Prof. Anna Vašků1
Přednášky
Zubní lékařství
Embryolog
Patofyziologie II- jaro 2023
Patofyziologie nemocí
trávicího traktuJaro 2023
Prof.Anna Vašků2
Prof.Anna Vašků3
Fyziologie GIT - opakování
̶ Digesce je umožněna produkcí trávicích enzymů a resorbcí nutrientů.
̶ Obsah střeva se pohybuje v GIT traktu pomocí peristaltiky, umožněné přítomností hladkého
svalstva ve střevní stěně. Segmentace hladké svaloviny umožňuje adekvátní dobu kontaktu a
expozici vstřebávajícímu epiteliálnímu povrchu střevní sliznice.
̶ Střevo je schopno vstřebat až 9 l tekutin denně, což se děje zejména prostřednictvím
absorpce tenkým střevem. Tato tekutina se pohybuje dvěma cestami: paracelulárně a
transcelulárně.
̶ Paracelulární cesta pracuje s nutrienty rozpuštěnými ve vodě jejichž absorpce je řízena
změnami v expresi v tight junctions,
̶ Transcelulární cesta umožňuje pasáž vody přes apikální a následně bazolaterální
membránou enterocytu pasivní difuzí, kontrasportem s ionty nebo živinami nebo pomocí
akvaporinů.
̶ Během absorpce ve střevech je střevní bariéra konstruována speciálně proti pohybu
potenciálně ničivého antigenního, toxického nebo infekčního materiálu přes střevní sliznici
(Camilleri et al. 2012).
Prof.Anna Vašků4
Fyziologie GIT - opakování
̶ Aby GIT plnil své funkce (efektivní digesce při „zdravém“ GIT
traktu), je zapotřebí komplexní „spolupráce“ CNS (CNS), nervové
sítě ve střevě = enterický nervový systém (ENS) a GI hormony,
které modulují funkci specifických buněk a tkání.
̶ Specializované epiteliální buňky pocházející z entodermu –
enteroendokrinní buňky – vytvářejí největší endokrinní orgán v těle
a jsou v GIT široce rozprostřeny. Hrají klíčovou roli ve funkcích
GIT, jako jsou sekrece, motilita, regulace příjmu potravy,
postprandiální hladiny glukózy a metabolismus.
Prof.Anna Vašků5
Fyziologie GIT - opakování
̶ Střevo je také imunitní orgán a plní důležité imunitní funkce. Je
schopno produkovat mediátory zánětu a povolávat buňky vrozené
i získané imunity do střevní stěny, což současně moduluje aktivitu
enterické neurální sítě.
̶ Ve střevě normálně žije 1014 mikroorganismů střevní mikroflóry,
která hraje zásadní roli při vývoji enterického nervového systému.
Střevní mikroflóra zajišťuje aktivaci imunitního systému, produkci
mastných kyselin s krátkým řetězcem a správné interakce v ose
mozek-střevo.
Prof.Anna Vašků6
Patofyziologie GIT
̶ GIT trakt je zodpovědný za ztrávení a resorpci konzumované potravy a
tekutin.
̶ Základní faktory ovlivňující funkci GIT jsou střevní mikroflóra, chronický stres,
zánět a stárnutí, které jsou regulovány nervovým systémem GIT pod
modulujícím vlivem interakcí mozek-střevo.
̶ Nemoci GIT postihují jícen, žaludek, tenké střevo, tlusté střevo a rektum.
̶ Symptomy častých nemocí GIT zahrnují bolest břicha, nadýmaní, pálení
žáhy, dyspepsii po jídle, nauzeu a zvracení, průjem a zácpu.
̶ Znalost patofyziologie je mimořádně důležitá pro dobrou klinickou praxi!!!
Prof.Anna Vašků7
Osa střevní mikroflóra-mozek. Pět možných komunikačních cest mezi střevní mikroflórou a mozkem:
střevní slizniční bariéra a hematoencefalická bariéra jsou důležitým základem pro neuroendokrinní osu
HPA (stres) , střevní imunitní systém a metabolický systém střevní mikroflóry. Substance produkované
těmito cestami se dostávají do cirkulace, případně do mozku pouze přes střevní slizniční bariéru a
hematoencefalickou bariéru. HPA: hypotalamicko - hypofyzárně nadledvinová.
Wang HX, Wang YP. Gut Microbiota-brain Axis. Chin Med J (Engl). 2016;129(19):2373–2380.
doi:10.4103/0366-6999.190667
Prof.Anna Vašků8
Osa střevní mikroflóra-mozek
̶ Tato cesta představuje opačný směr k ose “mozek-střevní mikroflóra” a popisuje skutečnost,
že tyto systémy pracují v obou směrech. Skládá se z vlastní střevní mikroflóry a z jejich
metabolických produktů, enterického NS, sympatických a parasympatických cest,
neuroimunoendokrinního systému a CNS.
̶ Komunikaci zajišťuje NS mezi střevy a CNS, osa HPA, střevní imunitní systém, některé
neurotransmitery a regulátory NS syntetizované střevními bakteriemi a bariéra střevní
sliznice a hematoencefalická bariéra. V této komunikační síti ovlivňuje mozek pohyb střev,
senzorické a sekreční funkce a střevní signály zase ovlivňují mozek. Např. vegetativní
nervový systém je pro funkci předávání signálů ve střevech velmi důležitý. Aktivace vagu má
prozánětlivý efekt. Pozitivní efekty střevní mikroflóry a probiotik na mozek zprostředkovává
n. vagus aj.
Wang HX, Wang YP. Gut Microbiota-brain Axis. Chin Med J (Engl).
