Patofyziologie endokrinního systému Endokrinní systém • hypotalamus, hypofýza – regulační hormony • periferní žlázy • poruchy – hypofunkce – hyperfunkce Mechanizmy účinku hormonů Působení hormonů Diagnostika endokrinních poruch • struktura hormonů – steroidy, peptidy, proteiny – modifikované aminokyseliny • vazba na nosič nebo volně – rychlé změny hladin • důležitá schopnost degradace nebo rychlého vyloučení – možné narušení při poškození ledvin nebo jater • řídící funkce hormonů – časté fyziologické změny • sekrece – tonická – pulzní – může být diurnální • opakované stanovení nebo standardizace odběru krve • nebo vyšetření v moči • příp. stanovení jiné látky – C-peptid • někdy dynamické testy Mechanizmus vzniku endokrinopatií • deficit hormonu – destrukční proces postihující žlázu nebo porucha syntézy • vrozený – genetický defekt • získaný – infekce – komprese nádorem – autoimunita • nadbytek hormonu – autotopická sekrece (ve žláze) • nádor (adenom) • imunopatologická – ektopická sekrece (jinde) – exogenní (iatrogenní) • rezistence k hormonu – abnormální hormon – protilátky proti hormonu nebo receptoru – receptorový defekt – post-receptorový defekt Dělení endokrinologických syndromů • primární – autonomně změněná sekrece hormonů – postižení tzv. periferní endokrinní žlázy • sekundární – normální periferní žláza je nadměrně stimulována nebo inhibována regulačním mechanizmem • jiná endokrinní žláza postižená patologickým procesem • jiné onemocnění ovlivňuje řídící veličinu endokrinní žlázy – ↓ vápník - ↑ činnost příštítných tělísek • terciární – změny způsobené zprostředkovaně na podkladě vícestupňové regulace • patologické řízení aktivity hypofýzy a hypotalamu – dlouhodobá adaptace endokrinní žlázy • hyperplazie příštítných tělísek vznikající na podkladě dlouhodobé hypokalcemie Hypotalamus Hypotalamus • funkce – produkce hormonů – liberinů – tvorba vazopresinu (ADH) a oxytocinu – termoregulace – regulace množství tukové tkáně a vliv na energetický metabolizmus – řízení příjmu potravy – koordinace stresové reakce – regulace vegetativního nervového systému – paměť, emoce, spánek – udržování vědomí • hormony – kortikoliberin (CRH) – tyreoliberin (TRH) – gonadoliberin (GnRH) – somatoliberin (GHRH) – somatostatin (SST) – antidiuretický hormon (ADH, vazopresin) – oxytocin Hypotalamické hormony • kortikoliberin (CRH) • tyreoliberin (TRH) • gonadoliberin (GnRH) • somatoliberin (GHRH) • somatostatin (SST) • antidiuretický hormon (ADH, vazopresin) • oxytocin Funkční jednotka hypotalamus - hypofýza Funkční jednotka hypotalamus-adenohypofýza Poruchy funkce hypotalamu • důsledek – nádorů CNS a metastáz do CNS – cyst – hemoragie – ischemie – autoimunity – sarkoidózy – poúrazové a pooperační stavy • klinický obraz – příznaky z postižení příslušných hypotalamem řízených endokrinních žláz • „neendokrinologické“ symptomy – poruchy příjmu potravy – poruchy spánku a bdění – poruchy termoregulace – poruchy sexuálního chování – poruchy spánku – horečka, apatie, nechutenství • vzácné komplexní hypotalamické syndromy – Prader-Willy (hyperfagie) – Fröhlichův (obezita a hypogonadizmus) Poruchy funkce hypotalamu • hypofunkční syndromy – hypotalamický hypopituitarizmus • porucha gonadoliberinu – hypogonadizmus • Porucha somatoliberinu – nanizmus – centrální diabetes insipidus • hyperfunkční syndromy – příčiny • nádor, zánět • idiopatické – pubertas praecox • předčasné zahájení pulzní sekrece GnRH – syndrom nadměrné produkce ADH (Schwartz-Barterův s.) • retence tekutiny a hypertenze Diabetes insipidus • centrální • nedostatečná sekrece ADH • příznaky – polyurie, polydipsie • příčiny – porucha hypotalamických neuronů, neurohypofýzy nebo stopky hypofýzy – 1/3 – primární (neurohypofýza) – 