Kalcium
Metabolismus, poruchy homeostázy
Patofyziologie kalcia
• 98% kalcia je deponováno v kostech
• 2% v cirkulaci – z toho polovina volné kalcium
(ionizované Ca2+)
• Posledně zmíněné aktivní
• 1% vázáno na proteiny
Mnohočetné biologické funkce kalcia
•Buněčná signalizace
•Neuronální transmise
•Svalové funkce
•Krevní srážení
•Enzymatický kofaktor
•Membránové a cytoskeletální funkce
•Sekrece
•Biomineralizace
Kalcium v krvi - 10mg/100 ml (2,5 mmol/l) Dieta
Nedifúzibilní – 3,5 mg /100 ml
Vázané na albumin – 2,8
Vázané na globuliny – 0,7
Difúzibilní – 6,5 mg/100 ml
Ionizované – 5,3
Komplexně vázané – 1,2 mg/100 ml
s bikarbonátem – 0,6 mg/1000 ml
s citrátem - 0,3 mg/100 ml
s fosfátem – 0,2 mg
jinak
Blízko k saturačnímu bodu
tkáňová kacifikace
ledvinné kameny
Kalcium v potravě
Mléko a mléčné výrobky
Dietní doplňky
Jiné potraviny
Jiné dietní faktory regulující
absorpci kalcia
Laktóza
Kalcium v moči Regulace
Denně filtrované množství
10 g (difúzibilní)
99% reabsorbováno
Dva hlavní mechanismy
Aktivní - transcelulární
Pasivní - paracelulární
Reabsorbce v proximální tubulu a Henleově kličce
Většina filtrovaného množství
většinou pasivně
Reabsorbce v distálním tubulu
10% filtrovaného množství
regulovaná (homeostaticky)
stimulovaná PTH
inhibovaná CT
malý stimulační efekt vitaminu D
Exkrece močí
50 - 250 mg/den
0,5 - 1% filtrovaného množství
Hormonální – reabsorbce v tubulech
PTH – snižuje exkreci
CT – zvyšuje exkreci (kalciuretický účinek)
1,25(OH)2D – snižuje exkreci
Dieta
Malý logaritmický efekt
Jiné faktory
Sodík – zvyšuje exkreci
Fosfáty – snižují exkreci
Diuretika –podle typu snižují nebo zvyšují exkreci
Calcium in urine
Hypocalciuria
• drugs can decrease urine calcium, including
thiazide diuretics, benzothiadiazide diuretics
(like chlorthalidone), and estrogen.
• hypoparathyroidism,
pseudohypoparathyroidism,
• rickets,
• hypothyroidism,
• steatorrhea, and
• nephrosis.
Hypercalciuria
• hyperparathyroidism,
• diseases include multiple myeloma (or any
osteolytic neoplasm),
• osteoporosis,
• vitamin D overdose,
• renal tubular acidosis,
• hyperthyroidism,
• Paget’s disease,
• Sarcoidosis, and
• drugs containing calcium (such as some
antacids) and calcium supplements can lead
to direct increases in urine calcium.
Bilance za den
COMMENTARY| VOLUME 81, ISSUE 11, P1057-1059, JUNE 01, 2012
Homeostáza kalcia
 Resorpce kosti
 Absorpce ve střevě
 Excrece ledvinami
8
Homeostáza kalcia
Parathyroidní hormon
1,25 DHC - Vitamin D
Kalcitonin
9
Kontrola hladin Ca2+
Hormon Efekt Bone Gut Kidney
PTH  Ca2+  Po4
Zvyšuje
Osteoclasty
Nepřímo via
Vit. D
Ca reab.
Po4 exr.
Vitamin D3  Ca2+  Po4 Nepřímý efekt
 Ca2+  Po4
absorption
Nepřímý
efekt
Kalcitonin  Ca2+  Po4
Inhibuje
Osteoclasty
Nepřímý efekt
Ca2+ & Po4
excrece
10
Regulace Ca2+ v ECT
• Příštítná tělíska detekují hladinu
kalcia v ECT pomocí kalciumsensing
receptoru - CaSR
• člen rodiny G protein-coupled
receptor se sedmi hydrofilními
transmembránovými helixy,
zakotvenými v plasmatické
membráně.