2016;129(19):2373–2380. doi:10.4103/0366-6999.190667
Beyond Gene Discovery in Inflammatory Bowel Disease: The Emerging Role of Epigenetics
Gastroenterology. 2013 August;145(2):293-308.
Pathogeneze nemocí
The loss of universal helminth infection as occurred in earlier human evolution may alter the numbers or types of
bacterial and fungal commensals and thus affect normal mucosal tissue homeostasis. In susceptible or highly
exposed individuals, such alterations might alter the balance between immunotolerance, immunosurveillance and
nutrient extraction. This imbalance may contribute to the appearance of inflammatory systemic dysregulation at
mucosal surfaces, resulting in increases in asthma and allergic diseases, particularly in the setting of
environmental changes that have increased exposure to indoor allergens and pollutants, and even to increases in
obesity, which can be a risk factor for severe asthma.
Immunosurveillance is a term used to describe the processes by which
cells of the immune system look for and recognise foreign pathogens,
such as bacteria and viruses, or pre-cancerous and cancerous cells in the
body.
02.03.2023
12
Cell 2012; 148: 1258–1270
Vývoj střevní mikroflóry během vývoje
02.03.2023
13
Cell 2012; 148: 1258–1270
Enterický nervový systém (ENS)
̶ Vztah mezi střevní mikroflórou a neurony je relativně komplexní.
1. Střevní mikroflóra může ovlivnit samotný vývoj ENS, což má za
následek různou aktivitu ENS a produkci neuropetidů
2. Střevní mikroorganismy mohou užívat různé typy komunikace s ENS
neurony, včetně “sensing” s vnitřními primárními aferentními neurony
nebo uvolnění různých bakteriálních „poslů“ (např. neurotransmiterů,
bioaktivních lipidů, plynů). Buňky imunitního systému ve střevním epitelu
také komunikují se střevní mikroflórou.
Př.: „Glucagon‐like peptide‐1 „(GLP‐1)
̶ „Glucagon‐like peptide‐1“ (GLP‐1) je klíčovým endokrinním
faktorem, který se účastní kontroly osy střevo-mozek
prostřednictvím střevní mikroflóry.
̶ GLP‐1 může působit na neurony ENS způsobem vedoucím k
modifikaci osy střevo- mozek prostřednictvím kontroly příjmu
potravy a metabolismu glukózy.
Endokanabinoidní systém (ECS)
̶ V kontextu energetické homeostázy hraje tento systém významnou roli.
̶ Endokanabinoidy(eCBs) jsou bioaktivní lipidy, které jsou v těle syntetizovány
a účastní se regulace metabolismu a chuti k jídlu.
̶ Na úrovni střevní sliznice eCBs fungují buď jako “gate opener” (anandamid),
nebo jako “gate keeper” (palmitoyletanolamin, 2‐oleoylglycerol).
̶ Střevní mikroflóra může modulovat tonus střevních endokanabinoidů.
“Obezitní mikroflóra” je asociována se zvýšenou střevní hladinou
anandamidu, takže má zvýšenou propustnost střeva pro nutrienty.
Prof. Anna Vašků19
Střevní mikroflóra
̶ Většina Mb sídlí v tlustém střevě.
̶ Funkce: digesce, syntéza vitaminů, metabolismus.
̶ Střevní mikroflóra je schopna zvyšovat produkci energie z potravy,
participovat na zánětu a regulovat tkáňovou skladbu mastných
kyselin. Tím je dána souvislost mezi složením střevní mikroflóry,
obezitou a DM typu 2, ačkoliv kauzalitě tohoto vztahu zatím plně
nerozumíme.
Prof. Anna Vašků20
Mikroorganismy ve střevě
̶ Střevní Mb mají genom s 100 x více geny než naše buňky. Jedná se o geny
zajišťující specifické metabolické aktivity, které umožňují Mb adaptovat se na
naše prostředí s dostatečným množstvím energie. Střevní mikroflóru je tedy
možno považovat za orgán schopný zajišťovat komplexní funkce, ve kterých
vznikají nesčetné metabolity.
̶ Asociace mezi složením střevní mikroflóry a mnoha nemocemi (obezita,
diabetes, nemoci jater, nemocí se změněnou imunitou, rakoviny,
neurodegenerativní nemoci), kauzální souvislosti se objasňují.
Prof. Anna Vašků21
Mikroorganismy ve střevě
̶ Mikrobiální diverzita (čili obsah různých druhů Mb a jejich proporce) mění
funkce střevní mikroflóry jako celek.
̶ Malá diverzita (= nižší genetická bohatost mikrobiomu) je považována za
rizikový faktor pro obezitu, zánět nízkého stupně a střevní zánět.
̶ Mikrobiální genetická bohatost (mikrobiom) je důležitým faktorem, který
rozhoduje o schopnosti odpovídat na na dietní intervenci, protože je známo,
že dietní restrikce u pacientů s obezitou je méně účinná, pokud mikrobiální
genetická bohatost je nižší, protože tato restrikce vede k menšímu zlepšení
inzulinové rezistence a menšímu snížení cholesterolu a zánětu.
Prof. Anna Vašků22
Prof. Anna Vašků23
de Vos WM, Tilg H,
Van Hul M, Cani PD.
Gut microbiome and
health: mechanistic
insights. Gut. 2022
May;71(5):1020-
1032.
Mikrobiomové faktory můžeme klasifikovat
do tří kategorií: hostitelské-intrinsické,
hostitelské –extrinsické a environmentální.
Navíc stav mikrobiomu ovlivňuje mikrobiom
sám, což přispívá k rozdílu složení mezi
jednotlivci.
Kategorie se překrývají a jsou spolu
asociovány. Např. dieta obsahuje mikroby z
vnějšího prostředí, které mohou kolonizovat
střevo a v případě otravy potravy mohou
posunout stav mikrobiomu.
