1
Patofyziologie trávícího systému III
Exokrinní pankreas
Játra
Žlučové cesty
Pankreas - anatomie
Pankreas – struktura a funkce
Pankreas - endokrinní část (2%)
• -buňky
• inzulin
• -buňky
• glukagon
• -buňky
• somatostatin
• pankreatický
polypeptid
• amylin
Pankreas - exokrinní část (85%)
• aciny - pankreat. šťáva (pH až 8.3)
• cca 1-1.5l denně
• produkci stimuluje acetylcholin
a CCK a sekretin produkovaný v duodenu
• produkci tlumí pankreatický polypeptid a
somatostatin (ileum)
• složení
• ionty a voda ( sekretin)
• Na, Cl, K a HCO3
- (až 150 mmol/l)
• obsah HCO3
- je nezbytná pro neutralizaci kyselého obsahu
žaludku, aktivaci pankreat. enzymů a tvorbu tuk. micel
• enzymy ( CCK)
• aktivní - lipáza, amyláza, ribonukleáza, deoxyribonukleáza
• neaktivní (aktivovány enterokinázou v duodenu) - trypsinogen,
chymotrypsinogen, prokarboxypeptidáza, proelastáza,
fosfolipáza A2
• antiproteázy/inhibitory trypsinu
• 1-antitrypsin
• porucha sekrece – insuficience exokrin. pankreatu
• nejč. důsledek chron. pankreatitidy
• méně často ca pankreatu, cystická fibróza, proteinová
malnutrice
Anatomie vyústění ductus pancreaticus
a žl. cest v duodenu
NEMOCI PANKREATU
Akutní pankreatitida
• onemocnění s variabilním morfologickým obrazem a
těžko předvídatelným klinickým průběhem (= náhlá
příhoda břišní)
• základním patogenetickým procesem je akutní
autodigesce slinivky vlastními enzymy –
trypsinem - aktivovanými přímo v žláze, které
vyvolávají destrukci okolních, ale i vzdálených tkání
• formy
• lehčí - intersticiální edém žlázy
• těžká - hemoragicko-nekrotická
• velmi závažný stav s vysokou mortalitou (Grey-Turnerovo
a Cullenovo znamení)
• symptomy
• intenzivní bolest
• lokalizovaná v epigastriu a levém hypochondriu s propagací
nejčastěji do zad
• bolest je trvalá, špatně reaguje na analgetika
• někdy ulevuje poloha v předklonu
• nausea a zvracení
• meteorismus
• horečka
• příp. šokový stav
• diagnostika - laboratorní vyšetření
• alfa-amyláza (event. pankreatický izoenzym)
• zvýšena trojnásobně a více v krvi, přítomná i v moči
• stoupá i při jiných onemocněních (biliární záněty a
obstrukce, apendicitida, gynekologická onemocnění,
renální insuficience, makroamylazémie, onemocnění
slinných žláz včetně parotitidy)
• lipáza (pro pankreas specifičtější)
Akutní pankreatitida - etiologie
• biliární (60-80)
• zaklínění žluč. kamene ve spol.
duktu nebo papile a násl. zvýšení
tlaku v pankreat. duktu
• alkohol (20-30)
• relaxace Oddiho svěrače
• reflux stř. obsahu a žluče do
pankreatického vývodu a aktivace
enzymů (cathepsin B při nízkém
pH)
• zvýšená viskozita pankreatické
šťávy a stagnace v duktu
• fúze zymogenních granul s
lysozomy a aktivace trypsinu
• idiopatická (10)
• ostatní
• trauma břicha
• infekce (HUS)
• hypertriglyceridémie
• hyperkalcemie
• léky
Patofyziologie žlučových cest
• cholelithiáza
• ve věku 55-65 let ~10% mužů a ~20%
žen
• příčiny – změna poměru složek žluči
• typ konkrementů
• cholesterolové (70-90%)
• pigmentové (kalcium + bilirubin)
• smíšené
• zvýš. koncentrace cholesterolu
• dieta, obezita
• snížení žluč. kyselin a fosfolipidů
• poruchy výživy, Crohnova nemoc,
resekce ilea
• zánět žlučníku
• stagnace žluči
• dieta, hladovění
• komplikace cholecystolithiázy
• biliární kolika (zaklínění v d. cysticus)
• zánět (cholecystitida)
• extrahepatální cholestáza (zaklínění v d.
choledochus = choledocholitiáza)
• ascendentní cholangoitida
• akutní pankreatitida
Akutní pankreatitida - patogeneze
• intracelulárně (v acin. bb.) a extracelulárně (v duktech)
aktivace trypsinogenu na trypsin a následně
• ostatních enzymů – chymotrypsin, elastáza, fosfolipáza a
karboxypeptidáza
• komplementu
• kininového systému
• překonání ochranných mechanizmů – anti-proteáz (SPINK1,
1 anti-trypsin aj.)