Exprese kalciového senzoru
• Buňky parathyreoidey, C buňky
štítné žlázy - řízení produkce PTH a
kalcitoninu.
• Buňky ledvin, osteoblasty,
hematopoetické buňky, slizniční
buňky GIT.
• Všechny tyto buňky tak reagují na
hladinu kalcia v krvi.
Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism volume 3, pages122–133(2007)
Funkční souvislosti senzoru pro kalcium
• CaSR se nachází v celém tubulárním systému
• CaSR v tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky může
odpovídat na zvýšenou hladinu kalcia v ECT aktivací fosfolipázy A2, což
povede k redukci aktivity kotransportéru Na/K/2Cl a aktivity apikálního
kanálu pro K+ a k redukci paracelulární rebsorbce kalcia a magnézia.
• Nárůst kalcia v ECT antagonizuje efekt PTH na tento segment nefronu, takže
kalcium zde samo spolupracuje na udržení vlastní homeostázy. Inhibice
reabsorbce NaCl a ztráta NaCl do moči u závažné hyperkalcémie pak může
vést k hypovolémii.
Journal of Translational Medicine volume 9, Article number: 201 (2011)
Aktivace kalciového senzoru má dva hlavní
signálně transdukční efekty:
• Aktivaci fosfolipázy C, která vede
k aktivaci druhých poslů
diacylglycerolu a inositol
trisfosfátu.
• Inhibici adenylát cyklázy, která
vede ke snížení intracelulární
koncentrace cAMP.
• Senzor může aktivovat také
mitogenem aktivované protein
kinázy (MAPK)
JASN February 2011, 22 (2) 216-224
CaSR
• reguluje metabolismus kostí a minerálů ovlivněním
sekrece parathormonu, vylučování Ca2+ močí, vývoj
kostry a laktace.
• V nekalcitropních tkáních ovlivňuje CaSR biologické
procesy včetně gastrointestinálního, sekrece inzulínu a
enteroendokrinních hormonů a hojení ran.
• Abnormální exprese nebo funkce CaSR je spojena s
primární a sekundární hyperparatyreózou,
kardiovaskulárním onemocněním, imunitními
reakcemi.
Nature Reviews Endocrinology volume 15, pages33–51 (2019)
Buňka a kalcium
• neuron – koncentrace 50 – 100
nM
• Kalciové pufry – sledování
dynamiky volného kalcia
intracelulárně
• parvalbumin, calbindin-D28k,
calretinin
Kalcium v buňce
Magnesium
• Magnesémie ovlivňuje
negativně zpětnovazebně
sekreci PTH
• Míra aktivace sekrece je
však až 3x menší než v
případě kalcia
Kidney International
Volume 82, Issue 11, 1 December 2012
Klinicky relevantní nedostatek hořčíku se
vyskytuje u lidí s
• Velmi nízký příjem hořčíku (<200–250 mg/den, dospělí) po delší dobu (týdny)
• Nízký příjem hořčíku v potravě (<300 mg/den) v kombinaci s:
• Těhotenství nebo kojení
• Zvýšené ztráty potem (sportovci)
• Nízký nebo normální příjem hořčíku v kombinaci se zvýšenými ztrátami močí v důsledku:
• Genetické poruchy (Gitelmannův, Bartterův syndrom)
• Diabetes
• Alkohol
• Léčiva: diuretika, digitalis, aminoglykosidová antibiotika, cisplatina, cyklosporin
• Nízký nebo normální příjem hořčíku v kombinaci se sníženou střevní absorpcí v důsledku:
• Malabsorpční syndromy
• Syndrom krátkého střeva
• Zneužívání laxativ
• Crohnova nemoc
• Hyperaldosteronismus, onemocnění příštítných tělísek
Magnesium
• Účinek na parathormon a 1,25(OH)2vitamín
D
• Abnormální tvorba kostních krystalů a
mineralizace
• Zvýšení zánětlivých cytokinů vyvolané
nedostatkem hořčíku
• Vyšší příjem hořčíku je spojen s vyšší
minerální hustotou kostí kyčle a krčku
stehenní kosti.