Schmidt TSB, Raes J, Bork P. The Human Gut Microbiome: From
Association to Modulation. Cell. 2018;172(6):1198–1215.
doi:10.1016/j.cell.2018.02.044
Prof. Anna Vašků24
Faktory, které ovlivňují složení střevní mikroflóry
̶ Ovlivňující faktory: dieta, závažnost onemocnění, léčba, genetická
predispozice člověka, věk
̶ Složení střevní mikroflóry se kontinuálně mění, což ovlivňuje stav
zdraví/ nemoci a interakci s některými léky (antibiotika).
̶ Antibiotika snižují dlouhodobě střevní diverzitu.
Prof. Anna Vašků25
Faktory, které ovlivňují složení střevní mikroflóry
̶ Po antibioticích se dlouhodobě tloustne; dokumentováno u dětí i u dospělých.
̶ Obnovení mikrobiální diverzity po AB trvá dlouho; záleží na typu antibiotika a
jeho spektru. U silných AB se širokospektrým účinkem to trvá až 4 roky.
̶ Reakce na AB je stresová; facilituje transfer genů rezistentních na AB do
virulentních druhů, což vede ke zvýšení rezistence na tyto léky.
̶ Hlavním faktorem zodpovědným za diverzitu střevní mikroflóry ale zůstává
dieta!!!
Prof. Anna Vašků26
Prof. Anna Vašků27
Inervace GIT
̶ Inervace intrinsickými i extrinsickými neurony podle toho, kde leží těla těchto neuronů.
̶ Kompozice střevního nervového systému (ENS) velmi různorodá.
̶ Neurony ENS jsou v úzkém kontaktu se spinálními a vagovými aferentními nervy, které
posílají informaci ze střev do mozku.
̶ Alterace ENS u pacientů s obezitou nebo typem-2 DM má vliv na kontrolu přijmu potravin a
metabolismus.
̶ „Domluva“ mezi střevním hormony, nervy a střevními mikroorganismy kontroluje střevní
motilitu i příjem potravy, takže porucha osy mozek-střevo je spojena s poruchami nutrice.
Prof. Anna Vašků28
ENS
̶ Vztah mezi střevní mikroflórou a ENS je relativně komplexní.
̶ 1. Střevní mikroflóra se podílí na rozvoji ENS, takže ovlivňuje jeho aktivitu a
biochemii (jako je tomu u subpopulací neuronů).
̶ 2. Střevní bakterie mohou použít různé způsoby komunikace s neurony ENS včetně
přímé spolupráce s intrinsickými primárními aferentními neurony, nebo uvolněním
různých bakteriálních mesengerů (tj. neurotransmiterů, bioaktivních lipidů, plynů).
̶ 3. Buňky imunitního systému, které infiltrují střevo, také komunikují se střevní
mikroflórou.
Prof. Anna Vašků29
Glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1)
̶ Glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) is a key endocrine factor that could
participate in the control of the gut‐brain axis by gut microbiota because
of its location (i.e., released by intestinal L cells).
̶ GLP‐1 could act on ENS neurons to modify the gut‐brain axis to control
food intake and glucose metabolism.
̶ GLP‐1 has a potential anorexigenic effect in humans with obesity after
bariatric surgery.
Prof. Anna Vašků30
Metabolity produkované střevní mikroflórou, které fungují jako
signální molekuly
Mastné kyseliny s krátkým řetězcem
̶ „Short chain fatty acids (SCFAs)“ jsou organické mastné kyseliny obsahující 2-6 atomů
uhlíku, produkované v céku a kolón hostitele mikroorganismy v důsledku fermentace
nestravitelné vlákniny, proteinů a glykoproteinů. Acetát, propinát a butyrát reprezentují 95%
SCFAs.
̶ Bakteriální SCFAs místně modulují fyziologii tlustého střeva, ale mohou být také
absorbovány (pouze 5%‐10% je exkretováno stolicí) a řídí metabolismus jiných orgánů
(tuková tkáň, játra, svaly, mozek) a ovlivňují tak energetickou homeostázu organismu, včetně
regulace chuti k jídlu.
̶ Jednou z primárních rolí SCFAs je modulace histon deacetyláz (epigenetika!).
Prof. Anna Vašků31
Metabolity produkované střevní mikroflórou, které
fungují jako signální molekuly
̶ SCFAs zvyšují střevní motilitu
̶ Modifikující funkce SCFAs na osu střevo-mozek
̶ Podání SCFA zvyšuje uvolnění serotoninu (5‐HT) do lumen.
̶ SCFAs moduluje sekreci kolon v odpovědi na 5HT: střevní mikroorganismy downregulují
expresi 5‐HT cestou produkce acetátu, což snižuje sekreční odpověď hostitele.
̶ Butyrát má prokinetický efekt na kolon prostřednictvím zvýšení podílu cholinergních
(excitačních) myenterických neuronů; asi je to dáno zvýšenou acetylací histonu 3.
̶ Butyrát a propionát aktivují střevní glukoneogenezi v kolon zvýšením exprese
glukoneogenetických enzymů cAMP dependentní signalizací. Propionát zvyšuje jejich
expresi prostřednictvím exprese GPR41 v mozku.
Prof. Anna Vašků32
Metabolity produkované střevní mikroflórou, které
fungují jako signální molekuly
̶ Acetate can also influence metabolism via a gut‐brain axis. It was demonstrated that
fermentable carbohydrates such as inulin altered hypothalamic neuronal activity
specifically in the (arcuate nucleus RC). Intraperitoneal administration of acetate
directly produced by the gut microbiota through fermentation entered the
hypothalamus and reduced appetite by increasing the expression of anorectic
pro‐opiomelanocortin and suppressing agouti‐related peptide.
