Diabetes mellitus Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU Slinivka břišní • endokrinní + exokrinní část • Langerhansovy ostrůvky • β buňky ➢ inzulín (↓ glykemii) • α buňky ➢ glukagon (↑ glykemii) • δ buňky ➢ somatostatin (antagonista gastrinu) Metabolismus sacharidů ➢ Inzulin •  glykemii,  glykogensyntézu,  glykolýzu,  glukoneogenezi •  syntézu bílkovin v kosterním svalstvu, stimuluje růst •  lipogenezi Metabolismus sacharidů • Sekrece inzulinu + parasympatikus, acetylcholin, + gastrin, + sekretin, + GIP, + cholecystokinin, + ketolátky, FFAs, AMK - adrenalin, - noradrenalin, - somatostatin, - galanin Metabolismus sacharidů • působení inzulinu Metabolismus sacharidů Inzulín • 1921 – objev inzulinu • Frederick Grant Banting a Charles Herbert Best • aplikace do krve diabetického psa → úspěch • aplikace člověku → úspěch • 1923 Nobelová cenou za fyziologii a medicínu • inzulin ze zvířecích slinivek • lidský rekombinantní inzulin Metabolismus sacharidů ➢ Glukagon •  glykemii,  glykogenolýzu,  glukoneogenezi •  vstup AMK do jater pro glukoneogenezi •  lipolýzu Metabolismus sacharidů • syndrom charakterizovaný hyperglykemií (HG) v důsledku absolutního či relativního deficitu inzulinu, popř. kombinace obou Diabetes mellitus • v roce 2021 byla celosvětová prevalence DM asi 10,5% • v ČR - víc než 10 % dospělé populace (dle NZIS k 31. 12. 2019)  z nich 92 % jsou T2DM • za posledních 30 let se počet diabetiků v ČR ztrojnásobil • plus značný počet nediagnostikovaných pacientů • zvýšená glykemie působí akutní komplikace - hyperosmolaritu, dehydrataci a poruchu pH • chronická hyperglykemie – vede k buněčnému a tkáňovému poškození a následné dysfunkci až selhání řady orgánů, zejména ledvin, nervů, srdce, očí a cév - dochází k rozvoji pozdních komplikací Diabetes mellitus Z epidemiologického hlediska jsou nevýznamnější primární typy diabetu: • T1DM – absolutní deficit inzulinu • T2DM – relativní deficit inzulinu • GDM – porucha inzulinového metabolismu v těhotenství Diabetes mellitus • selektivní a postupná destrukce β-buněk pankreatu autoimunitním procesem u geneticky predisponovaných pacientů o zprostředkován T lymfocyty, zejména Th1 • manifestace nejčastěji v dětství a u mladých dospělých • příznaky v době diagnozy: o prudký váhový úbytek, velká únavnost o velká žízeň, časté močení, o opakující se kožní infekce (zejména plísňové), zhoršení zraku Diabetes mellitus 1 typu Diabetes mellitus 1 typu • inzulinová rezistence + poruchu sekrece inzulinu • inzulinová rezistence = kvantitativní porucha účinku inz v cílových tkáních o projev v kosterním svalstvu, viscerálním tuku a játrech o příčiny: metabolické, hormonální, imunologické, genetické Diabetes mellitus 2 typu ↓INZULIN sval – nedostatečná utilizace glu → postprandiální HG játra – nedostatečná inhibice glukoneogeneze → HG nalačno játra – nedostatečná inhibice tvorby VLDL → dyslipidemie tuk – nedostatečná inhibice lipolýzy → nadprodukce VMK Rizikové faktory: (genetika + prostředí – určí jestli jak rychle a jak výrazně se geneti. složka projeví) • obezita! - 90 % diabetiků 2. typu má nadváhu nebo je obézních • věk - ve starším věku je riziko vyšší • genetika a rodinná anamnéza • gestační diabetes a porod dítěte s hmotností nad 4 kg • polycystický ovariální syndrom • prediabetes • hypertenze - TK nad 140/90 mmHg a výše • kouření - diabetes hrozí 60 % těžkých kuřáků Prevence: ? Diabetes mellitus 2 typu Prevence: hlídání tělesné hmotnosti • studie ukazují, že změna životního stylu a snížení hmotnosti o 5-10 % mohou zabránit vývoji diabetu v rizikové populaci.  