1 Sekundární hypertenze Exp. navozená stenóza renální arterie jako model renovaskulární hypertenze 2 Hypertenze (TK = CO  R) ▪ esenciální – 90-95% ▪ sekundární – 5-10% – renální ▪ renovaskulární ▪ renoparenchymatózní – endokrinní ▪ nadledviny prim. hyperaldosteronismus Cushingův syndrom feochromocytom ▪ ostatní Akromegalie Hyperthyreóza – další Koarktace aorty 3 Nadledvina 4 Kůra nadledvin: 11-β-hydroxyláza Aldosteron syntáza 17-hydroxyláza 5 Nadprodukce mineralokortikoidních hormonů - aldosteron ▪ Hyperaldosteronismus: - Získaný (adenom nadledvin – Connův syndrom, hyperplázie) - Vrozený – dexamethazon supresibilní hyperaldosteronismus - geny pro 11-β-hydroxylázu a aldosteron syntázu jsou z 95% identické - může dojít k translokaci regulační sekvence z 11-β-OH na aldosteron syntázu, čímž se enzym stane senzitivní k ACTH - na rozdíl od Connova syndromu DSH reaguje na podávání glukokortikoidů – zpětnovazebná suprese osy hypothalamus-hypofýza 6 Nadprodukce mineralokortikoidních hormonů - deoxykortikosteron ▪Nadprodukce deoxykortikosteronu (DOC): - Deficit 11-β-hydroxylázy způsobí pokles syntézy kortizolu, zpětnovazebně nadprodukce ACTH - ACTH stimuluje tvorbu DOC a 11- deoxykortisolu - zároveň se zvýšeně tvoří androgeny -> virilismus u žen - Deficit 17-hydroxylázy: zvýšeně se tvoří DOC, ne však 11-deoxykortisol, androgeny ani estrogeny: porucha pohlavního vývoje 7 Mineralokortikoidní účinky glukokortikoidů ▪Vazba kortizolu na mineralokortikoidní receptory: - kortizol se dobře váže na mineralokortikoidní receptory - enzym 11-β-hydroxysteroidní dehydrogenáza jej v renálních tubulech konvertuje na neaktivní kortison, a tak ponechává mineralokortikoidní receptory neobsazené - při jeho deficitu (nebo výrazně zvýšených koncentracích glukokortikoidů) jsou tyto receptory aktivovány kortizolem, který je v plasmě v mnohem větších koncentracích než mineralokortikoidy 8 Nadprodukce glukokortikoidů – Cushingův syndrom • Zvýšená koncentrace kortizolu aktivuje mineralokortikoidní receptory v renálních tubulech • Rozlišujeme formy: centrální (Cushingova nemoc -nadprodukce ACTH hypofýzou) periferní (tumor či hyperplázie nadledvin, ACTH nízké) ektopickou (tumory sekretující ACTH a CRH,většinou plicní) iatrogenní (podávání glukokortikoidů jako imunosupresiv) • U centrální a ektopické formy také nadprodukce DOC 9 Nadprodukce hormonů dřeně nadledvin ▪ Příčinou feochromocytom, nádor chromafinní tkáně ▪ Často záchvatovité vyplavování -> paroxysmální hypertenze ▪ V 90% lokalizovaný v nadledvině, v 10% mimo (paragangliom) ▪ Produkují většinou noradrenalin a dopamin, kromě paragangliomů i adrenalin ▪ Při nadprodukci noradrenalinu převažuje vasokonstrikční mechanismus (α-receptory) a diastolický typ hypertenze ▪ V případě adrenalinu převažují účinky mediované β-receptory – tachykardie, systolický typ hypertenze 10 Další endokrinní typy hypertenze ▪ Hyperthyreóza - Thyroxin a trijodthyronin, zvyšují množství β1-adrenergních receptorů v srdci, zároveň snižují počet α-receptorů - výsledkem je zvýšení srdečního výdeje a snížení periferní cévní rezistence - klinicky tachykardie a zvýšený systolický krevní tlak, diastolický TK spíše nižší 11 Další endokrinní typy hypertenze 2 ▪Akromegalie - Etiopatogeneze není zcela jasná, zřejmě multifaktoriální, závažnost hypertenze nekoreluje přímo s hladinou růstového hormonu - hlavní roli zřejmě hraje retence sodíku při snížené