̶ Acetate production from an altered gut microbiota increased glucose‐stimulated
insulin secretion, ghrelin secretion, hyperphagia, and other alterations in the
metabolism associated with obesity by activating parasympathetic neurons. But, it
remains unclear whether the observed effects are attributable to the acetate itself or
to other products of the cross feeding.
Prof. Anna Vašků33
Různé interakce mezi mikrobiálními metabolity
a endokrinním a nervovým systémem.
Střevní mikroorganismy komunikují s hostitelskými
buňkami různým způsobem:
SCFAs (short chain fatty acids) jsou metabolity
produkované mikrobiální fermentací různých
nutrientů;
Tyto SCFAs jsou rozpoznávány specifickými G-protein
coupled receptory (GPRs), které jsou exprimovány na
povrchu enteroendokrinních buněk, jako jsou Lbuňky
produkující GLP-1, GLP-2 a PYY.
Prof. Anna Vašků34
Prof. Anna Vašků35
Prof. Anna Vašků36
de Vos WM, Tilg H, Van Hul M,
Cani PD. Gut microbiome and
health: mechanistic insights. Gut.
2022 May;71(5):1020-1032.
Prof. Anna Vašků37
de Vos WM, Tilg H, Van Hul M,
Cani PD. Gut microbiome and
health: mechanistic insights.
Gut. 2022 May;71(5):1020-
1032.
Různé interakce mezi mikrobiálními
metabolity a endokrinním a nervovým
systémem.
Indoly jsou také bakteriální metabolity
degradace tryptofanu, které se podílejí na
uvolňování GLP-1 a na kontrole chuti k jídlu.
Prof. Anna Vašků38
Různé interakce mezi mikrobiálními metabolity
a endokrinním a nervovým systémem.
Podobně jako se to děje v mozku, různé neurotransmitery
nebo moleculy (produkované střevními mikroorganismy), jako
je NO nebo GABA,působí přes enterický nervový systém.
(ENS).
NO, serotonin, acetylcholin nebo vazoaktivní střevní polypeptid
(VIP) se účastní komunikace s jinými orgány a s mozkem, což
ovlivňuje kontrolu behaviorálních charakteristik (např. příjem
potravy, úzkost, stres).
Prof. Anna Vašků39
Prof. Anna Vašků40
de Vos WM, Tilg H, Van Hul M, Cani
PD. Gut microbiome and health:
mechanistic insights. Gut. 2022
May;71(5):1020-1032.
Prof. Anna Vašků41
Různé interakce mezi mikrobiálními metabolity
a endokrinním a nervovým systémem.
Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) are
recognized by pathogen recognition receptors such as Toll-Like
receptors (TLR's) that are for most of them signaling through
the central adaptor molecule myeloid differentiation primary
response gene 88 (MyD88). The intestinal abundance of
PAMPs and the activation of different TLR's at the intestinal
epithelial surface or at the level of the ENS regulate numerous
metabolic functions such as for instance leptin sensitivity, gut
hormones signaling to the brain, hence controlling whole-body
energy homeostasis.
Prof. Anna Vašků42
Prof. Anna Vašků43
Energetická
homeostáza
Prof. Anna Vašků44
Prof.Anna Vašků45
GIT pathophysiology
̶ A generally accepted hypothesis is that dysfunction of the bidirectional communication between the
brain and the gut in response to chronic stress activates the hypothalamic pituitary (HPA) axis and
autonomic nervous system and plays a role in the symptomatology of functional GI disorders such as
IBS. Inflammation of the gut mucosal surface has substantial effects on enteric and extrinsic afferent
neuronal function though complex changes in neuroimmune interaction.
̶ Although the effects of an intestinal inflammation on the CNS are not fully understood, patients with
inflmmatory bowel diseases (IBDs) exhibit centrally mediated comorbidities including anxiety,
depression, and fatigue, which strongly suggests altered brain function in response to peripheral
inflammation perhaps through alterations in central immune-mediated mechanisms.
̶ Recent evidence points to changes in the gut microbiota playing a key role in GI disorders. Specifically,
disorders directly affecting the GI tract have been shown to exhibit microbial dysbiosis. Gut
inflammation causes marked alterations in the gut microbiota populations and may play a role in gutbrain
miscommunication. Another important factor altering the physiology of the GI tract is age. The
normal functioning of the gut is compromised as we age, with the elderly often complaining of
constipation, hemorrhoids, heartburn, decreased energy, and food allergies.
Prof.Anna Vašků46
Malabsorpce
Malabsorpce znamená zhoršený příjem nutrientů, iont a vody
prostřednictvím GIT, které se objevuje společně s morfologickými změnami
nebo bez nich na střevní sliznici.
Rozlišujeme poruchy digesce (maldigesce) a absorpce (malabsorpce) nebo
obojí (malasimilation).
Malabsorpce se projevuje jako důsledek poruch primárního transportu (bez
morfologických změn) nebo poruch sekundárního transportu v důsledku
morfologických změn, kdy dochází k redukci plochy pro absorpci nebo k
postižení transportu živin ze střeva.
Dle lokalizace a rozsahu poruchy rozlišuje funkční postižení parciální,
globální nebo kompenzované.