The Journal of Nutritional Biochemistry
Volume 15, Issue 12, December 2004
Magnezium
Kalcium-fosfátová rovnováha
Distribuce kalcia, fosforu a hořčíku
Celkový obsah
v těle, g
%
v kostech
%
v měkkých
tkáních
Kalcium 1000 99 1
Fosfor 600 85 15
Hořčík 25 65 35
Kalcium-fosfátová rovnováha
• Role FGF-23
• Hormon predominatně produkován
osteoblasty/osteocyty
• hlavní funkcí
• inhibice renální tubulární reabsorpce
fosfátů a
• potlačení cirkulačních hladin
1,25(OH)2D3 snížením tvorby Cyp27b1
a stimulací katabolismu 1,25(OH)2D3
zprostředkované Cyp24.
Parathormon (PTH)
• zvyšuje hladinu kacia v krvi 3 hlavními
způsoby:
• Stimuluje produkci biologicky aktivní formy
vitaminu D ledvinami.
• Podporuje mobilizaci kalcia a fosfátů z kosti.
K zachování kalcium fosfátového součinu
podporuje vylučování fosfátů ledvinami
(fosfaturický efekt).
• Maximalizuje tubulární reabsorbci kalcia v
ledvinách, což vede k minimálním ztrátám
kalcia močí (u zdravých ledvin).
• Nárůst kalcia zvyšuje degradaci PTH,
pokles hladin kalcia v ECT povede k
poklesu intracelulární degradace PTH,
takže dochází k sekreci více bioaktivních
(nedegradovaných) molekul PTH.
• Bioinaktivní fragmenty PTH, které se
mohou tvořit i v játrech, jsou štěpeny v
ledvinách.
• Nízké hladiny kalcia v ECF vedou ke
zvýšení transkripce genu pro PTH a ke
zvýšení stability mRNA pro PTH.
• Chronická hypokalcémie může vést k
proliferaci parathyreoidey a ke zvýšení její
sekreční kapacity.
JASN February 2011, 22 (2) 216-224
• PTH - malý vliv na modulaci kalciových toků v proximální tubulu,
• kde se reabsorbuje 65% filtrovaného kalcia v rámci celkového objemu
transportu solutů, jako je Na+ a voda.
• PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I (PTHR),
• transmembránový G protein-coupled protein, který uskutečňuje signální
transdukci jak cestou adenulátcyklázy (AC), tak cestou fosfolipázy C.
• Stimulace AC s tvorbou cAMP je zřejmě hlavním mechanismem,
kterým PTH způsobuje internalizaci kotransportéru Na+/Pi(anorganický
fosfát) typu II, což vede poklesu reabsorbce fosfátů a
k fosfaturii.
• Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v kortikálních tlustých
částech vzestupných ramének Henleovy kličky
• 15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po vazbě PTH na PTHR,
prostřednictvím signální transdukce přes cAMP.
• V tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky se
zvyšuje aktivita Na/K/2Cl kotransportéru, který řídí reabsorbci NaCl
a stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a magnézia.
1. Účinky na ledvinu
1. Účinky na ledvinu
V distálním tubulu PTH zase ovlivní transcelulární
transport kalcia. Tento proces zahrnuje několik
kroků:
• přesun luminálního Ca2+ do renální tubulární
buňky kanálem „transient receptor potential
channel“ (TRPV5)
• translokaci Ca2+ přes tubulární buňku od
apikálního k bazolaterálnímu povrchu
prostřednictvím proteinů jako kalbindin-D28K
• aktivní vyloučení Ca2+ z tubulární buňky do krve
cestou výměníku Na+ /Ca2+ (NCX1).
PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním
tubulu zvýšení aktivity NCX1 mechanismem
závislým na cAMP.
1. Účinky na ledvinu
• PTH může po vazbě na PTHR stimulovat také 25(OH)D3-1-alfa
hydroxylázu, což vede ke zvýšení syntézy 1,25(OH)2D3.
PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a HC03- v proximálním
tubulu inhibicí
• Na+/H+ výměníku apikálního typu 3,
• Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně
• Na+/Pi--kotransportu na apikální straně proximální tubulární
buňky.
2. Účinky na kost
• V kosti se vyskytují PTHR na buňkách osteoblastického fenotypu, které jsou
mezenchymálního původu, nevyskytují se na osteoklastech původu
hematogenního.
• V postnatální době je hlavní fyziologickou rolí PTH udržovat normální
kalciovou homeostázu podporou osteoklastické resorbce kosti a
uvolňováním kalcia do ECT.
• Tento účinek PTH na zvyšující se osteoklastickou resorbci kosti je nepřímý,
prostřednictvím PTHR na pre-osteoblastických stromálních buňkách a
podporou produkce RANKL (receptor activator of NFkappaB ligand), což
je člen rodiny tumor necrosis factor.
2. Účinky na kost
• Jako důsledek zvýšení kapacity pro RANKL
vstupovat do interakce se svým receptorem
(RANK) na buňkách osteoklastického původu
se snižují hladiny solubilního „decoy“
receptoru pro RANKL, tzv. osteoprotegerinu v
krvi.
• Mnohojaderné osteoklasty vznikají z
hemotogenních prekurzorů
(monocyty/makrofágové linie) a proliferují a
diferencují se v monojaderné prekurzory,
nebo fúzují a tvoří mnohojaderné osteoklasty.
Ty mohou být aktivovány do podoby
osteoklastů resorbujících kost.
• RANKL mohou řídit mnohé z těchto
proliferačně/diferenciačně/fúzně/aktivačních
kroků ve spolupráci s cytokiny a monocytecolony
stimulating faktorem (M-CSF).
Hyperparathyreoidismus - primární
• Adenom příštítných tělísek – solitární
• 70 – 80% primárních
• Idiopatická primární hyperplazie PT
• Karcinom PT – vzácný
• Familiární hyperparathyreoza
• Mnohočetné adenomy (MEN)
• Familiární benigní hypokalciurická hyperkalcemie
• Těžká novorozenecká primární hyperparathyreoza
• Inaktivační mutace pro CaSR - AR
Hyperparathyreoidismus - sekundární
• Renální insuficience
• Hypovitaminoza D
• Malasorpční syndromy
• Celiakie
• Poruchy sekrece žluči a pankreatické šťávy
Hypoparathyreoidismus - primární
• Poškození příštítných tělísek při operaci štítné
žlázy
• Radiace
• Poškození u metabolických onemocnění
• Wilsonova choroba – defekt metabolismu Cu
• hemochromatóza – defekt metabolismu Fe
• Autoimunitní hypoparathyreoidismus
• Postupný pokles funkce
• Kongenitální familiární hypoparathyreoidismus
• AD, AR a X-vázaná porucha
• DiGeorgův syndrom
• aplazie příštítných tělísek
• Po odstranění nádoru
Hypoparathyreoidismus - sekundární
• Deficit hořčíku/hypomagnesemie –
chornický!
• Hypervitaminoza D
• z důvodu útlumu PTH sekrece díky vysoké
hladině Ca !
• Zvýšená produkce PTHrP
• hladina samotného PTH je nízká!
Hypoparathyreoididmus
• Snížení PTH
- Hypokalcemie
- Vzestup nervosvalové dráždivosti
- Parestezie
- Spazmy a kontrakce
- hyperfosfatemie
PTH vs FGF 23
Regulation produkce a působení humorálních
mediátorů na homeostázi kalcia
V regulaci sekrece PTH se účastní také další faktory jako
katecholaminy a jiné biogennní aminy, prostaglandiny, kationty
(např. lithium a magnézum), fosfáty a transforming growth
factor alfa (TGFa).