sekreci ANP, je přítomna i hypertrofie srdečních komor 12 Koarktace aorty ▪ Vrozená stenóza aortálního lumen za odstupem a. subclavia l.sin. ▪ Mechanismus obdobný bilaterální renální stenóze ▪ Hypertenze horní části těla, hypotenze dolní části těla ▪ U závažnějších forem i hypoxie a cyanóza dolní části těla 13 Funkce ledvin ▪ regulace – extracelulárního objemu – tonicity a osmolarity – acidobazické rovnováhy – dusíkového metabolismu – homeostázy kalcia a fosfátů – hematokritu – částečně též dalších (např. lipidového metabolismu, nízkomolekulárních látek aj.) ▪ ledvinou protéká cca 1200 ml/min, což představuje ~20-25% srdečního výdeje ▪ průtok kůrou >>> dření ledvin ▪ průtok plazmy (renal plasma flow, RPF) ~600-700 ml/min – když hematokrit ~0.50 ▪ glom. filtrace ~20% → glomerulární filtrační rychlost (GFR) ~100- 120ml/min – denně teoreticky ~144 – 170 l, ale 99% reabsorpce → tj. 1.5 – 1.7 l moči/den ▪ arteriovenózní rozdíl v saturaci hemoglobinu je velmi malý – při 100% saturaci Hb O2 v arteriální krvi je saturace Hb ve venózní krvi vytékající např. ▪ u srdce 35% ▪ u mozku 50% ▪ u ledviny celých 90% – velká perfuze ledviny tedy primárně slouží regulačním účelům a ne nutrici 14 Krevní zásobení ledviny ▪ a. renalis → aa. interlobares → aa. arcuates → aa. interlobulares → afferentní arterioly → glomerulární kapiláry → efferentní arterioly – → peritubulární kapilární síť (u kortikálních nefronů) – → vasa recta (u juxtamedulárních nefronů) 15 Dva typy nefronů 16 Regulace krevního průtoku v ledvině ▪ systémový tlak – v rozmezí 80-160mmHg se udržuje poměrně stabilní RBF díky autoregulaci – při významném poklesu selhává perfuze ledviny (→ ischemie, nekróza) ▪ autoregulace RBF – (1) myogenní regulace ▪ SMC aferentní a eferentní arterioly detekují tenzi a upravují rezistenci svou kontrakcí – (2) tubuloglomerulární zpětná vazba ▪ juxtaglomerulární aparát detekuje event. změny NaCl koncentrace a uvolňuje renin ▪ aktivace lokálního RAS zajišťuje kontrakci nejdříve efferentní arterioly a tím zvýší filtrační tlak (při vyšších koncentracích AT II pak aferentní) ▪ další parakrinní faktory – prostaglandiny, adenosin a NO ▪ sympatikus – noradrenalin z adrenergních nerv. zakončení a cirkulující adrenalin z dřeně nadledvin působí konstrikci aferentní a eferentní arterioly (1-receptory) ▪ pokles RBF a GFR – noradrenalin stimuluje uvolnění reninu z granulárních JG-bb. (1-receptory) a tím aktivaci systémového RAS – noradrenalin zvyšuje Na+-reabsorpci v prox. tubulu ▪ systémový RAS 17 Juxtaglomerulární aparát ▪ tubulární a vaskulární komponenta – (1) tubulární komponenta ▪ specializovaná oblast distálního tubulu blízko aferentní a eferentní arterioly (macula densa) ▪ buňky macula densa jsou sensitivní k NaCl a kontrolují podle něj produkci reninu v juxtaglomerulárních bb. (JG-bb.) – (2) vaskulární komponenta ▪ afferentní a efferentní arterioly ▪ extra-glomerulární mesangium ▪ JG-bb. (granulární bb.) jsou specializované hladké sval. bb., které produkují a skladují renin ▪ bb. macula densa nemají bazální membránu, což umožňuje těsný kontakt s JG-bb. ▪ JG-bb. dále obsahují baroreceptory, při snížení perfúzního tlaku produkují renin ▪ vaskulární a tubulární komponenty jsou inervovány sympatikem 18 Juxtaglomerulární aparát 19 Renin-angiotensin-aldosteron • Renin (a prorenin) se váže na prorenin-ren • Aktivace PRR se uplatňuje zejména v emb centrální regulaci TK 