Sekundární hypertenze Exp. navozená stenóza renální arterie jako model renovaskulární hypertenze ■ P = Q x R ■ Analogie Ohmová zákona pro elektrický proud ■ U pohybující se viskózni tekutiny tenzor ■ Cévní stěnu namáhá radiální složka (tj. míří proti endotelu) - Systolický - tlak na vrcholu pulzové křivky - Diastolický - tlak v minimu pulzové křivky - Pulzní - amplituda pulzové křivky - Střední - průměrný tlak během srdečního cyklu 2 Srdeční výdej ■ Q: odpovídá srdečnímu výdeji (CO) - anatomické zkraty CO = SV (stroke volume) x f SV = EDV (enddiastolic volume) - ESV (endsystolic volume) EF [%] = SV/EDV • CO je fyziologicky roven žilnímu návratu (závisí na cirk. volumu) • Při vysokých frekvencích CO klesá, protože komory se nestačí plnit! 3 7,5 E Bradykardie (< 60/min) Tachykardie (> 100/min) Oblast plato (70- 170/min) Srdeční cn 1 l 1 1 1 Krátká diastola! (> 170/min) i 1 1 1 C 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 Srdeční frekvence (/min) Křivka srdeční a cévní funkce funkce Ledvinná funkční křivka ■ Při dobré funkci ledvin muže být vyšší rezistence nebo CO kompenzována vyšší glomerulární filtrací a snížením cirkulujícího volumu ■ Za patologických situací je tato regulace porušena -hypervolémie Cirkulující volum Plieni oběh 9 % 450 Srdce 7 % 350 Tepny periferního oběhu 650 Tepenky a kapiláry periferního oběhu 7 % 350 Žilky, žíly a žilní 64 % 3200 splavy periferního oběhu 6 ODPOR X R [kg ,s_1 .m-4]: vychází z úpravy Hagen-Poiseuillova zákona: R = 8xr|xd/7ix r4,kde: r| = viskozita d = délka úseku r = poloměr R = 5 Rž= 10 R, = 20 RK = 2.se Periferní rezistence ■ Odpor roste nepřímo úměrně čtvrté mocnině poloměru cévy ■ U arteriol klesá poloměr nejrychleji ■ Tonus hladké svaloviny ve stěně arteriol je proměnlivý - určuje periferní rezistenci („odporové arterioly") Tonus cévní stěny Vazodilatace - NO - tvořen v endotelu konstitutivní (eNOS) a inducibilní (iNOS syntézou) - prostacyklin - histamin - bradykinin - p02, pC02, pH - adenosin - katecholaminy - cGMP, cAMP Vazokonstrikce - endotelin - ATII - ADH - katecholaminy - Tromboxan A2 - Ca2+ v* ^Ca+t—s. ^Cyclooxyge ^—I Receptors I- Acetylcholine ATP Adenosine Bradykinin Histamine L-arginine > L-cítrulline NADP+ endothelium j Vessel lumen Tuhost cévní stěny (elastické arterie) Elastic arteries Stiff arteries ^ Systolic/pulse pressure * Diastolic flow 7\ Systolic/pulse pressure ^ Diastolic flow 10 Zhoršovaní s věkem Vede k tzv. „pružníkové hypertenzi (izolovaně zvýšený STK) Regulace TK ■ Několik funkčně provázaných systému ■ Regulace: - tepové frekvence -srdeční kontraktility -periferní rezistence -cirkulujícího volumu 11 Hypertenze (TK = CO x R) ■ esenciální - 90-95% 12 ■ sekundární - 5-10% - renální ■ renovaskulární ■ renoparenchymatózní - endokrinní ■ nadledviny •"prim. hyperaldosteronismus *~Cushingův syndrom *~feochromocytom ■ ostatní *~Akromegalie *~Hyperthyreóza - další *~Koarktace aorty Nadledvina Kůra nadledvin: ^■0B-l Cholesterol f Mineralocorticoids Glucocorticoids 17-OH Sex hormones DHEA 17-hydroxyláza Aldosteron syntéza Aldosterone 11-ß-hydroxylaza 14 Nadprodukce mineralokortikoidních hormonů - aldosteron ■ Hyperaldosteronismus: - Získaný (adenom nadledvin - Connův syndrom, hyperplázie) - Vrozený - dexamethazon supresibilní hyperaldosteronismus - geny pro ll-(3-hydroxylázu a aldosteron syntézu jsou z 95% identické - může dojít k translokaci regulační sekvence z ll-(3-OH na aldosteron syntézu, čímž se enzym stane senzitivní k ACTH - na rozdíl od Connova syndromu DSH reaguje na podávání glukokortikoidů -zpětnovazebná suprese osy hypothalamus-hypofýza 15 Nadprodukce mineralokortikoidních hormonů - deoxykortikosteron ■ Nadprodukce deoxykortikosteronu (DOC): - Deficit 11-p-hydroxylázy způsobí pokles syntézy kortizolu, zpětnovazebně nadprodukce ACTH - ACTH stimuluje tvorbu DOC a 11-deoxykortisolu - zároveň se zvýšeně tvoří androgeny -> virilismus u žen - Deficit 17-hydroxylázy: zvýšeně se tvoří DOC, ne však 11-deoxykortisol, androgeny ani estrogeny: porucha pohlavního vývoje Mineralokortikoidní účinky glukokortikoidů ■Vazba kortizolu na mineralokortikoidní receptory: - kortizol se dobře váže na mineralokortikoidní receptory - enzym ll-(3-hydroxysteroidní dehydrogenáza jej v renálních tubulech konvertuje na neaktivní kortison, a tak ponechává mineralokortikoidní receptory neobsazené - při jeho deficitu (nebo výrazně zvýšených koncentracích glukokortikoidů) jsou tyto receptory aktivovány kortizolem, který je v plasmě v mnohem větších koncentracích než mineralokortikoidy 17 Nadprodukce glukokortikoidů -Cushingův syndrom • Zvýšená koncentrace kortizolu aktivuje mineralokortikoidní receptory v renálních tubulech • Rozlišujeme formy: centrální (Cushingova nemoc -nadprodukce ACTH hypofýzou) periferní (tumor či hyperplázie nadledvin, ACTH nízké) ektopickou (tumory sekretující ACTH a CRH,většinou plicní) iatrogenní (podávání glukokortikoidů jako imunosupresiv) • U centrální a ektopické formy také nadprodukce DOC 18 Nadprodukce hormonů dřeně nadledvin 19 ■ Příčinou feochromocytom, nádor chromafinní tkáně ■ Často záchvatovité vyplavování -> paroxysmal ní hypertenze ■ V 90% lokalizovaný v nadledvině, v 10% mimo (paragangliom) ■ Produkují většinou noradrenalin a dopamin, kromě paraganglioma i adrenalin ■ Při nadprodukci noradrenalinu převažuje vasokonstrikční mechanismus (a-receptory) a diastolický typ hypertenze ■ V případě adrenalinu převažují účinky mediované (3-receptory -tachykardie, systolický typ hypertenze Další endokrinní typy hypertenze Hyperthyreóza - Thyroxin a trijodthyronin, zvyšují množství (31-adrenergních receptom v srdci, zároveň snižují počet a-receptorů - výsledkem je zvýšení srdečního výdeje a snížení periferní cévní rezistence - klinicky tachykardie a zvýšený systolický krevní tlak, diastolický TK spise nizsi 20 Další endokrinní typy hypertenze 2 ■Akromegalie - Etiopatogeneze není zcela jasná, zřejmě multifaktoriální, závažnost hypertenze nekoreluje přímo s hladinou růstového hormonu - hlavní roli zřejmě hraje retence sodíku při snížené sekreci ANP, je přítomna i hypertrofie srdečních komor 21 Koarktace aorty ■ Vrozená stenóza aortálního lumen za odstupem a. subclavia l.sin. ■ Mechanismus obdobný bilaterální renální stenóze ■ Hypertenze horní části těla, hypotenze dolní části