• lokálně edém, hyperemie a autodigesce žlázy a okolí
• hypoxie žlázy
• C5 chemoatrakce a infiltrace PMN  zánět a uvolnění cytokinů
• elastáza štěpí elastin cévních stěn  hemoragie žlázy a průnik
enzymů do systémové cirkulace
• lipolýza tkáně pankreatu prostřednictvím pankreat. lipázy a
fosfolipázy A2
• depozice kalcia – tuková nekróza
• systémové důsledky
• SIRS příp. sepse (peritonitida)
• ARDS (fosfolipáza  lecitin  surfaktant)
• hypovolemický šok
• příp. ak. renální selhání
• DIK
Přechod ak. do chron. pankreatitidy
Chronická pankreatitida
• progredující ireverzibilní onemocnění pankreatu (= chronický zánět) vedoucí k
progresivnímu postižení a zániku pankreatických acinů, stenóze či dilataci vývodů,
fibróze a atrofii žlázy a kalcifikacím ve vývodech
• důsledkem je poruchou zevní, později i vnitřní sekrece (insuficience pankreatu)
• rozeznáváme několik variant
• kalcifikující chronickou pankreatitidu (nejčastěji při abúzu alkoholu)
• chronickou obstrukční pankreatitidu (při dlouhodobé obstrukci pankreatických duktů)
• chronickou zánětlivou pankreatitidu
• etiologie
• abusus alkoholu (70-90)
• abúzus alkoholu déle než 5 let v množství 150 g/den a více může vyvolat chronickou pankreatitidu
• ale jen 5-15 % těžkých alkoholiků je postiženo chronickou pankreatitidou
• podezření na důležité kofaktory
• genetické
• cationic trypsinogen gene (PRSS1) – gain of function mutation
• serine protease inhibitor Kazal type (SPINK1) – loss of function mutation
• cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator (CFTR)
• chymotrypsiniogen
• cathepisn B
• calcium sensing receptor
• dietní
• jiné
• idiopatická (20-30)
• hereditární
• cystická fibróza aj.
• tropická forma
• autoimunitní
• ostatní příčiny
• hypertriglyceridemie
• hypekalcemie
• chron. malnutrice
• klinický obraz
• forma bolestivá
• bolest bývá lokalizována do epigastria s propagací do zad, někdy nauzea a zvracení, s pokračováním
nemoci se vyvíjí exokrinní insuficience s malnutricí, hubnutím, a endokrinní - diabetes mellitus
• nebolestivá (přibližně 5 %)
Patogeneze chronické pankreatitidy
• metabolismus alkoholu
produkuje ROS a toxiny
způsobující peroxidaci lipidů a
zánět a rovněž zvýšení cytopl.
Ca
• játra  acetaldehyd
• pankreas  fatty acid ethanol
esters (FAEEs)
• alkohol rovněž zvyšuje
viskozitu pankreat. sekretu 
precipitace proteinů a
obstrukce vývodů
• expozice acinárních bb. vede k
produkci prozánětových
cytokinů, které stimulují
pankreat. hvězdicové bb.
(PSC) k produkci vaziva 
fibrotizace žlázy
Důsledky chronické pankreatitidy
• malabsorpce makro- a mikronutrient
• absence lipázy
• maldigesce a malabsorpce tuků
• průjmy  typicky steatorhea
• karence vitaminů rozp. v tucích
• absence amylázy a peptidáz
• z větší části nahrazeno žal. a střevními enzymy,
malabsorpce cukrů a AK tedy většinou významná
není
• hypokalcémie a hypofosfatémie
• v důsledku  vit. D
• deficit vit. B12
• při deficitu proteáz klesá jeho uvolňování z potravy
• sekundární diabetes mellitus
• komplikace
• cysty
• uzávěry vývodů
• únik šťávy do peritoneální a pleurální dutiny
Cystická fibróza (mukoviscidóza)
• monogenní (AR) choroba v důsledku mutací v genu pro “cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator” (CFTR)
• >600 známých mutací v jedné ze 4 tříd
• I – defektní protein (předčasné ukončení translace CFTR mRNA )
• II – zvýšená degradace proteinu v endopl. retikulu (včetně vůbec nejběžnější mutace
∆F508 ~70%)
• III – neaktivovatelný kanál
• IV – aktivovatelný ale porucha transportu
• funkce CFTR
• kóduje složitý protein tvořící chloridový kanál
• reguluje ostatní kanály (zejm. Na)
• postihuje zejm.
