mgr. David Galuška Ústav patologické fyziologie, LF MU