těla ■ U závažnějších forem i hypoxie a cyanóza dolní části těla Funkce ledvin regulace - extracelulárního objemu - tonicity a osmolarity - acidobazické rovnováhy - dusíkového metabolismu 0 - homeostázy kalcia a fosfátu - hematokritu - částečná též dalších, (např.Mpidového metabolismu, nizKomoleKularnich látek aj.) ledvijnou protéká cca 1200 ml/min, což představuje ~20-25% srdečního vyďeje 0 ■ průtok KŮrou >>> dření ledvin průtok plazmy (renal plasma flow, RPF) ~600-700 ml/min - když hematokrit ~0.50 SřómIJmmCe ~2^°/o 9'omerulární filtrační rychlost (GFR) ~100- - denjiěteoreticky ~144 - 170 I, ale 99% reabsorpce -»tj. 1.5 - 1.7 I moci/den arteriovenózní rozdíl v saturaci hemoglobinu je velmi malý - při 100.%, saturaci Hb 0? v arteriální krvi je saturace H b ve venózní krvi vytékající napr. ■ u srdce 35% ■ u mozku 50% ■ u ledviny celých 90% - velká perfuze ledviny tedy primárně slouží regulačním účelům a ne nuťrici 23 Krevní zásobení ledviny ■ a. renalis aa. interlobares aa. arcuates aa. interlobulares afferentní arterioly glomerulární kapiláry efferentní arterioly - peritubulární kapilární síť (u kortikálních nefronů) - vasa recta (u juxtamedulárních nefronů) Dva typy nefronů Regulace krevního průtoku v ledvině systémový tlak - v rozmezí 80-160mmHcj se udržuje poměrně stabilní RBF diky autoregulaci při významném poklesu selhává perfuze ledviny (-> ischemie, nekróza) autoregulace RBF (1) myogenní regulace ■ SMC aferentní a eferentní arterioly detekují tenzi a upravují rezistenci svou kontrakcí - (2) tubuloglomerulární zpětná vazba ■ juxtaglomerulární aparát detekuje event. změny NaCI koncentrace a uvolňuje renin ■ aktivace lokálního RAS zajišťuje kontrakci nejdříve efferentní arterioly a tím zvýší filtrační tlak (při vyšších koncentracích AT II pak aferentní) další parakrinní faktory - prostaglandiny, adenosin a NO sympatikus noradrenalin z adrenergních nerv. zakončení aocirkulující adrenalin z dřeně nadledvin působí konstrikci aferentní a eferentní arterioly (al-receptory) ■ pokles RBF a GFR noradrenalin stimuluje uvolnění reninu z granulárních JG-bb. ((31-receptory) a tím aktivaci systémového RAS noradrenalin zvyšuje Na+-reabsorpci v prox. tubulu systémový RAS ■o 140 Š"? 400 2^ 120 II eo t o 800 I I 4°° Renal blood flow *** - w~ / /Glomerular J. ■ / / filtration \ / I rate \ / Urine --^-i-1- ■ i- 50 100 150 200 Arterial pressure (mm Hg) O 26 Juxtaglomerulární aparát ■ tubulární a vaskulární komponenta - (1) tubulární komponenta ■ specializovaná oblast distálního tubulu blízko aferentní a eferentní arterioly (macula densa) ■ buňky macula densa jsou sensitivní k NaCI a kontrolují podle něj produkci reninu v juxtaglomerulárních bb. (JG-bb.) - (2) vaskulární komponenta ■ afferentní a efferentní arterioly ■ extra-glomerulární mesangium ■ JG-bb. (granulami bb.) jsou specializované hladké sval. bb., které produkují a skladují renin ■ bb. macula densa nemají bazálni membránu, což umožňuje těsný kontakt s JG-bb. ■ JG-bb. dále obsahují baroreceptory, při snížení perfúzního tlaku produkují renin ■ vaskulární a tubulární komponenty jsou inervovány sympatikem 27 Juxtaglomerulární aparát 