Vitamin D (kalcitriol)
Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation
Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072
Nomenklatura
Vitamin D
Ergocalciferol (vitamin D2)
Cholecalciferol (vitamin D3)
25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]
Ercalcidiol [25(OH)D2]
Calcidiol [25(OH)D3]
1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D]
Ercalcitriol [1,25(OH)2D2]
Calcitriol [1,25(OH)2D3]
Vitamin D receptor agonist (synthetic
analogues)
Paricalcitol [19nor,1,25(OH)2D2]
Maxacalcitol [22oxa,1,25(OH)2D3]
Vitamin D receptor agonist prodrugsa
Doxercalciferol [1(OH)D2]
Alfacalcidol [1(OH)D3]
October 2018. Endocrine Reviews 40(4)
Buněčný transport vápníku
• transcelulární transport vyvolán
interakcí mezi rodinou proteinů,
které zahrnují kalmodulin, kalbindin,
integrální membránový protein a
alkalickou fosfatázu; poslední tři jsou
závislé na vitaminu D.
Pharmacological Reviews April 2017, 69 (2) 80-92;
Zvýšení transportu Ca prostřednictvím
vitamínu D
Vitamins & Hormones Volume 98, 2015
Genová transkripce iniciovaná 1,25(OH)2D
• 1,25(OH)2D vstupuje do cílových buněk a váže se na jejich receptor VDR.
• VDR vytváří heterodimery s RXR. Vazba zvýší afinitu heterodimeru k responznímu
elementu pro vitamin D, což je specifická sekvence nukleotidů v promotoru genů
responzivních na vitamin D.
• Po vazbě na VDRE se do příslušné oblasti DNA stěhují koaktivátory tohoto komplexu.
• Transkripce vede k produkci mRNA, která se přepíše v příslušný protein.
Immunity and Inflammation in Health and Disease, 2018
Non-genomic actions of vit D
• Kromě aktivit regulace genů vykazuje
vitamin D také rychlé negenomické účinky
prostřednictvím receptorů na buněčném
povrchu.
• VDR je vyžadován pro rychlé negenomické
účinky 1,25(OH)2 D3 na chloridové a
vápníkové kanály v osteoblastech.
• VDR byl lokalizován na plazmatických
membránách střevních, plicních,
ledvinových buněk a osteoblastů, kde se
účinně váže 1,25(OH)2 D3
BioMed Research International 2015:1-11
Degradace
• Probíhá v ledvinách, játrech, kostech a střevě
• Konjugací s kys. Glukuronovou, sulfatací a hydroxylací (pozice 23, 24,
26)
• Produkty jsou vyloučeny močí a žlučí
• 24-hydroxyláza
• 1,24,25-(OH)3-D - Neaktivní metabolit
• 24,25-(OH)3-D – aktivní forma, v plazmě
Regulace 1-alfa hydroxylázy (CYP27B1)
• vyskytuje se hlavně v
proximálních tubulárních
buňkách ledvin a její aktivita
je pozitivně regulována
parathormonem (PTH), PTHrelated
proteinem (PTHrP),
kalcitoninem, růstovým
hormonem (GH) a
inzulínovým růstovým
faktorem I (IGF- I)
• negativně prostřednictvím
FGF23 a klotho nebo
minerály - negativní regulace
hladinami kalcia a fosfátu.
