Nervosvalová onemocnění v dětském věku MUDr. Z. Bálintová NERVOSVALOVÁ ONEMOCNĚNÍ • vzácná onemocnění (incidence menší než 1:2000) • rozsáhlá a různorodá skupinou nemocí s podobnými klinickými projevy, ale velmi odlišnou etiologií a patogenezí NERVOSVALOVÁ ONEMOCNĚNÍ • 4 skupiny podle místa postižení • Míšní neurony – onemocnění motorického neuronu (SMA, ALS) • Míšní kořeny, pleteně, periferní nervy • Nervosvalový přenos (myastenie) • Vlastní sval (myopatie) NERVOSVALOVÁ ONEMOCNĚNÍ • Vrozené, geneticky podmíněné onemocnění • Získaná choroba zánětlivého či autoimunitního původu KLINICKÉ PROJEVY • Opoždění motorického vývoje • Floppy infant • Svalová slabost, atrofie, kontraktury • Porucha chůze • Gowersův manévr • Únava – kolísání během dne • Skolioza, bederní hyperlordoza, odstáté lopatky • Respirační potíže • Kardiologické potíže DIAGNOSTIKA • Anamneza • Klinický obraz • Lab. odběry – CK, LD, ALT, AST, myoglobin • EMG • UZ, MR svalů • Svalová biopsie • Molekulárně genetické vyšetření MULTIOBOROVÁ PÉČE neurologie pneumologie rehabilitacekardiologie ortopedie • Endokrinologie • Gastroenterologie • Nutriční poradna • ARO • Intervenční radiologie • Sociální poradna • Psychologie • Vzdělávání SKUPINY • Svalové dystrofie - DMD • Kongenitální svalové dystrofie • Kongenitální myopatie • Distální myopatie • Myotonické syndromy • Periodické paralýzy na podkladě defektu iontových kanálů • Metabolické myopatie • Myastenické syndromy • Onemocnění primárního motoneuronu • HSMN DUCHENNOVA SVALOVÁ DYSTROFIE •DMD nejzávažnější a nejčastější vrozené svalové onemocnění dětského věku EPIDEMIOLOGIE • Incidence DMD1:5000 narozených chlapců • Incidence BMD 1:17000 chlapců • Prevalence v ČR: 500 v SR: 250 + stejný počet asymptomatických přenašeček PŘÍČINY DMD • Mutace v dystrofinovém genu na X chromosomu • Delece exonů 60% • Bodové mutace 20% (a z nich 50-75% nonsense bodové mutace) • Duplikace 10% • Translokace, mutace nenalezena… 21 DD Floppy infant Normal Normal Duchenne Duchenne ABSENCE DYSTROFINU KLINICKÝ OBRAZ • Fáze presymptomatická • Fáze časná chodící • Fáze pozdní chodící • Fáze časná nechodící • Fáze pozdní nechodící PRESYMPTOMATICKÁ FÁZE • Opoždění vývoje, zejm. vertikalizace, pozdní nástup chůze • Chůze nebývá porušena • Elevace svalových enzymů • EMG myogenní vzorec ČASNÁ CHODÍCÍ FÁZE • Obvykle kolem 3. roku života • Problémy s chůzí, kolébavá chůze, chůze po špičkách • Gowersův manévr • Indikovaná léčba kortikoidy • Riziko respiračních problémů • Riziko kardiologických problémů (kardiomyopatie) POZDNÍ CHODÍCÍ FÁZE • Obvykle kolem 8. roku života • Zvýšeně namáhavá, těžkopádná chůze • Ztráta schopnosti chůze do schodů a schopnosti vstát ze země • Skolioza • Respirační a kardiologické potíže ČASNÁ NECHODÍCÍ FÁZE • Obvykle kolem 12. roku života • Někdy schopen stoje, schopen samostatného sedu • Skolioza • Vysoké riziko zhoršeného dýchání • Riziko selhání srdečních funkcí POZDNÍ NECHODÍCÍ FÁZE • Omezená funkce horních končetin • Neschopen samostatného sedu • Vysoké riziko selhání respirace a srdečního selhání • Skolioza • Dysfagie • Smrt obvykle mezi 25-30 lety DIAGNOSTIKA • Anamneza • Klinický obraz • Elevace svalových enzymů • Molekulárně genetické vyšetření TERAPIE DMD  Rehabilitace  Glukokortikoidy  Potravinové doplňky – Protandim  Molekulárně genetické metody – exon skipping 51,53,45( Exondys 51), ataluren ( Translarna)  Genová terapie ATALUREN - TRANSLARNA •1. schválená léčba pro DMD •DMD podmíněná