28 Renin-angiotensin-aldosteron ACE a ACE 2 O v Angiotensin I (Ang I) muze být dále transformován různými způsoby Působením ACE vznikají hormony Ang II a Ang III s vasokonstrikčním účinkem ACE také degraduje bradykinin (farmakologická inhibice ACE vede k angioedému) Naopak pomocí ACE 2 vzniká angiotensin 1-7 mající vasodilatační a antiproliferační efekt na cévní stěnu (a působí tak proti trvalému zvýšení periferní rezistence) - Mas receptory 30 RECEptory pro angiotensin II a systémové účinky aldosteronu Renin ■ K+ ATM .Ad renal Endothelin ■ Aldosterone Heart Interstitial fibrosis Heart failure Kidney I Salt and fluid retention K* secretion Congestion Electrolyte imbalance Other effects (endothelial dysfunction, platelet aggregation) Chymase T Bradykinin Ť NO TPGs Tt-PA(J,PAI-1) Vasodilation Anti proliferation J. Ang II AT1 Vasoconstriction Hypertrophy Proliferation TNE T Thirst t Na+ retention TPAI-1 (It-PA) T Oxidation inflammation Growth Vasoconstriction Thrombosis Angiotensinogen Ang I AT2 NO Anti proliferation Vasodilation Anti-inflammation Antigrowth Antioxidative AT4 // YV*1 Laminin /I \ MPal-1 T NO i ET J.TIMP-1 Maintenance of vascular intergrity AT (1-7) J. BP 4. Growth tPGs T NO Source: FusterV, Walsh RAr Harrington Hurst's The Heart, JJth Edition: rtww.acc££smerJicirie.cQm Copyright i© The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. Receptory AT 2 se uplatňují zejména ve fetálním vývoji Ang III působí selektivně na AT 1 a uplatňuje se hlavně v CNS Signální kaskáda AT II Cľhohne AT II receptory využívají 2 druhých poslů: - aktivace fosfolipázy C (PLC) ■ PIP2 štěpen na IP3 (mobilizace intracelulárního Ca) a DAG ■ DAG aktivuje proteinkinázu C (PKC), hydrolyzuje fosfatidylcholin aktivací fosfolipázy D (PLD) a alkalizuje intracelulární prostředí 32 Efekt ATII na GFR je závislý na dávce (bifázická odpověď) glomerulus Lokální RAAS - parakrinní efekty AT II Arterioles Glomerulus Proximal tubule Interstitíal space angiotensinogen v ledvině je původu systémového (z jater) a rovněž produkovaného lokálně (proximální tubulární bb.) - renin je z JG-bb. uvolňován do aferentní arterioly a renálního intersticia, kde tvoří AT I z cirkulujícího angiotensinogenu a dále AT II pomocí cirkulujícího ACE - parakrinní efekty ■ kontrakce mesangia ■ kontrakce eferentní arterioly ■ reabsorpce Na v proximálním tubulu Systémový RAAS Angiotensin II Kidney Lung (octapeptidel 35 Renal tubu le Lokalizace AT II receptoru a hlavní efekty v ledvině Äcrul arterial circulation GkimŕťLilLtt Tubu k ProximaJ lubu I p Curie* (T) RtrwJ tiiculatufŕ —Coflicai (o) ihjťk .l-m-miir;, limb Medulla (l),M«iiilfarv interstillal cells (f) Vjsj recíj 36 1- vazokonstrikce 2- omezeně vazokonstrikce a inhibice tvorby a uvolňování reninu 3- preferenční vazokonstrikce 4- kontrakce 5 a 6-Na+ reabsorpce 7-vazokonstrikce 8 -efekt neznámý Systémový RAAS Brain Thirst Antidiuretic; hormone Afferent arteriole Renin Angioiensinogen I AI -*AťÍ Autoregulation Angiotensin II Efferent arterioJe Arteriolar vasoconstriction Increased bfood pressure T //\ Adrenal gland Aldosterone 37 Goldblattův model renovaskulární hypertenze