• epitely dýchacích cest
• vazký sekret, omezení dýchání a vykašlávání, živná půda pro infekce (zejm.
Pseudomonas aeruginosa)  chron. bronchitida, bronchioektazie, pneumonie
• epitely ve vývodech pankreatu
• recyklace Cl zapojena v sekreci HCO3- do panreatické šťávy  snížením obsahu
bikarbonátu vzniká viskózní proteinový sekret ucpávající vývody (chron. pankreatitida)
• potní žlázy
• porucha reabsorpce Cl (diagnosticky vysoký obsah Cl v potu)
• střevo
• mekoniový ileus novorzenců
• játra a žluč. cesty
• pohlavní žlázy
Nádory pankreatu
• nádory exokrinního pankreatu - nejčastěji adenokarcinom
• riziko
• kuřáci
• dieta s vysokým obsahem tuku a masa,
• alkoholická i nealkoholická chron. pankreatitida
• genetické faktory
• lokalizace
• typicky hlava a tělo, méně kauda pankreatu
• příznaky
• obstrukční ikterus (útlakem žlučovodu)
• pankreat. insuficience
• tromboflebitidy
• velmi špatná prognóza
• 5 let přežívá pouze 0,5-2 % nemocných. Incidence trvale stoupá, nyní je okolo 10 na 100 000. V České
republice je osmým nejčastějším nádorovým onemocněním s výskytem 1400 nových případů ročně,
incidence stoupá s věkem, většina nemocných je starší 60 let, častěji jsou postiženi muži
• nádory z endokrinního pankreatu
• nefunkční
• funkční
• inzulinom (hypoglykémie)
• gastrinom (Zollinger-Ellisonův syndrom)
• VIPom (průjmy, hypokalémie)
• karcinoid
JÁTRA – STRUKTURA & FUNKCE
Anatomie a histologie jater
• játra (hepar) ~1.5kg
• 2 laloky (sin. a dx.) rozděleny ligamentem
• jaterní parenchym má charakteristickou stavbu
• zákl. morfologickou jednotkou je jaterní lalůček
(lobulus)
• lalůček centrální vény
• periferně portobiliární “trias”
• zákl. funkční jednotkou je jaterní acinus
• část tkáně zásobená odstupy jedné cirkumlobulární vény
• funkce jater
• komplexní metabolické funkce
• sacharidy
• glykogensyntéza, glykogenolýza, glukoneogeneze
• tuky
• vychytávání lipoproteinů, syntéza cholesterolu, syntéza TG
• proteiny
• trans- a de-aminace AK, proteosyntéza (albumin, srážecí
faktory)
• tvorba žluči
• metabolismus hemu
• biotransformace, detoxifikace
• hormony, léky, cizorodé látky, amoniak ze střeva
• skladování vitaminů a stopových látek
Markery jaterního poškození
• testy exkretorické funkce
• bilirubin (sérum a moč)
• celkový, konjugovaný, nekonjugovaný
• testy jaterní „cytotoxicity“ (enzymy)
• AST/ALT
• markery typicky aktivního
zánětu/poškození, nic nevypovídají o
reziduální funkční kapacitě jater
• GMT/ALP
• obstrukce žluč. cest
• GMT specificky alkoholismus
• testy syntetické funkce
• celkový protein
• albumin
• citlivý ukazatel chronické poruchy
fce/onemocnění jater
• globulin
• poměr A/G
• protrombinový čas (PT vs. INR)
• extrémně citlivý a důležitý marker
jak akutní tak chronické onem. jater
• komplexní marker poruchy tvorby f.
1, 2, 5, 7, 9, 10 u osob bez K vit
deficitu, warfarinu, trombofilií apod.