Handbook of Clinical Neurology, 2014
Vitamin D a imunita
• VDR i RXR jsou exprimovány v několika
typech buněk, např. keratinocytech,
fibroblastech, monocytech, makrofágech,
DC a T lymfocytech
• modulují složky vrozené imunity, jako je
proliferace/vývoj imunitních buněk a
produkce zánětlivých cytokinů
• vitamin D inhibuje diferenciaci a funkci
Th1 buněk, které se podílejí na aktivaci
makrofágů a zánětlivých odpovědí, a
Th17 buněk Front. Immunol., 12 October 2015
Hydroxylace – imunitní sytém
• The figure depicts
intracrine production
1,25(OH) 2 D from
circulating 25OHD in
macrophages and DCs, as
well as the effects of
1,25(OH) 2 D signaling on
expression of several
classes of proteins
implicated in innate
immune signaling.
October 2018. Endocrine Reviews 40(4)
Acquired immune system
• In antigenpresenting cells (including DCs), 1,25(OH) 2 D 3
inhibits the surface expression of major histocompatibility
complex II (MHC-II)-complexed antigen and of
costimulatory molecules, in addition to production of the
cytokines IL-12 and IL-23, thereby indirectly shifting the
polarization of T cells from a Th1 and Th17 phenotype
toward a Th2 phenotype.
• Additionally, 1,25(OH) 2 D 3 directly affects T cell
responses by inhibiting the production of Th1 cytokines
(IL-2 and IFN-g) and Th17 cytokines (IL-17 and IL-21), as
well as by stimulating Th2 cytokine production (IL-4).
Moreover, 1,25(OH) 2 D 3 favors Treg cell development
via modulation of DCs and by directly targeting T cells.
Finally, 1,25(OH) 2 D 3 blocks plasma-cell differentiation,
IgG and IgM production, and B cell proliferation.
October 2018. Endocrine Reviews 40(4)
Cytokinová bouře
PLOS: September 18, 2020
Efekt na respirační systém
Arch. Endocrinol. Metab. vol.64 no.5 São Paulo
Sept./Oct. 2020 Epub Aug 28, 2020
Vitamín D a RAAS?
Rev Med Virol. 2020 Jun 25 : 10.1002/rmv.2119.
Mechanisms of Vitamin D
Tumor Suppression
October 2018. Endocrine Reviews 40(4)
Country (health
authority) United States and Canada (IOM) Europe (EFSA)
Germany, Austria
and Switzerland
(DACH) UK (SACN)
Nordic European
countries (NORDEN)
DRV/DRI EAR RDA AI AI RNI RI
Target 25(OH)D in
nmol/L
40 50 50 50 25 50
Age group Vitamin D intakes in µg (international units, IU) per day (1 µg = 40 IU)
0–6 months 10 (400) 10 (400) 8.5–10 (300–400)
7–12 months 10 (400) 10 (400) 10 (400) 8.5–10 (300–400) 10 (400)
1–3 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
4–6 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
7–8 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
9–10 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
11–14 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
15–17 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
18–69 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
70–74 years 10 (400) 20 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
75 years and older 10 (400) 20 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 20 (800)
Pregnancy 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
Lactation 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
Dietary reference values (DRV)/dietary reference intakes (DRI) for vitamin D (reproduced from Pilz et al. (81) under the terms of the CC Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) licence).
IOM, Institute of Medicine; EFSA, European Food Safety Authority; DACH, Germany, Austria and Switzerland; SACN, Scientific Advisory Committee on Nutrition; EAR, Estimated Average Requirement; RDA,
Recommended Dietary Allowance; AI, Adequate Intake; RNI, Reference; Nutrient Intake; RI, Recommended Intake; 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D.
Deficit vitaminu D
• U dětí křivice-deformace dlouhých kostí v důsledků zvýšené měkkosti
kostí.
• U dospělých osteomalácie.
• Genetické defekty ve VDR (syndromy hereditární resistence na
vitamin D).
• Vážná onemocnění jater a ledvin.
• Nedostatečná expozice slunečnímu záření
Deficit vitaminu D
• Sunscreeny (SPF více než 8) efektivně blokují syntézu
vitaminu D v kůži. Obvykle vyrovnáno kvalitní výživou.
• Toxicita vitaminu D: ani excesivní expozice slunci
nevede k nadměrné produkci vitaminu D. Je však
možno se předávkovat suplementací.