One-kidney, one-clip Two-kidney, one-clip model model ■ 2 ledviny / 1 stenóza - hypertenze (presorický efekt ATII)^ ale zachovalá regulace ECV a složení (presová natriuresa v kontralaterální ledvině) ■ 1 ledvina / 1 stenóza (= 2 ledviny / 2 stenózy) - hypertenze (presorický efekt ATII) + porucha regulace ECV a složení ■ 1 ledvina / 0 stenóza ~Q - normální tlak + zachovalá regulace ECV a složení Patofyziologie ■ ačkoliv hypertenze je přítomná u obou typu (viz obrázek), v dalších parametrech se oba typy liší - u typu "1 ledvina/l stenóza" je normální až nízká hladina reninu v plazmě a zvýšený objem plazmy (diluce reninu) ■ ledvina je perfundovaná větším tlakem - u typu "2 ledviny/l stenóza" je zvýšená hladina reninu a normální objem plazmy ■ event. expanze volumu jako důslede^ působení aldosteronu je upravena zdravou ledvinou, ale presorický efekt AT II zůstává 39 Renin content of kidney No change Decreases on contralateral side Increases on stenotic side Blood pressure Significantly increases Significantly increases Plasma renin activity No change or decreases Significantly increases Plasma volume Increases No change Blood pressurea(lc.r block of angiotensin II No change Decreases Stenóza renální arterie Early Disease Mild atherosclerosis Left renal artery Aorta Total glomerular filtration rate 100 ml/min Progressive Disease Progressive aortic atherosclerosis and sevBre unilateral renal-artery stenosis Cortical thinning and loss of renal mass Aorta Total glomerular filtration rate 100 ml/min Advanced Disease Atherosclerotic plaque in perirenal aorta and severe bilateral renal-artery stenosis Cortical thinning and loss of renal mass Aorta Total glomerular filtration rate 30 ml/min typické příčiny renovaskulární hypertenze: - ateroskleróza ■ Častější, spíše starší osoby ■ Cca 30% nemocných s jinou formou aterosklerózy má stenózu renální tepny (ne vždy významnou) - fibromuskulární hyperplazie mladší zeny \ Renoparenchymatózní hypertenze Různorodé mechanismy (obvykle současně): • Retence sodíku a volumexpanze • Produkce vasopresorů (AT II, ADH, katecholaminy, tromboxan...) • Snížená produkce vasodepresorů (ANP, prostaglandiny, bradykinin, NO...) • S poklesem glomerulární filtrace nabývá na důležitosti volumová etiologie oproti reninové etiologii Pv/ v. nciny: • Primární glomerulonefritidy • Sekundární glomerulopatie • Ageneze ledviny, hypoplázie • Tumory • Postrenální příčina - hydronefróza • Posttransplantační - vliv imunosupresiv (glukokortikoidy...) 41 Praktikum ANESTÉZIE i.p. kontrola podvaz a. renalis sin VÝSLEDKY (1) srovnání hmotnosti stenotické kontrolní fedviny a srdce (kontroly vs< model) (2) srovnání charakteru aintenzity exprese reninu ve stenotické a kontrolní ledvině (1) střední laparotomie (2) separace aorty a v, cava inf, (3) inkornpletní ligace aorty mezi odstupy a. renalis dx. a sin. (4) uzavření laparotomie ve dvou vrstvách za 3 týdny po podvazu (1) euthanasie predávkovaním anestézie, otevření laparotomie (2) oboustranná nefrektomie + vystřižení srdce (3) zvážení ledvin a srdce (4) histologické zpracování - analýza exprese reninu v JGA 42 Praktikum - operační přístup