• detoxifikační fce
• amoniak
• urea
• testy skladovací fce
• železo
• B12
Játra kontrolují metabolismus
• zásadní role při udržování FPG 5mmol/L
• celkové množství glukózy v těle 60mmol
• při jídle můžeme přijmout 3000mmol/day
• svaly spotřebují 250mmol/hr při zátěži
• játra (a do určité míry ledviny) jsou jediným
orgánem zajišťujícím produkci glukózy v případě
potřeby
• přebytek glukózy je konvertován do
• glykogenu (až 10% váhy jater) glykogensyntézou
(stimulace insulin)
• glykogen je téměř kompletně spotřebován po 24h
hladovění
• přebytek glykogenu je pouze u glykogenóz (glycogen
storage diseases)
• glykogenóza I (von Gierkeova nemoc, hepatorenální
glykogenóza)
• pyruvát  Acetyl CoA  mastné kyseliny  TAG
by de novo lipogenezí (stimulace insulin)
• TGA v játrech je téměř kompletně spotřebován po
několikadenním hladovění
• TAG je transportován do periferie jako VLDL
• zvýšený obsah TAG v játrech (>5) = steatóza
Cent. úloha jater v metabolismu lipidů
Krevní zásobení jater
• v. portae (60-80% přítoku)
• krev se splanchniku (funkční zásobení)
• kapilární síť žaludku, střeva, pankreatu a sleziny se stéká v
portální véně
• její větve obtékají jaterní lalůčky (v. interlobulares a
circumlobulares)
• vstupují do nich jako jaterní sinusoidy
• sinusoidy se spojují v centrální žíly
• a. hepatica (20-40% přítoku)
• větev truncus coeliacus (nutriční zásobení)
• vlévají se rovněž do sinusoid a poté do centrální vény
• v. hepatica
• drenáž z jater
• centrální žíly se spojují v pravou a levou jaterní žílu, která
ústí do dolní duté žíly
Jaterní sinusoidy
• duální zásobení jater krví - detail
• v. portae
• a. hepatica
• žlučové cesty zásobeny výhradně větvemi a. hepatica
Jaterní lalůček
Jaterní lalůček 3-D
Jaterní a portální lalůček vs. acinus
Funkční specializace hepatocytů („zonalita“) jako
funkce dostupnosti O2, nutrientů, hormonů aj.
• koncept „jaterního acinu“ lépe vysvětluje
• funkční sub-specializaci hepatocytů (zóny 1, 2 a 3
podle tlak. a kyslíkového gradientu)
• histopatologické nálezy u jaterních onemocnění a
poškození
• zóna 1 (periportální) – nejvyšší tenze kyslíku
• zpracování amoniaku a produkce urey
• oxidace a glukoneogeneze
• místo poškození přímými hepatotoxiny
• zóna 2
• proteosyntéza
• zóna 3 (perivenulární)
• anaerobní glykolýza, ketogeneze a lipogeneze
• místo poškození toxiny, které jsou aktivní teprve po
metabolizaci (např. CCl4)
• náchylnost k ischemii
• první lokalizace nekróz při syst. hypoxii nebo šoku
• první lokalizace biliární obstrukce při intrahepatální cholestáze
• zonalita jaterního parenchymu také vysvětluje, proč
různá jaterní onemocnění v pokročilé fázi
nemají homogenní obraz jaterního selhání, ale
některé funkce mohou být postiženy více než jiné
Buňky jater – RES a hepatocyty
• RES
• endotelie
• Kuppferovy bb. (makrofágy)
• hvězdicové (Itovy) bb.