dieta + intenzivní fyzická aktivita (150 minut chůze týdně)  studie trvaly od 3 do 6 roků.  rozvoj diabetu byl snížen o 40-60 % Diabetes mellitus 2 typu • zvýšená koncentrace glukózy v krvi poprvé rozpoznaná v období těhotenství a po porodu porucha vymizí • přirozená inzulinová rezistence v graviditě → zvýšené nároky na sekreci inzulinu → nedostatečná pankreatická rezerva → glukózová intolerance • rizikové faktory: o hmotnost ženy (před graviditou + hmotnostní přírůstek) o pohybová aktivita, věk ženy před graviditou • screening mezi 24.-28. týdnem gravidity • léčba - pouze dieta nebo metformin nebo inzulin Gestační diabetes mellitus komplikace DM A. akutní o hyperosmolarita, dehydratace a porucha pH B. chronické o rozvoj pozdních komplikací  poškození, dysfunkci až selhání orgánů Akutní manifestace hyperglykemie • důsledkem vzestupu osmolarity krve, osmotické diurézy a dehydratace ➢ klasické příznaky o polyurie (nokturie) o žízeň o polydipsie o únavnost a malátnost o přechodné poruchy zrakové ostrosti ➢ další příznaky o časté infekce močového ústrojí a kůže o zvýšená kazivost chrupu a paradentóza • extrémní hyperglykemie (>40 mmol/l, osmolalita >350 mosmol/l) ➢ diabetická ketoacidóza • hyperketonemie, metabolická acidóza a hyperglykemie ➢ hyperosmolární neketoacidotická hyperglykemie • hyperglykemie, dehydratace a prerenální uremie bez výrazné ketoacidózy ➢ laktátová acidóza • terapii biguanidy • přidruženými hypoxickými stavy (sepse, šok, srdeční selhání) • ↓ inzulin → chronická HG → vaskulární poškození → orgánové komplikace • → zvýšená morbidita a mortalita • interindividuální variabilita - doba nástupu, rychlost progrese, závažnost • prevence: dobrá kompenzace diabetu Pozdní komplikace diabetu toxické působení glukózy změny buněčné signalizace genetické faktory nezávislé faktory hypertenze, dyslipidemie, kouření... HG komplikace diabetu Pozdní komplikace diabetu • mikrovaskulární – specifické ➢ diabetická retinopatie ➢ diabetická nefropatie ➢ diabetická neuropatie  senzorická, motorická, autonomní • makrovaskulární – nespecifické o akcelerace nemoci velkých tepen ➢ ICHS, ICHDK • kombinované ➢ diabetická noha • další ➢ parodontitida, ➢ katarakta, ➢ glaukom, ➢ makulární edém • nejčastější příčinou selhání ledvin • mechanizmům rozvoje: dlouhodobá hyperglykemie → zvýšená glykace proteinů v bazální membráně glomerulů a tubulů • morfologicky: postižení glomerulů, tubulů a mezangia, zbytnění bazální membrány, expanze mezangia a hyalinizace interkapilárního pojiva glomerulů • klinicky se projevuje proteinurií a poklesem glomerulární filtrační rychlosti Diabetická nefropatie • nejčastější příčinou selhání ledvin • mechanizmům rozvoje: dlouhodobá hyperglykemie → zvýšená glykace proteinů v bazální membráně glomerulů a tubulů • morfologicky: postižení glomerulů, tubulů a mezangia, zbytnění bazální membrány, expanze mezangia a hyalinizace interkapilárního pojiva glomerulů • klinicky se projevuje proteinurií a