Prof.Anna Vašků47
Disease
Whipple's disease
Lamina propria
macrophages with PASpositive
material
Biopsy, PCR, EM
Intestinal lymphoma
Lymphoma cells in the
lamina propria and
submucosa
Biopsy, T-cell receptor
clonality
Intestinal
lymphangiectasia
Dilated lymphatic ducts
with partial villus atrophy
Biopsy
Eosinophilic
gastroenteritis
Eosinophilic infiltrates Biopsy
Amyloidosis Amyloidal deposits Biopsy
Crohn's disease
Skip lesions with detection
of granuloma
Biopsy
Infectious diseases
Detection of
microorganisms
Stool microbiology, serum
titre and PCR
Mastocytosis Mast cell infiltrates Biopsy, IgE
Coeliac disease
Villus reduction, crypt
hyperplasia, increased
intraepithelial lymphocytes
Biopsy, tissue
transglutaminase
antibodies, HLA-DQ2
Giardia lamblia infection Partial villus atrophy
Stool ELISA, indirect
immunofluorescence
Blind loop syndrome
Partial villus atrophy and
increased intraepithelial
lymphocyte count
H2-test (glucose),
quantitative culture from
small intestinal mucus
Vitamin-B12 deficiency
Macrocytotic anaemia,
ileal inflammation, gastric
resection or atrophic
gastritis
Serum vitamin B12,
parietal cell antibodies,
Schilling test, gastric pH
Radiation enteritis
Inflammation of the
intestine
Endoscopy
Zollinger–Ellison
syndrome
Ulcers and erosions of
gastric mucosa and small
intestinal partial villus
atrophy
Serum gastrin,
endoscopic ultrasound,
CT
Starvation, malnutrition or
parenteral nutrition
Mucosal hypotrophy (villus
and crypt reduction)
Biopsy
Malabsorpční syndromy:
parciální, globální,
kompenzované
Prof.Anna Vašků48
Celiakie
̶ Celiakie je častá příčina malabsorpce u Evropanů v důsledku intolerance glutenu. Objevuje
se ve všech věkových skupinách.
̶ Nemáme spolehlivý funkční diagnostický test. Biopsie v kombinaci se specifickými
protilátkami (anti-gliadin, anti-endomysial, anti-tissue transglutaminase) je diagnostickým
testem volby. Téměř všichni pacienti s celiakálním sprue mají určitý haplotyp v HLA-DQ2
(DQA1*0501+DQB1*0201).
̶ Zlatým standardem pro Dg je přítomnost abnormální střevní biopsie a klinická a
histopatologická odpověď na eliminaci glutenu ze stravy.
̶ Protože průjem má u celiakie několik patogenetických mechanismů, je často potřeba vyloučit
také deficit laktázy, intoleranci glukózy nebo dokonce malabsorpci žlučových kyselin. U
některých pacientů se totiž může klinický stav zlepšit i omezením laktózy, fruktózy nebo tuků
v potravě.
Prof.Anna Vašků49
Giardia lamblia infection
̶ In the Western world chronic infection with Giardia lamblia is
probably the most important infectious agent causing
malabsorption in the immunocompetent as well as in
immunocompromised people (mainly humoral defect of the
immune system).
̶ Diarrhoea is thought to result mainly from malabsorption due to a
partial villous atrophy and reduced disaccharidase activity,
although there is also a leak-flux and secretory component to this
type of diarrhoea.
Prof.Anna Vašků50
Whipple’s disease
̶ Whipple's disease is characterized by diarrhoea, steatorrhea, weight loss,
arthropathy and fever. It is caused by the ubiquitous bacterium Tropheryma
whipplei. New experimental approaches point to defects in T-cell and
macrophage immunity in these patients. The steatorrhea is generally
considered to be secondary to small intestinal mucosal injury and lymphatic
obstruction due to the massive infiltration of PAS-positive macrophages in the
lamina propria.
Prof.Anna Vašků51
Syndrom krátkého střeva
̶ Syndrom krátkého střeva se objevuje jako parciální nebo globální
malabsorpční syndrom.
̶ Pokud se jedná o stav po resekci střev, je nutno se zorientovat, jak velký
resekční výkon a v které oblasti střev byl realizován.
Prof.Anna Vašků52
„Bacterial overgrowth“ syndrom
̶ Je charakterizován průjmem, ztrátou hmotnosti, nadýmáním a makrocytární
anémií a je způsoben zvýšeným počtem bakterií podobných kolonickým v
tenkém střevě.
̶ Fyziologicky je počet bakterií v tenkém střevě regulován vlastní antegrádní
peristaltikou, intaktní ileocekální chlopní, HCl, žlučí a přítomností
proteolytických enzymů. Střevní slizniční bariéra je také zdrojem
imunologických antibakteriálních mechanismů vrozené (defenziny) i získané
(IgA) imunity.
̶ Na tomto syndromu se může podílet také stáza tráveniny ve střevě
způsobená funkční poruchou peristaltiky (sklerodermie, amyloidóza,
diabetes) nebo změnami střevní anatomie (anatomická stáza, např. striktura,
divertikuly aj).
Prof.Anna Vašků53
„Bacterial overgrowth“
̶ Přítomnost zvýšeného množství bakterií ve střevě vede k funkčním změnám.
̶ 1. Bakterie dekonjugují žlučové kyseliny v proximální části tenkého střeva,
takže nedochází k jejich vstřebání a, což vede k poklesu zásoby žlučových
kyselin až k jejich vymizení ze střeva. To vede k malabsorpci s následnou
steatorheou. Zánět a poškození epitelu bakteriálními proteázami nebo
exotoxiny.
̶ 2. Protože většina mikroorganismů potřebuje k růstu kobalamin, zvýšené
koncentrace bakterií mohou vést k deficitu kobalaminu s megaloblastickou
anémií, případně neurologickými deficity. Typickým laboratorním nálezem pro
tuto situaci budou ale zvýšené hladiny folátů, protože většina bakterií
produkuje foláty, které jsou potom absorbovány enterocyty.