• cholangiocyty
• hepatocyty
• jak hepatocyty, tak cholangiocyty
se podílejí na regeneraci jater
Jaterní sinusoidy
PATOFYZIOLOGIE JATERNÍCH
ONEMOCNĚNÍ A PORUCH
• infekce
• virové
• viry hepatitid (nejč. HAV, HBV, HCV)
• inf. mononukleóza (EBV)
• bakteriální
• leptospiróza
• parazitární
• echinikokokóza
• celosvětově, Evropa obl. Středozemního moře
• schistozomiáza (= bilharzióza)
• Afrika, J. Amerika, Karibská oblast, JV Asie
• malárie
• toxicky
• alkohol
• léky
• faloidin (Amanita faloides)
• průmyslové chemikálie, aditiva, pesticidy, …
• metabolické poruchy
• NAFLD
• vzácné
• heredit. hemochromatóza
• Wilsonova choroba
• porfyrie
• glykogenózy
• autoimunitní
• autoimunitní hepatitida
• prim. biliární cirhóza
• nádory
• primární (nejč. hepatocelulární karcinom)
• metastázy
Etiologie poškození jater
Inf. zánět jater - hepatitida
• průběh
• akutní
• vyhojení bez následků
• fulminantní průběh vedoucí k jaternímu selhání
• chronický
• pouze perzistence infekce (nosiči)
• nekrotizace parenchymu a progrese do cirhózy
• virové hepatitidy
• hepatitida A (HAV – RNA virus)
• akutní průběh
• virus přímo cytotoxický
• epidemická
• fekálně-orální přenos (vakcinace)
• hepatitida B (HBV – DNA virus)
• přenos krevní cestou (parenterální) a STD
• průběh
• virus není cytotoxický, poškození je výsledkem r
reakcí imunitního systému
• akutní bez následků
• v 10% případů přechází do chronicity
• buď jen HBsAg pozitivní nosiči
• nebo aktivní proces vedoucí k fibróze a cirhóze)
• hepatitida C (HCV – RNA virus)
• přenos krevní cestou (parenterální) a STD
• akutní stadium se typicky neprojeví
• až v 80% případů přechází do chronicity - může vést k jaterní
cirhóze
Bez ohledu na variabilní etiologii, přestavba játer
vždy prochází totožnými stádii patol. změn
• při lehčím stupni se mění
metabolická aktivita
hepatocytů, může se
hromadit tuk (= steatóza)
• steatóza se známkami
zánětu se nazývá
steatohepatitida
• závažnější poškození vede k
zániku bb., avšak játra mají
značnou regenerační
schopnost
• dlouhodobé poškození vede
k produkci vaziva za
periportálních oblastí (=
fibróza)
• kombinace intenzivní
nekrózy, fibrózy a
regenerace tkáně, která
mění architekturu lalůčků se
nazývá cirhóza
Reakce jater na poškození
(Painting: Christian Griepenkerl's
Prometheus Tortured by the Eagle, 1800's)
Reverzibilita jaterního poškození –
regenerace jater
• zdroje buněk pro obnovu
• (1) rezidentní buňky jater
• hepatocyty
• cholangiocyty
• progenitorové/kmenové buňky
• jejich regenerativní potenciál závisí na
• pozici (zóny 1 - 3)
• rozsahu poškození nebo hepatektomie
• hypertrofie
• hyperperplazie
• dediferenciace v progenitorové bb.
• trans-diferenciace cholangiocytů v
hepatocyty
• (2) mezenchymální kmenové buňky?
(1 – 2) Iniciální (reverzibilní) poškození
• (1) steatóza (S)
• normálně podíl tuku (TAG) v hepatocytech <5%
• histologicky malokapénková nebo velkokapénková
• příčiny
• nadměrný přívod potravou nebo lipolýzou v tuk. tkáni (inz. rezistence)
• zvýšená endogenní syntéza
• snížené odbourávání v játrech
• kombinace
• samotná steatóza není pro játra škodlivá (někteří ji dokonce považují za protektivní
mechanizmus), ovšem vytváří substrát pro zvýšenou peroxidaci lipidů při oxidačním
stresu
• (2) steatohepatitida (SH)
• kromě S přítomny i nekrózy, známky zánětu a fibrotizace
• závažnější než prostá S (která je reverzibilní při odstranění vyvolávajícího činitele)
• může progredovat do fibrózy či cirhózy
• na přechodu S do SH se účastní další faktory jako oxidační stres, endotoxin, imunitní systém,
nutrice aj.