poklesem glomerulární filtrační rychlosti Diabetická nefropatie • strukturní a funkční porucha sítnice • neoangiogeneze, vyboulení cévní stěny, krvácení z cév, prosakování krevní plazmy, vznik otoků, nedostatečné okysličování sítnice • důsledkem je ztráta zraku • klinická stádia a formy 1) neproliferativní retinopatie 2) pokročilá neproliferativní retinopatie 3) proliferativní retinopatie 4) diabetická makulopatie Diabetická retinopatie • nezánětlivé poškození funkce a struktury periferních nervů vlivem chronické HG • projevy/příznaky: o porucha srdeční frekvence a krevního tlaku o porucha funkce trávicího systému o porucha erekce a vyprazdňování močového měchýře o porucha zornicových reakcí o porucha vnímání hypoglykémie o porucha vylučování některých hormonů o diabetická neuropatie + ischemie + infekce → syndrom diabetické nohy Diabetická neuropatie • ulcerace nebo poškození tkání nohou u diabetiků způsobené neuropatií a ischemií, doprovázeno infekcí • příčiny: o neuropatie - snížena citlivost na vnější podněty o ischemie - snižování průtočnosti cév (způsobené aterosklerózou) → nedokrvení končetin + pomalé hojení ran → kožní infekce + odumírání tkání • projevy: o zvýšený práh bolesti, nejprve drobný okrouhlý nehojící se defekt → další abscesy které postupně pronikají až k samé kosti Syndrom diabetické nohy Diagnostika Klinický obraz diabetika 1. typu: • polyurie, polydipsie, únava a hmotnostní úbytek • pozdní symptomy vzniklé v důsledku DKA zahrnují zvracení, bolesti břicha, známky dehydratace a poruchu vědomí • na rozdíl od ostatních typů diabetu jsou symptomy DM1 podstatně více vyjádřené a rychle progredují do těžké DKA a metabolického rozvratu Klinický obraz diabetika 2. typu: • žízeň, polyurie, polydipsie a s nimi spojená vystupňovaná únava • nechutenství či hmotnostní úbytek nemusí být přítomen • ve většině případů však typické příznaky zcela chybějí - pacient je asymptomatický a to i při hodnotách glykémie výrazně převyšujících 10 mmol/l Diagnostika • založena na měření glykemie v žilní plazmě • dle standardů ČDS je DM diagnostikován v případě: 1. kombinace klinických symptomů + náhodná glykemie ≥ 11,1 mmol/l; 2. glykemie na lačno ≥ 7,0 mmol/l; Diagnostika • založena na měření glykemie v žilní plazmě • dle standardů ČDS je DM diagnostikován v případě: 1. kombinace klinických symptomů + náhodná glykemie ≥ 11,1 mmol/l; 2. glykemie na lačno ≥ 7,0 mmol/l; 3. glykemie při orálním glukózovém tolerančním testu oGTT ≥ 11,1 mmol/l (po 2 hod od zátěže 75 g glukózy) Diagnostika mimo manifestní DM můžeme zjistit i hraniční poruchu: ➢ porušená glukózová tolerance (IGT, impaired glucose tolerance) • oGTT 7,8—11,0 mmol/l ➢ porušená glykemie nalačno (IFG, impaired fasting glucose) • glykemie nalačno 5,6—6,9 mmol/l • → obě  riziko T2DM (5% konverzí ročně) a KV komplikací = prediabetes Diagnostika ❖ glykovaný hemoglobin - k posouzení úspěšnosti léčby a kompenzace diabetu • 20 až 42 mmol/mol referenční interval (dospělí, negravidní) • 43 až 53 mmol/mol kompenzovaný diabetes (dospělí, negravidní) • > 53 mmol/mol dekompenzovaný diabetes – signál ke změně terapie • > 48 mmol/mol diagnóza diabetu (viz doporučení WHO 2011) Diagnostika Grafické schéma rozhodovacího algoritmu pro laboratorní screening DM u dospělých Diagnostika