nonsense mutací (13-15%) •Modifikace přepisu genetické informace •Účinnou látkou je malá molekula, která umožní částečné obnovení čtecího rámce i přes stop kodon – tvorba dystrofinu TRANSLARNA: ZVÝŠENÍ EXPRESE DYSTROFINU * Pretreatment End of treatment (day 28) Immunohistochemistry of muscle cross-sections to visualize dystrophin expression in extensor digitorum brevis at baseline and after 28 days of treatment with Translarna 40 mg/kg/day 24 6MWT – ZHORŠENÍ PO 48 TÝDNECH – ÚČINNÁ LÁTKA X PLACEBO Nominal p value for two-arm study Translarna 40 mg/kg/day vs placebo p = 0.0053 1. Bushby K et al. Muscle Nerve 2014;50:477–87. 6MWD, 6-minute walk distance; SEM, standard error of the mean 25 EFEKT TRANSLARNY NA DALŠÍ ZKOUMANÉ PARAMETRY (WEEK 48) 26 • A clinically meaningful difference of 1.5 seconds1 was reached in three of the four TFT tests2, 3 • No difference was seen for the stand from supine test, due to baseline demographics2, 3 SPINÁLNÍ MUSKULÁRNÍ ATROFIE  Onemocnění primárního motoneuronu  AR dědičnost  Defekt v genu SMN kodující SMN protein nezbytný pro přežívání motorických neuronů SMA TYP I • Projevy 0-6 měsíců • Floppy infant, areflexie • Slabý křik, nemožnost odkašlat si • Porucha polykání • Fascikulace jazyka • Dechové potíže • Smrt resp. nutnost trvalé UPV v dětství SMA TYP I SMA TYP II • Projevy 6-18 měsíců • Samostatný sed • Není samostatná chůze • Kontraktury • Skolioza • Respirační potíže • Potíže s polykáním SMA TYP II SMA TYP III • Projevy > 18 měsíců • Samostatná chůze do dospělosti • Skolioza • Respirační potíže SMA TYP III • Rozvoj nemoci u dětí nad 3 roky • Pacienti jsou schopni samostatné chůze • Nezkracuje délku života • Komorbidity jsou podobné, jako u jiných typů SMA DIAGNOSTIKA • Klinická manifestace • CK – norma nebo jen lehce vyšší • EMG – velmi nízké CMAP, fibrilace, denervace • Genetické vyšetření – delece exonu 7 nebo/a 8 genu SMN1, počet kopií genu SMN2 TERAPIE • Rehabilitace • Dechová podpora • Stabilizace páteře • VPA • Nusinersen SKOLIÓZA NUSINERSEN - SPINRAZA • Antisens oligonukleotid vyvinutý k modifikaci SMN 2 genu – navozuje produkci SMN proteinu • Intrathekální podání • Protokol podávání – den 0,14,28,63, dále 1x za 4 měsíce PACIENTKA LÉČENÁ SPINRAZOU KONGENITÁLNÍ SVALOVÉ DYSTROFIE, KONGENITÁLNÍ MYOPATIE • Obvykle AR • Svalová slabost, hypotonie • Potíže s krmením • Kardiomyopatie • Respirační potíže • Skolioza KONGENITÁLNÍ MYOPATIE  Central core disease (RYR1,MYH7)  Central core disease with rods(RYR1)  Multiminicore disease (RYR1, SEPN1)  Nemalinová myopatie (TPM3,NEB,ACTA1, TPM2, TNNT1,KBTBD13, CFL2)  Cap disease (TPM2,TPM3,ACTA1)  Aktin filament aggregate myopathy (ACTA1)  Myotubulární myopatie (MTM1,MTMR14)  Centronukleární myopatie (DNM2, RYR1-[AD],BIN1 [AR]  Sarkotubulární myopatie (TRIM 32)  Hyaline body myopathy (MYH7)  Reducing body myopathy (FHL1)  Congenital fiber-type disproportion (ACTA1,SEPN1,TPM3,TPM2)  Type 1 fiber myopathy myosin heavy chain (MYH7)  Type 1 fiber uniformity (RYR1)  Congenital myopathy with fatal cardiomyopathy  Congenital skeletal myopathy and fatal cardiomyopathy(MYBPC3)  Congenital lethal myopathy ( Cpmpton-North) (CNTN1) KONGENITÁLNÍ SVALOVÉ DYSTROFIE • Merosin-deficitní typ • Typ se sekundárním deficitem merosinu • Typ se spinální rigiditou • Ullrichův typ • Integrin alfa7 deficitní typ ( alfa dystroglykanopatie) ZÁVĚR  Skupina nemocí s podobnými klinickými projevy  Onemocnění progredující  Pokroky ve vedení komplexní