• etiologie S a SH
• alkoholické
• metabolismus alkoholu/etanolu vedou k změnám intermediárního metabolizmu
• inhibice glukoneogeneze a -oxidace MK
• a současně kompenzatorní stimulace syntézy MK při  NADH a acetyl-CoA
• non-alkoholic fatty liver disease (NAFLD) a steatohepatitis (NASH)
• součást syndromu inzulinové rezistence
•  lipolýza v tuk. tkání –  dodávka MK játrům
•  peroxidace lipidů a ox. stres pro hepatocyty
• hyperinzulinémie podporuje syntézu MK a TAG v játrech
• zároveň je při inz. rezistenci zvýšená lipolýza v tuk. tkáni a tedy dodávka MK játrům (konverze do TAG ve
VLDL a část zůstává v hepatocytech)
Alkoholická steatóza – metabolismus etanolu
• oxidativní
• alkohol je v těle z 85% přeměňován enzymem
alkoholdehydrogenáza (ADH) na toxický meziprodukt
acetaldehyd a dále acetaldehyd dehydrogenázou na
acetát
• ten pak může vstoupit do citrátového cyklu
• oxidace alkoholu a acetaldehydu je spojena se
spotřebou/ přeměnou 2 NAD+ na NADH, což má za
následek vychýlení oxidačně-redukčního stavu v játrech
• nepoměr NADH a NAD+ je velice zásadní, protože blokuje
beta-oxidacu mastných kyselin a tím favorizuje jejich
esterifikaci na TAG a steatózu
• kataláza
• MEOS
• ne-oxidativní
• tvorba molekul jako FAEEs (fatty acid ethyl esters)
reakcí alkoholu s mastnými kyselinami (slabé
organické kyseliny)
• hrají určitou fyziol. roli
• enzymem fosfolipáza D (PLD), která štěpí fosfolipidy
(zejm. fosfatidylcholin) na fosfatidovou kyselinu (PA)
Metabolické důsledky aktivity ADH
• degradace etanolu inhibuje
glukoneogenezi u alkoholiků
• tento problém je často umocněn
nízkým příjmem sacharidů
• klinicky se manifestující
hypoglykémie s bezvědomím je
dobře známou a potenciálně
nebezpečnou komplikací závislosti
na alkoholu
• + alkoholická ketoacidóza!!!
• následně je jako metabolická
kompenzace aktivována v
hepatocytech syntéza MK, aby
se zajistil a dostupnost
energetických substrátů
• současně je blokována oxidace
MK nedostatkem NAD+
NAFLD a NASH
• klinicko-patologická jednotka zahrnující spektrum
jaterních poškození od jednoduché steatózy (NAFLD) po
nealkoholickou steatohepatitidu (NASH), vzácněji jaterní
fibrózu či její progresi do cirhózy nebo hepatocelulárního
karcinomu
• vůbec nejčastější typ jaterního onemocnění (prevalence
cca 20 - 30% v industrializovaných zemích) – OBEZITA
s násl. inzulinovou rezistencí
• jako steatóza představuje benigní onemocnění, ale
společně s paralelně přidruženými hepatotoxickými
inzulty (zejm. alkohol a léky) zodpovídá za největší část
morbidity a mortality na jaterní onemocnění
• obtížné jednoznačné odlišení od alkoholického postižení
jater v situaci běžné a společensky akceptované
konzumace alkoholu
• o nealkoholické etiologii uvažujeme tehdy, pokud denní příjem
nepřesáhne 10g/den, přesněji 2 standardní nápoje u mužů (tj.
~140g etanolu za týden) a 1 u žen (tj. ~70g etanolu u žen)
• patogeneze NAFLD = inzulinová rezistence,
hyperinzulinemie, zvýšená lipolýza, de novo syntéza MK
•  přítok NEFA do jater – (i) uvolněných inzulinem
nesuprimovanou lipolýzou z tukové tkáně, (ii) de novo
tvořených v játrech z dietních sacharidů a (iii) z dietou
přijímaného tuku – vede k saturaci transportní kapacity apoB
(VLDL) a retenci zbylých TAG v hepatocytech
• jaterní lipogeneze je potencována jak samotnou dostupností
substrátu (NEFA) tak hyperinzulinemií a zprostředkována
aktivací PPAR, SREBP-1c a ChREBP
• přidružený oxidativní stres (prozánětlivé cytokiny) vede k
peroxidaci lipidů a mitochondriální dysfunkci
Mnoho různých cest ke ztukovatění jater
(virové, dietní, alkohol, T2DM, léky, toxiny, …)
Fatty liver is a delicacy
(3) Pokročilejší (+/- reverzibilní) poškození
• důsledek chronického poškozování hepatocytů
• infekcí
• alkoholem
• toxickými látkami
• akumulací kovů (Cu, Fe)
• kolagen v norm. játrech
• I a III v periportálních prostorech a kapsule jater
• IV v Disseho prostoru
• (3) fibróza (F) = zmnožení vaziva v jaterní tkáni
• v důsledku poškozování hepatocytů se z nich a z
Kuppferových bb. uvolňují parakrinní faktory (zejm.