Příčiny křivice/osteomalácie
• Nedostatek vápníku a/nebo fosfátů
• Malabsorpce vápníku a/nebo fosfátů v GIT
• Celiakie, Crohnova choroba
• Látky bránící vstřebávání (př. vazba na vlákninu)
• Zvýšené ztráty vápníku a/nebo fosfátů v ledvinách
• Porucha procesu mineralizace
Křivice z deficitu vitamínu D
• Nedostatek vitamínu D ve stravě
• Nedostatečné vstřebávání vitamínu D v GIT
• Nedostatečná tvorba vitamínu D v kůži
Křivice z poruch aktivace a účinku vitamínu D
• Jaterní nebo renální selhání
• Mutace genu pro 25-hydroxylázu (CYP2R1) - raritní
• Vitamín D dependentní křivice typu I
• Mutace v genu pro 1-alfa-hydroxylázu (CYP27B1) - AR
• Nedostatečná přeměna kalcidiolu na kalcitriol
• Vitamín D dependentní křivice typu II
• Tkáně neodpovídají na vitamín D
• AR defekt receptoru pro vitamín D
Křivice ze ztráty fosfátů
• Familiární hypofosfatemická křivice
• Ztráty fosfátů močí
• Vitamín D rezistentní rachitis – neodpovídají na léčbu vitamínem D
• X-vázaná hypofosfatemická křivice – mutace v PHEX vede k hromadění FGF23
• AD hypofosfatemická křivice – mutace v genu pro FGF23
• AR hypofosfatemická křivice – mutace v genu pro DMP1 (nukleární protein zubní a kostní
tkáně) – postižení mineralizace osteoidu, hromadění FGF23
• Tubulopatie s hyperfosfaturií
• Získané stavy
• Diuretika
• Hyperparathyreoza
• PTHrP
X-linked hypophosphatemic osteomalacia
• The condition is characterized by
low tubular reabsorption of
phosphate in the absence of
secondary hyperparathyroidism.
• X-linked hypophosphatemia occurs
in about 1 in 25,000 and is
considered the most common form
of genetically induced rickets.
Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP)
• PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia of
malignancy" (HHM).
• Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v
nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH, které
mohou způsobit biochemické abnormality jako
• Hypercalcémie
• Hypofosfatémie
• Zvýšená exkrece cAMP močí
• Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti
detekovatelných cirkulujících hladin PTH.
Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH a TIP39 jsou zřejmě
členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory PTH1R a PTH2R jsou
7 transmembránovými G protein-coupled receptory.
Účinky PTHrP
• PTHrP působí na
• Iontovou homeostázu
• Relaxaci hladkých svalů
• Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu.
• Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období
• Většina fyziologických efektů se děje způsobem parakrinním/autokrinním.
• V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH, zatímco hladiny PTHrP jsou u
zdravých dospělých velmi nízké až nedetekovatelné. To se mění při vzniku
neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy PTHrP napodobuje účinky
PTH na kost a ledviny a rozvíjející se hyperkalcémie inhibuje endogenní sekreci
PTH.
Účinky PTHrP na
• Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých fetálních i dospělých
tkáních. Největší účinky má na kost. Největší změny na chrupavčitých
růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP dochází k redukci
proliferace chondrocytů s akcentací diferenciace a apoptózy chondrocytů
• Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve fetálním období PTH
hraje dominantně anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti. PTHrP
reguluje vývoj růstové ploténky. Postnatálně PTHrP jako
parakrinní/autokrinní regulátor přebírá anabolickou roli pro homeostázu
kosti, kdežto PTH především udržuje hladinu Ca++ v ECT prostřednictvím
resorbce kostí.
Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy, které mohou
podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto buňky mohou uvolňovat také
PTHrP, cytokiny, eicosanoidy a růstové faktory ( EGF), které mohou stimulovat osteoblastické
stromální buňky k tvorbě cytokinů jako M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor
RANK na osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných osteoklastů,
které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost.