Prof.Anna Vašků54
Malabsorpce cukrů
̶ Cukry představují rychlý a podstatný zdroje energie a jsou v potravě přítomny ve formě škrobů,
disacharidů (sacharóza a laktóza) a glukózy a fruktózy. Jsou absorbovány v tenké m střevě jako
monosacharidy. Musejí být zpracovány slinnou a pankreatickou amylázou, žaludeční HCl a
disacharidázami kartáčového lemu střevního epitelu (maltáza, izomaltáza, laktáza, sacharáza) na
monosacharidy (glukóza, fruktóza a galaktóza).
̶ Absorpce glukózy a galaktózy je zajišťována prostřednictvím transportního proteinu SGLT1. Jedná se o
střevní kotransportér Na+- glukóza SGLT1, který používá Na+ a elektrický gradient pře apikální
membránu enterocytu ke zpětné resobci cukru a vody proti jejich koncentračnímu gradientu. Glukóza a
galaktóza jsou obě zachyceny SGLT1, zatímco fruktóza je transportována přes kartáčkový lem
enterocytů pomocí vlastního transportéru GLUT5.
̶ Všechny tři monosacharidy mají společný transport přes bazolaterální membránu enterocytu
prostřednictvím dalšího transportéru (GLUT2) do portální krve.
̶ Expresi GLUT2 je možno pozorovat také na apikální membráně, kde reprezentuje velmi dynamickou a
nízce afinitní cestu absorpce pro monosacharidy.
̶ Malabsorbované monosacharidy vytváření osmotickou nálož, která nasává vodu do lumen střeva a
vede k osmotickým průjmům. Tyto monosacharfidy mohou fungovat také jako substrát pro střevní
mikroflóru, která produkuje mastné kyseliny a plyny (metan, vodík, CO2), což vede k nadýmání a
plynatosti. Nárůst luminálních mastných kyselin zvyšuje kyselost stolice.
Prof.Anna Vašků55
Intolerance laktózy
̶ Laktóza je štěpena laktázou kartáčového lemu enterocytů na glukózu a galaktózu. Laktáza je
vždy přítomna v postnatálním období, pak v mnoha populacích fyziologický mizí s výjimkou
Kaukaziánů, i kterých se udržuje až v 80% v průběhu celého života.
̶ Klinicky rozlišujeme intoleranci kongenitální, primární a sekundární.
̶ Kongenitální deficit laktázy je extrémně vzácné autosomálně dominantní onemocnění s
kompletní absencí laktázy hned po narození..
̶ Primární deficit laktázy je také geneticky podmíněné onemocnění s redukcí nebo absencí
laktázy během dětství
̶ Sekundární deficit laktázy se objevuje v důsledku nemoci sliznice tenkého střeva (např.
infekční průjem, celiakie, Crohnova nemoc).
̶ Symptomy po jídle obsahujícím laktózu: bolest břicha, průjem, nauzea, nadýmání, plynatost.
Rozvoj příznaků záleží na množství laktózy v tenkém střevě a na aktivitě střevní laktázy.
Situaci může ovlivnit také rychlost vyprazdňování žaludku, tranzitní čas potravy přes střevo a
složení střevní mikroflóry.
Prof.Anna Vašků56
Intolerance laktózy
̶ Nutná přesná OA klinického stavu, nutná přesná informace o času
jídla a nástupu prvních příznaků.
̶ 2-týdenní dieta bet laktózy jako klinický test. Příznaky by se měly
zlepšit nebo vymizet.
̶ Pokud se příznaky znovu objeví po skončení diety, Dg je velmi
suspektní.
̶ Pokud není možno se rozhodnout, provádí se „hydrogen breath
test“ .
Prof.Anna Vašků57
Glukózová–galaktózová malabsorpce
̶ „Glucose–galactose malabsorption“ (GGM) je velmi vzácné onemocnění a je
dáno mutací v SGLT1.
̶ Závažný osmotický průjem u novorozenců: rozvíjí se v důsledku konzumace
glukózy nebo galaktózy, nikoliv fruktózy.
̶ Hydrogen breath test: děti s GGM se normalizují na dietě s fruktózou, ale
příznaky se vracejí někdy až v dospělosti po provokaci glukózou. H2 breath
test zůstává pozitivní.
Prof.Anna Vašků58
What is a Hydrogen Breath Test?
̶ A hydrogen breath test is used to measure how well certain
sugars such as lactose and fructose, are digested and absorbed
as well as diagnosing certain gastrointestinal conditions including
Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome (SIBO).
̶ Hydrogen is produced when the bacteria in the colon is exposed
to certain unabsorbed sugars and carbohydrates.
Hydrogen breath testing is used for the following conditions:
• Lactose Intolerance
• Fructose Intolerance
• Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome (SIBO)
Prof.Anna Vašků59
Intolerance fruktózy (?)
̶ Fruktóza je vychytávána GLUT 5 a také GLUT2 v kartáčovém lemu enterocytů. Fruktóza je
rychle vychytávána z cirkulace, takže luminální vychytávání fruktózy je zajištěno.
̶ Skutečná malabsorpce fruktózy nebyla dosud plně popsána. Spíše je definována fruktózová
intolerance jako “jakákoliv situace, ve které je volná fruktóza nabídnuta fermentačnímu
metabolismu střevní mikroflóry před tím, než mohla být absorbována střevní sliznicí“.
̶ Možná se jedná jen o zvýšený obsah fruktózy v potravě.
Prof.Anna Vašků60
Malabsorpce specifických nutrientů
Oral iron absorption test
̶ When iron deficiency with or without anaemia occurs a detailed work up following guidelines
should be performed including urine and faecal blood analysis, screening for coeliac disease
and in most cases endoscopy of the upper and lower GI tract.