PDGF a TGF-)
• aktivace jaterních “hvězdicových” bb. (HSC) 
produkce vaziva – k. I a III a laminin v Disseho
prostoru
• ztráta mikrovilů hepatocytů
• zánik fenestrací sinusoid (= kapilarizace
sinusoid) =  rezistence
Najdi 5 rozdílů!
Alkohol (střevo) a játra - endotoxin
• alkohol zvyšuje množství endotoxinu které vstupuje ze střeva do oběhu
• endotoxin – součást stěny G-negativních bakterií
• pravděpodobně zvýšením střevní permeability pro endotoxin
• endotoxin (prostřednictvím receptorů CD14 a TLR4) aktivuje Kuppferovy bb.
jater (specializované makrofágy podél jaterních sinusoid) k produkci cytokinů
(NFkB) a superoxidu (NADPH oxidáza)
(4) Pokročilé (ireverzibilní?) poškození
• (4) cirhóza (C)
• ireverzibilní přestavba jaterní tkáně (lalůčků,
cév, vaziva)
• známky fibrózy + nekrózy + uzlovité
regenerace zbývajících hepatocytů
• ani ne tak úbytek funkčního parenchymu
(hepatocyty regenerují), jako spíše totální
rozrušení normální architektury jater,
zejm. jaterní cirkulace
• = nutnost portosystémového shuntu
• = portální hypertenze
•  riziko hepatocelulárního karcinomu
• histopatologická diagnóza! (z biopsie)
• mikro- vs. makronodulární
• mikro: alkohol, primární biliární cirhóya,
hemochromatóza
• makro: virová, autoimunitní, léky, toxiny,
Wilsonova nemoc
• portální vs. biliární (reflexe etiologie)
• klinický korelát:
• žádný – kompenzovaná cirhóza
• jaterní selhání - dekompenzovaná cirhóza
Je jaterní cirhóza reversibilní?
Klinický průběh jaterní cirhózy
Jaterní selhání
• příčina
• progrese chronického jaterního onemocnění = cirhotické
• akutní fulminantní virová hepatitida, intoxikace (léky, houby), Budd-Chiari, Reyův syndorm apod.
= ne-cirhotické
• projevy
• systémové toxické efekty
• nevolnost, slabost, nauzea, bolesti břicha, …
• toxické poškození kostní dřeně  porucha krvetvorby  anemie (+ důsledek krvácení a nízkých zásob Fe)
• v důsledku disociace hepatocytů od krevního oběhu (nemožnost normální funkce)
• hypoalbuminémie  ascites + edémy
• hyperbilirubinemie až ikterus
• intrahepatální cholestáza
• porucha cyklu močoviny  hyperamonémie  jaterní encefalopatie (+ mozkový edém)
• nedostatečná tvorba srážecích faktorů  porucha hemostázy s krvácením (často do GIT)
• splenomegalie  hypersplenismus  trombocytopenie  krvácení
• endokrinopatie - prodloužené působení hormonů (nedostatečná degradace )
• aldosteron - ztráty draslíku močí, metabolická alkalóza
• klesá ionizace NH3!!!!  větší toxicita)
• androgeny – zvýšeně konvertovány na estrogeny v periferii
• gynekomastie u mužů
• pavoučkové névy
• metabolické důsledky
• porucha metabolismu AK ( podíl aromatických AA)  vznik atyp. neurotransmiterů v mozku  encefalopatie
• porucha glukoregulace
• v důsledku portální hypertenze
• kongesce ve splanchniku
• malabsorpce makronutrient a porucha resorpce vitaminů vč. vit. K
• riziko bakteriální peritonitidy
• hepatorenální syndrom
• nízký efektivně cirkulující volum  aktivace RAAS  hypoxie ledviny  ATN
• hepatopulmonální syndrom
• vazodilatace – hypercirkulace a porucha ventilačně–perfuzní rovnováhy  hypoxemie
Hyperbilirubinemie/ikterus/žloutenka
Portální hypertenze
• normální tlak v portálním řečišti 5 – 15 mmHg
• tlakový gradient k v. cava je velmi malý, jakákoliv změna průměru (zejm. sinusoid) má obrovský dopad na odpor
• lokalizace portální hypertenze
• prehepatální
• trombóza v. portae, malformace, útlak
• intrahepatální
• nejč. důsledek cirhózy (= porucha průtoku krve játry), steatóza, paraziti
• posthepatální
• pravostranné srd. selhání (hepatosplenomegalie), trombóza jat. žil (Budd-Chiari syndrom), útlak nádorem
• při zvýšení tlaku před jaterními sinusoidami nejsou játra vystavena vyššímu tlaku, poté ano a i
poškození je větší
Důsledky portální hypertenze
• 1) městnání krve v povodí v. portae před místem vniku
hypertenze a kongesce ve splanchniku
• žaludek a střevo
• malnutrice a maldigesce
• snadnější tvorba erozí a vředů
• zvýšená prostupnost pro bakterie
• slezina - splenomegalie
• hypersplenismus  zvýš. destrukce Ery a zejm.