péče a novinky v terapii výrazně prodlužují život, umožňují vést samostatný život, zlepšení kvality života !!!nutnost včasné diagnostiky!!! EMG • Neurografie ( kondukční studie) • Vyšetření motorických nervů • Vyšetření senzitivních nervů • Pozdní odpovědi • Jehlová EMG • Spontánní aktivita • Volní aktivita ZÁKLADY VYŠETŘENÍ VEDENÍ NERVEM •Stimulace – bipolární povrchová elektroda •Registrace • Povrchové kožní elektrody • Aktivní a referenční elektroda ( zemnící elektroda) MOTORICKÝ NEUROGRAM • Sumační svalový akční potenciál ( CMAP) – M vlna • Amplituda a area CMAP je proporcionální počtu aktivovaných svalových vláken • CMAP má bifazický průběh • Začíná deflexí – měření DML • Při stimulaci na dvou místech lze vypočítat rychlost vedení morotickými vlákny ( MCV) F-VLNA • Pozdní odpověď nižší amplitudy a delší latence • Vzniká zpětným výbojem části motoneuronů předních rohů míšních po podráždění antidromním stimulem • Latence = dráha AP z místa stimulace k předním rohům míšním a zpět H - REFLEX • Reflexní odpověď zprostředkovanou monosynaptickým reflexním obloukem • Aferentní silně myelinizované senzitivní vlákna Ia • Míšní alfa motoneuron • Nejlépe výbavný v m. tricep surae – kořen S1 = elektrofyziologický analog reflexu Achillovy šlachy • Stimul submaximální intenzity • Má konstatní latenci, amplitudu i tvar • Hodnotíme latenci ( na počátku deflexe) a stranovou symetrii SENZITIVNÍ NEUROGRAM • Dvě možnosti vyšetřování – ortodromní a antidromní technika • Stimulace povrchovými elektrodami • Nižší práh dráždivosti • Supramaximální stimulace vyvolá motorickou odpověď • Nutná relaxace svalu • Snímáme senzitivní nervový akční potenciál SNAP • Bifázický tvar s počáteční negativní komponentou • Latence, rychlost vedení senzitivním nervem ( SCV), amplituda, počet fází JEHLOVÁ EMG • Typy aktivity • Inzerční – mechanické podráždění svalu při vpichu elektrody ( při fibrózní přeměně svalu chybí) • Spontánní – v relaxovaném svalu • Volní JEHLOVÁ EMG • Spontánní aktivita • Inzerční aktivita • Ploténková aktivita • Fibrilační potenciály • Pozitivní ostré vlny • Fascikulace • Komplexní repetitivní výboje • Myotonické výboje • myokimie VOLNÍ AKTIVITA • Amplituda • Trvání • Počet fází • Stabilita • Hodnocení náboru motorických jednotek • Interferenční vzorec AKČNÍ POTENCIÁL MOTORICKÝCH JEDNOTEK • Nejmenší funkční jednotkou svalové kontrakce je motorická jednotka • Akční potenciál motorické jednotky ( MUP) představuje souhrn akčních potenciálů jednotlivých svalových vláken téže motorické jednotky nacházejících se v blízkosti jehlové elektrody LOKALIZACE LÉZE • Difuzní postižení • Symetrické & asymetrické • Predilekce – akrálně & proximálně • Multifokální postižení • Fokální postižení • Přesná lokalizace léze TYP POSTIŽENÝCH VLÁKEN • Postižení senzitivních & motorických vláken • Postižení silně myelinizovaných vláken & málo myelinizovaných vláken ELEKTROFYZIOLOGICKÝ KORELÁT AXONOPATIE • Snížení amplitudy CMAP a SNAP – koreluje s tíží postižení • Normální tvar a trvání CMAP a SNAP • Vedení ( rychlost) je normální nebo lehce zpomalené • Nejsou známky bloku vedení • V jehlové EMG je přítomná spontánní aktivita, známky reinervace mění parametry MUPs • Známky části MU se projeví porušeným náborem MU a simplifikací vzorce ELEKTROFYZIOLOGICKÝ KORELÁT DEMYELINIZACE • Zpomalení vedení • Difuzní • Fokální • Blok vedení • Časová disperze • Pokles amplitudy ( CMAP) o více než 30% • Amplituda DEMYELINIZACE Děkuji za pozornost