Bile acid absorption test
̶ Bile acids are secreted with bile in the duodenum and are almost exclusively re-absorbed in
conjugated form in the distal ileum. Malabsorption of bile acids can be due to resection or
mucosal disease (e.g. ileitis terminalis) of this part of the small bowel. Bile acids entering the
colon can lead to the so called bile acid diarrhoea due to a direct action on colonocytes.
Prof.Anna Vašků61
Enteropatie se ztrátou proteinů
Spíše syndrom: hypoproteinémie, periferní edém v nepřítomnosti proteinurie, poruchy syntézy proteinů
nebo malnutrice proteinů. Může se objevit u četných GIT i non-GIT nemocí. Tři typy příčin:
(1)
Ulcerace sliznice, exsudace proteinů o ulcerace, typicky UC, CD, karcinomy GIT, peptický vřed
(2)
Není ulcerace sliznice, ale jsou změny sliznice s alterovanou permeabilitou, např. celiakie, Whipple's
disease.
(3)
Lymfatická dysfunkce, primární onemocnění lymfatického systému nebo sekundární dysfunkce v
důsledku parciální obstrukce lymfatických cest
Prof.Anna Vašků62
Enteropatie se ztrátou proteinů
Diagnóza je pravděpodobná, pokud dochází k tvorbě
periferních edémů, nízké hladině albuminu v
nepřítomnosti proteinové malnutrice nebo jaterní
nebo renální chronické nemoci.
Schulzke JD, Tröger H, Amasheh M. Disorders of intestinal secretion and absorption.
Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009;23(3):395–406.
doi:10.1016/j.bpg.2009.04.005
Prof.Anna Vašků63
Zánětlivá onemocnění střeva (IBD)
̶ IBD jsou považovány za výsledek interakcí environmentálních faktorů,
faktorů mikrobiálních a faktorů řízených imunitním systémem u geneticky
vnímavého jedince
̶ Etiologie neznámá , patrně se jedná o souhru genetických, environmentálních
a střevních mikrobiálních faktorů.
̶ The prevalence of IBD has increased during the last decades and it is
estimated to be five million patients affected by the disease globally. With an
increasing prevalence and the need for expensive medical treatments, IBD
represents a significant strain on the health care system.
Weimers P, Munkholm P. The Natural History of IBD: Lessons
Learned. Curr Treat Options Gastroenterol. 2018;16(1):101–
111. doi:10.1007/s11938-018-0173-3
Prof.Anna Vašků64
Zánětlivá onemocnění střeva (IBD)
̶ „Inflammatory bowel diseases“ (IBD) zahrnují Crohnovu nemoc
(CD), ulcerativní kolitidu (UC) a IBD-neklasifikované nemoci
(IBDU). Jedná se o chronické relabující a remitentní nemoci ,
které mají za následek nekontrolovaný zánět GIT.
̶ Distribuce nemoci geograficky kolísá, nejvíce UC (asi 55%).
̶ Pokrok díky biologické léčbě.
Weimers P, Munkholm P. The Natural History of IBD: Lessons
Learned. Curr Treat Options Gastroenterol. 2018;16(1):101–111.
doi:10.1007/s11938-018-0173-3
Prof.Anna Vašků65
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and inflammatory
bowel disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):16–27.
doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků66
Průběh onemocnění
̶ Klinický průběh je obtížně predikovatelný, typický pro
chronické onemocnění (remise, exacerbace) se
symptomy abdominální bolesti, průjmu a ztráty hmotnosti.
̶ Fenotypy a progrese se u CD a UC významně liší:
̶ CD může postihovat celý GIT trakt transmurálním
zánětem,
̶ UC postihuje mukózu až submukózu kolon
Prof.Anna Vašků67
Genetic, environmental, and immune-mediated microbiome
interactions in the pathogenesis of IBD. Genetic mutations
and environmental factors act as inciting triggers and lead
to an impaired immune response to gut microbiota,
resulting in a proinflammatory state.
Toll-like receptors (TLR) and NOD-like receptors (NLRs) on
dendritic cells, macrophages, and epithelial cells interact
with the microbiota and lead to differentiation of TH17 cells,
type 3 innate lymphoid cells (ILC3s), and TH1 cells, which
secrete proinflammatory cytokines. This in turn causes
inflammation, epithelial barrier dysfunction, and bacterial
translocation. Microbiota changes, including decreased
diversity and increased instability of the gut microbiota
composition over time, decreases in Firmicutes species, and
increases in Proteobacteria species, are seen in association
with IBD. In healthy subjects bacteria sensed by TLRs and
NLRs lead to production of IgA-secreting B cells and
differentiation of regulatory T (Treg) cells under the
influence of TGF-β and AhR signaling. IgA produced from B
cells neutralizes pathogenic bacteria, and IL-10, an antiinflammatory
cytokine produced by regulatory T cells, acts
to maintain gut homeostasis.
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and
inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol.
2020;145(1):16–27. doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků68
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and inflammatory
bowel disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):16–27.
doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků69
Crohn’s disease
̶ Since inflammation and lesions caused by CD can affect any segment of the GI tract, the
location of the disease as well as treatment options differs from UC. At the time of diagnosis,
roughly one third of the patients have ileocolonic disease, one third have isolated ileal
disease, one third have isolated colonic disease, and a minority have isolated upper GI
inflammation.
̶ The course of CD is considered to be more stable regarding disease extension compared to
UC, with only 20% with isolated disease (ileal or colonic) developing ileocolonic disease after
a few years.
̶ Approximately 25–41% of the patients presents a stricturing or penetrating disease
phenotype at diagnosis. The behavior (inflammatory, stricturing, penetrating) of CD is
dynamic, and the cumulative risk of developing stricturing or penetrating phenotype is
approximately 50% after 10–20 years of disease duration.
̶ An important aspect of the penetrating phenotype is the development of fistulas.