Terapie DM Cílem terapie DM je snížení mortality a morbidity tedy prevence pozdních komplikací při minimalizací nežádoucích účinků terapie. • léčba by měla být časná, intenzivní, bezpečná, individualizovaná a cílená k normoglykemii • snaha o dosažení cílových hodnot glykemie, minimalizovat počet nezávažných a vyloučit závažné hypoglykémie • léčebný plán navržen tak, aby se dosáhlo optimální kompenzace diabetu co nejdříve po stanovení diagnózy s přihlédnutím k věku, zaměstnání, fyzické aktivitě, přítomnosti komplikací, přidruženým chorobám, sociální situaci nemocného Terapie DM • antidiabetika = léčiva určená primárně ke snížení glykemie – to dosaženo různým mechanismem • léčba T1DM = inzulinoterapie • léčba T2DM = režimová opatření, PAD, případně inzulin • terapie vždy komplexní – zahrnuje léčbu hypertenze, dyslipidémie, obezity • úspěch léčby je odvozen od spolupráce a edukace pacienta Terapie DM • spočívá v injekčním podávání exogenního inzulínu ➢ animální inzulin ➢ humánní rekombinantní inzulin ➢ inzulinová analoga Inzulinoterapie inzulin Degludek • ultradlouho působící analog inzulinu • účinek se prodlužuje až na 42 hodin • delece threoninu B30 a připojení dikarboxylové kyseliny na B29 přes kyselinu glutamovou • spočívá v injekčním podávání exogenního inzulínu ➢ animální inzulin ➢ humánní rekombinantní inzulin ➢ inzulinová analoga • mechanismus účinku – navázání a aktivace inzulinového receptoru • terapie nezbytná u pacientů s absolutním deficitem inzulinu (T1DM) • terapie vhodná (někdy nutná) u pacientů s relativním deficitem inzulinu (T2DM) Inzulinoterapie • tvoří základ léčby T2DM • zahrnuje volbu individuálně stanovených dietních opatření a fyzické aktivity • cílem je přiblížit se k ideální hmotnosti Nefarmakologická léčba T2DM nadváha a obezita ČR • vyšší hmotnost než normální mělo 60 % dospělých Čechů • dle pohlaví - 69,8 % mužů (třetí v Evropě) a 50,6 % žen • Evropa celkem - 53 procent dospělé evropské populace * Data pocházejí z evropského šetření o zdraví (EHIS) z roku 2019 • tvoří základ léčby T2DM • zahrnuje volbu individuálně stanovených dietních opatření a fyzické aktivity • cílem je přiblížit se k ideální hmotnosti • snižování hmotnosti náročnější jako u NEdiabetiků • jenom režimové opatření – velmi malá úspěšnost v hubnutí • s farmakologickou léčbou obezity se šance zvyšují ➢ možnost použít antiobezitika ➢ nejúčinnějším způsobem léčby je bariatrická chirurgie Nefarmakologická léčba T2DM • lékem první volby je standardně metformin, většinou monoterapie + režim. opatření pokud monoterapie nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace  volba kombinované terapie metformin + PAD/inzulin  bez zlepšení do 6 měsíců (pokles HbA1c aspoň o 10 % výchozí hodnoty)  změna antidiabetika, jeho dávkování nebo kombinace antidiabetik * hodnota HbA1c 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba Farmakoterapie T2DM Farmakoterapie T2DM 1) Antidiabetika přímo aktivující inz receptor Inzulin 2) Inzulinová sekretagoga Deriváty sulfonylurea Glinidy 3) Antidiabetika cílící na inz rezistenci Biguanidy Glitazony 4) Antidiabetika cílící na inkretinovy systém Gliptiny Agonisté GLP1 5) Antidiabetika inhibující SGLT 2 Glifloziny Mgr. Katarína Chalásová, PhD. Ústav patologické fyziologie, LF MU