20 ACE a ACE 2 ▪ Angiotensin I (Ang I) může být dále transformován různými způsoby ▪ Působením ACE vznikají hormony Ang II a Ang III s vasokonstrikčním účinkem ▪ ACE také degraduje bradykinin (farmakologická inhibice ACE vede k angioedému) ▪ Naopak pomocí ACE 2 vzniká angiotensin 1-7 mající vasodilatační a antiproliferační efekt na cévní stěnu (a působí tak proti trvalému zvýšení periferní rezistence) – Mas receptory 21 RECEptory pro angiotensin II a systémové účinky aldosteronu ▪ Receptory AT 2 se uplatňují zejména ve fetálním vývoji ▪ Ang III působí selektivně na AT 1 a uplatňuje se hlavně v CNS 22 Signální kaskáda AT II ▪ AT II receptory využívají 2 druhých poslů: – aktivace fosfolipázy C (PLC) ▪ PIP2 štěpen na IP3 (mobilizace intracelulárního Ca) a DAG ▪ DAG aktivuje proteinkinázu C (PKC), hydrolyzuje fosfatidylcholin aktivací fosfolipázy D (PLD) a alkalizuje intracelulární prostředí 23 Efekt ATII na GFR je závislý na dávce (bifázická odpověď) 24 Lokální RAAS - parakrinní efekty AT II ▪ angiotensinogen v ledvině je původu systémového (z jater) a rovněž produkovaného lokálně (proximální tubulární bb.) – renin je z JG-bb. uvolňován do aferentní arterioly a renálního intersticia, kde tvoří AT I z cirkulujícího angiotensinogenu a dále AT II pomocí cirkulujícího ACE – parakrinní efekty ▪ kontrakce mesangia ▪ kontrakce eferentní arterioly ▪ reabsorpce Na v proximálním tubulu 25 Systémový RAAS 26 Lokalizace AT II receptorů a hlavní efekty v ledvině ▪ 1-vazokonstrikce ▪ 2-omezeně vazokonstrikce a inhibice tvorby a uvolňování reninu ▪ 3-preferenční vazokonstrikce ▪ 4-kontrakce ▪ 5 a 6-Na+ reabsorpce ▪ 7-vazokonstrikce ▪ 8 –efekt neznámý 27 Systémový RAAS 28 Goldblattův model renovaskulární hypertenze ▪ 2 ledviny / 1 stenóza – hypertenze (presorický efekt ATII), ale zachovalá regulace ECV a složení (presová natriuresa v kontralaterální ledvině) ▪ 1 ledvina / 1 stenóza (= 2 ledviny / 2 stenózy) – hypertenze (presorický efekt ATII) + porucha regulace ECV a složení ▪ 1 ledvina / 0 stenóza – normální tlak + zachovalá regulace ECV a složení 29 Patofyziologie ▪ ačkoliv hypertenze je přítomná u obou typů (viz obrázek), v dalších parametrech se oba typy liší – u typu “1 ledvina/1 stenóza” je normální až nízká hladina reninu v plazmě a zvýšený objem plazmy (diluce reninu) ▪ ledvina je perfundovaná větším tlakem – u typu “2 ledviny/1 stenóza” je zvýšená hladina reninu a normální objem plazmy ▪ event. expanze volumu jako důsledek působení aldosteronu je upravena zdravou ledvinou, ale presorický efekt AT II zůstává 30 Stenóza renální arterie ▪ typické příčiny renovaskulární hypertenze: – ateroskleróza ▪ Častější, spíše starší osoby ▪ Cca 30% nemocných s jinou formou aterosklerózy má stenózu renální tepny (ne vždy významnou) – fibromuskulární hyperplazie ▪ mladší ženy 31 Renoparenchymatózní hypertenze Různorodé mechanismy (obvykle současně): • Retence sodíku a volumexpanze • Produkce vasopresorů (AT II, ADH, katecholaminy, tromboxan…) • Snížená produkce vasodepresorů (ANP, prostaglandiny, bradykinin, NO…) • S poklesem glomerulární filtrace nabývá na důležitosti volumová etiologie oproti reninové etiologii Příčiny: • Primární glomerulonefritidy • Sekundární glomerulopatie • Ageneze ledviny, hypoplázie • Tumory • Postrenální příčina – hydronefróza • Posttransplantační – vliv imunosupresiv (glukokortikoidy…) 32 Praktikum 33 Praktikum – operační přístup