Prof.Anna Vašků70
IBD a faktory prostředí
̶ Dysbióza se podílí na iniciaci i na rozvoji IBD, ale není
jasné, zda se jedná o primární nebo sekundární událost.
̶ Za potenciální riziko rozvoje se považují časné životní
události, jako je typ porodu, kojení a expozice
antibiotikům.
̶ Znečištění vzduchu je nebezpečné zejména ve velkých
městských aglomeracích, s rychle se rozvíjejícím
průmyslem.
Prof.Anna Vašků71
Kojení je protektivní v rozvoji IBD
̶ Oligosacharidy v mateřském mléce mají prebiotické efekty, které
přispívají k rozvoji střevní mikroflóry dítěte.
̶ Inhibují adhezi enteropatogenních E. coli, Vibrio cholerae, and
Salmonella fyris k povrchu epiteliálních buněk.
̶ Kojené děti mají nižší incidenci infekcí GIT. Mají také zvýšenou
nabídku Firmicutes a Actinobacteria ve srovnání s dětmi s umělou
výživou.
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and inflammatory
bowel disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):16–27.
doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků72
Kojení je protektivní v rozvoji IBD
̶ Lidské mateřské mléko je mikrobiálně pestré a má prebiotické i
probiotické efekty. Obsahuje Lactobacillus rhamnosus,
Lactobacillus gasseri, Lactococcus lactis, Leuconostoc
mesenteroides a Bifidobacteria.
̶ Mikroorganismy v mateřském mléce podporují imunotoleranci,
zabraňují infekcím a podporují střevní epiteliální bariéru
prostřednictvím imunologického ovlivnění složení střevní
mikroflóry.
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and
inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol.
2020;145(1):16–27. doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků73
Dietní změny
̶ Změny v dietě, pokud jsou dostatečně drastické, dovedou
alterovat střevní mikroflóru během 24 hodin.
̶ Diety obsahující zvířecí produkty vedou ke zvýšení podílu bakterií
rezistentních vůči žluči, včetně Alistipes, Bilophila a Bacteroides
a snižují podíl Firmicutes.
̶ Vegetariánská strava vede ke zvýšení podílu Firmicutes.
̶ Některé diety riziko IBD.
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and
inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol.
2020;145(1):16–27. doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků74
Dietní změny
̶ Pacienti s IBD konzumují méně často nepasterizované mléko a vepřové.
̶ Diety s vysokým obsahem tuků, omega-6 mastných kyselin a masa byly
asociovány se zvýšeným rizikem IBD, zatímco vyšší obsah vlákniny a ovoce
byly asociovány s nižším rizikem CD. Vyšší příjem zeleniny byl asociován s
poklesem rizika pro UC.
̶ Tyto poznatky je možno vysvětlit posunem ve složení střevní mikroflóry, který
je způsoben dietou. Pokles nabídky Faecalibacterium prausnitzii, členem
Firmicutes s protizánětlivým účinkem, byl asociován s CD.
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and
inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol.
2020;145(1):16–27. doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků75
Kouření cigaret
̶ Střevní mikroflóra u kuřáků a stop-kuřáků se liší od nekuřáků s
relativním nárůstem Bacteroidetes a poklesem Firmicutes a
Proteobakterií.
̶ Kuřáci cigaret mají nižší nabídku druhu Bifidobacterium ve
srovnání s kontrolními nekuřáky. Po přerušení kouření dochází k
jeho zvýšení a také ke snížení kmene Bacteroides.
̶ Některé změny ve složení střevní mikroflóry u kuřáků jsou
podobné změnám nalezeným u pacientů s CN a UC.
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and
inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol.
2020;145(1):16–27. doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků76
Patofyziologie IBD
̶ Zásadní je skladba střevní mikroflóry, často je u IBD
dysbióza
̶ Střevní zánět je podmíněn redukovanou diverzitou střevní
mikroflóry, což umožňuje snazší kolonizaci patogenními
mikroorganismy
̶ Environmentální faktory hrají velkou roli. Jedná se o typ
porodu, časnou aplikaci antibiotik, kojení, znečištění
vzduchu, léky (NSAIDs), hypoxie nebo vysokohorské
poměry, výživa (dieta), životní prostředí.
Prof.Anna Vašků77
Závěr
̶ Máme důkazy, že faktory vnějšího prostředí, jako je podávání
antibiotik v raném dětství, střevní infekce, kojení a kouření,
ovlivňují střevní mikroflóru a navozují aktivaci imunitního systému
u osob geneticky vnímavých pro rozvoj IBD.
Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and inflammatory
bowel disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):16–27.
doi:10.1016/j.jaci.2019.11.003
Prof.Anna Vašků78
Tumor
̶ Pacienti s IBD jsou ve vyšším riziku rozvoje kolorektálního
karcinomu, rakoviny tenkého střeva i některých
extraintestinálních nádorů, jako je rakovina močového
měchýře, kůže nebo plic u CN. U pacientů s UC je vyšší
riziko rozvoje jaterní rakoviny nebo rakoviny žlučových
cest a leukémie, ale riziko rakoviny plic je nižší než u
obecné populace.
Weimers P, Munkholm P. The Natural History of IBD: Lessons Learned. Curr Treat Options Gastroenterol. 2018;16(1):101–111. doi:10.1007/s11938-018-
0173-3
Vztahy mezi zánětem a rakovinou
Prof.Anna Vašků79
Vztahy mezi zánětem a rakovinou
macrophage migration inhibitory factor
Prof.Anna Vašků80
Patofyziologické mechanismy spojující obezitu a
gastrointestinální trakt
John BJ, 2006
Prof.Anna Vašků81
Děkuji vám za pozornost
Prof.Anna Vašků82