trombocytopenie
• 2) obtékání krve mimo játra portokavárními
anastomózami přímo do systémového řečiště
• za normálních okolností drobné žíly zprostředkující alternativní
odtok z v. portae do d. duté žíly, pokud jsou vystaveny
většímu tlaku, hrozí mechanické poškození a krvácení (silné
při koagulopatii)
• vv. oesophageae  jícnové varixy
• vv. rectales  hemoroidy
• vv. paraumbilicales  caput Medusae
• 3) ascites a otoky
• přítomnost tekutiny v peritoneální dutině
• v důsledku portální hyypertenze + hypoalbuminémie +
retence Na (aldosteron)
• zvýš. průchod stř. bakterií může způsobit infekci ascitu =
spontánní bakt. peritonitida
• 4) hepatorenální syndrom
Jícnové varixy
Jaterní encefalopatie
• porucha vědomí (kvantitativní i kvalitativní), chování a
neuromuskulárních funkcí
• reversibilní jen v iniciálních stadiích – j. omezená doba pro úspěšnou
transplantaci jater
• porucha detoxifikace amoniaku v cyklu močoviny
• zdroje amoniaku
• oxidativní deaminace glutamátdehydrogenázou z Glu
• glutaminázou z Gln na Glu
• degradace purinů a pyrimidinů
• deaminace účinkem monoaminooxidázy
• syntéza hemu
• baktérie v tlustém střevě
• amoniak je >50mol/l toxický = porucha činnosti CNS
• v krvi jako NH3/NH4+
• poměr závisí na pH (normálně 99% ionizováno)
• při alkalóze volný amoniak a tedy toxicita stoupá
• v játrech v cyklu močoviny (= ornitinovém) denně 20–40g urey
• CO2 + NH4+  CO(NH2)2 + H2O + 2H+
• 5 enzymů – zčásti v mitochondriích a cytosolu
• urea odstraňována ledvinami
• krev ze splanchniku obsahující kromě živin i toxiny (zejm.
amoniak, merkaptany, fenoly aj. produkované střevními
bakteriemi) není dostatečně očišťována
• tvorba “falešných” neurotransmiterů v mozku
• poruchy chování a vědomí, “flapping” tremor, apraxie, deliria, psychotické
projevy
Nerovnováha excitačních a
inhibičních AA v mozku
Střevo a játra - amoniak
Hepatorenální syndrom
• (prerenální) ledvinné selhání při
onemocnění jater bez předchozí
zjevné renální patologie
• etiopatogeneze
• stagnace krve ve splanchnickém řečišti
• vede k sek. hyperaldosteronismu
• retence sodíku a vody
• v důsledku terc. hyperaldosteronismu
• ale únik do třetího prostoru (ascites)
• v důsledku hypoalbuminemie
• pokles renální perfuze a GFR
• aktivace RAAS
• intrarenální vasokonstrikce
• kontrakce aferentních arteriol
Možnosti fatálního vyústění jaterního
selhání resp. cirhózy
• krvácení  hypovolemie, šok
• hepatorenální syndrom  uremie
• jaterní encefalopatie  koma
• ascites  spontánní bakteriální peritonitida
• cirhóza  heapatocelulární karcinom
Nádory jater
• benigní
• hemangiom
• hamartom
• maligní
• hepatocelulární karcinom
• v 70% následek cirhózy
• bohužel prevalence se zvyšuje
• špatná prognóza
• metastázy
• ca tlustého střeva prsu, plic
Náhrada funkce jater – dlouhodobě jedině Tx