Kalcitonin
• Hlavním zdrojem u savců jsou parafolikulární (C) buňky štítné žlázy.
Dále jiné tkáně-plíce, GIT.
• Peptid o 32 AK.
• Alternativní sestřih vede k produkci „calcitonin-gene-related peptide“,
který má funkce v nervovém systému av cirkulaci.
• Receptor pro kalcitonin opět členem rodiny 7-transmembranových G
protein-coupled receptorů
• Nejdůležitějším řídícím stimulem je extracelulární hladina ionizovaného kalcia.
Hypo/hyperkalcemie shrnutí
Hyperkalcemické nemoci
A. Endokrinní nemoci asociované s hypekalcémií
1.Endokrinní nemoci s naprodukcí PTH
•Primární sporadickýc hyperparathyroidismus
•Primary familiární hyperparathyroidism
•MEN I (multiple endocrinal neoplasma)
•MEN IIA
•Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)
•Neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT)
•Hyperparathyroidism - Jaw Tumor Syndrome
•Familiární izolovaný hyperparathyroidism
2.Endokrinní nemoci bez nadprodukce PTH
•Hyperthyreoidism
•Hypoadrenalism
•Jansenův syndrome
Hyperkalcemické nemoci
B. Malignancy-Associated Hypercalcemia (MAH)
1.MAH se zvýšeným PTHrP
•Humorální hypekalcémie při malignitě
•Solidní tumory s metastázami do kostí
•Hematologické malignity
2.MAH se jinými zvýšenými systémovými faktory
•MAH se zvýšeným 1,25(OH)2D3
•MAH se zvýšenými cytokiny
•Ektopický hyperparathyroidism
•Mnohonásobný myelom
Hyperkalcemické nemoci
C. Zánětlivé nemoci způsobující hyperkalcémii
1.Granulomatózní nemoci
2.AIDS
D. Nemoci neznámé etiologie
1.Williams Syndrome
2.Idiopathic Infantile Hypercalcemia
E. Léky indukované
Thiazidy
2.Lithium
3.Vitamin D
4.Vitamin A
5.Estrogeny a antiestrogeny
6.Intoxikace aluminiem
7.Milk-Alkali Syndrome
Manifestace Hyperkalcémie
Akutní Chronická
Gastrointestinální Anorexie, nausea, zvracení Dyspepsie, obstipace,
pancreatitis
Renální Polyurie, polydypsie Nefrolitiáza, nefrokalcinóza
Neuromuskulární Deprese, zmatenost,
poruchy vědomí
Slabost
Srdeční Bradykardie, AV-blok 1.
stupně
Hypertenze
blok, zvýšená citlivost na
digitalis
Klinické příznaky při hypokalcémii
Neuromuskulární postižení
•Chvostkův příznak
•Trousseauův příznak
•Parestezie
•Tetanie
•Křeče (ložiskové, petit mal, grand mal)
•Únava
•Úzkost
•Svalové záškuby
•Polymyositis
•Laryngeální spasmus
•Bronchiální spasmy
Mentální stav při hypokalcémii
• Zmatenost
• Dezorientace
• Psychóza
• Psychoneuróza
Ektodermální změny při hypokalcémii
• Suchá kůže
• Zhrubělé vlasy
• Štěpivé nehty
• Alopecie
• Hypoplazie skloviny
• Zkrácené kořeny premolárů
• Opožděné prořezávání zubů
• Zvýšená kazivost zubů
• Atopický ekzém
• Exfoliativní dermatitis
• Psoriasis
• Impetigo herpetiformis
Postižení hladké svaloviny
• Dysfagie
• Bolest břicha
• Biliární kolika
• Dyspnoe
Oftalmologické manifestace hypokalcémie
• Subkapsulární katarakty
• Edém papily
Srdeční manifestace hypokalcémie
• Prodloužený interval QT
• Kongestivní srdeční selhání
• Kardiomyopatie
Děkuji vám za pozornost