2/3 – hypotalamus nebo stopka • renální Hypofýza • adeno- a neurohypofýza • 1 cm3, 0,5 – 0,9 g • spojení s hypotalamem • tyziologické zvětšení v pubertě a těhotenství Hormony hypofýzy • růstový h. (somatotropin, STH) – stimulace syntézy IGF v játrech a dalších orgánech • tyreotropin (TSH) – stimulace štítné žlázy • prolaktin (LTH) – stimulace tvorby mléka • gonadotropiny – folikuly stimulující h. (FSH) – luteinizační h. (LH) – steroidogeneze a gametogeneze • adrenokortikotropní h. (ACTH) – stimulace syntézy steroidů v nadledvinách • neurohypofýza – skladuje a uvolňuje • antidiuretický hormon • oxytocin Hypofunkce adenohypofýzy • často se týká všech hormonů – ↓ hladiny v krvi – nedostatečné zvýšení po po podání liberinu • hypopituitarizmus • nedostatečná sekrece jednoho nebo více hormonů adenohypofýzy – panhypopituitarizmus • postižení hypofýzy nebo hypotalamu • málo časté • příčiny – útlak hypofýzy • nádor, aneuryzma, cysta – další • genetické příčiny, idiopatický • trauma, ozáření, zánět • ischemie Hyperfunkce adenohypofýzy • hyperpituitarizmus • týká se 1 nebo 2 hormonů – klonální charakter • prolaktinom – nejčastější – adenom hypofýzy produkující prolaktin • nejčastější adenom hypofýzy – u žen • poruchy menstruačního cyklu, galaktorea – u mužů • snížení libida, erektilní dysfunkce – prolaktin periferně inhibuje účinky estrogenů a centrálně tlumí produkci GnRH v hypotalamu • akromegalie a gigantizmus – nádor secernující růstový hormon • ztráta pulsatilní sekrece – hypofyzární adenom – nadprodukce růstového hormonu • před ukončením růstu – gigantizmus • po ukončení růstu – akromegalie – změny • fyziognomické • zvětšení akrálních částí rukou a nohou • zhrubnutí hlasu • obezita • diabetes • hypertenze Negativní a pozitivní zpětná vazba Antidiuretický hormon - působení Oxytocin Růstový hormon Štítná žláza • 2 typy buněk – folikulární • vychytávání jodidu a přeměna na jod – do koloidu • syntéza tyreoglobulinu – velký počet tyrozinových zbytků • uvolnění T3 a T4 (=tyroxin) do cirkulace – parafolikulární • syntéza kalcitoninu • jod – resorpce v GIT – přeměna na jodid – tyreoidní peroxidáza • konverze na jod • syntéza a sekrece hormonů štítné žlázy – jodace tyrozinu v tyreoglobulinu – T1, T2, T4 – účinný T3, reverzní T3 (rT3) – vazba na proteiny • albumin, transtyretin • tyroxin vázající globulin – volné T3 a T4 jsou aktivní • tlumí uvolnění TSH • v rovnováze s vázanými • metabolizace v v játrech, ledvinách a dalších orgánech – dejodace, konjugace s kys. glukuronovou – 85 % T3 v oběhu vzniká dejodací T4 v tkáních Řízení činnosti štítné žlázy Účinky hormonů štítné žlázy • ↑ produkce tepla • stimulace lipolýzy • sval – katabolický efekt • pozitivní ovlivnění růstu a maturace tkání • zvýšená resorpce glycidů v GIT Vyšetření funkce štítné žlázy • hladiny – hormony • TSH, T4, T3, (rT3) – protilátky • anti-thyreoglobulin • anti-thyroid peroxidase – kalkulované indexy • ultrazvuk • radionuklidový scan – jod (I123) • detekce nodulů a zhodnocení funkce • biopsie žlázy Endokrinopatie štítné žlázy • funkční klasifikace – hypertyreóza • toxická difuzní struma • toxická nodulární struma • thyroiditis • primární nebo metastatický folikulární karcinom • TSH-produkující tumor hypofýzy – hypotyreóza • hypotalamická nebo hypofyzární insuficience • Hashimotova thyreoiditida (autoimunitní) • morfologická klasifikace – struma • zvětšení štítné žlázy, různě funkční • rozdělení – primární • postižení štítné žlázy – sekundární • postižení hypofýzy – terciární • postižení hypotalamu • sekundární + terciární = centrální Hypotyreóza • charakteristika – nízké hladiny T4 a T3 • léčba – substituce tyroxinu – zvýšená hladina TSH • u primární hypotyreózy – častá – 1 % populace • 5 % nad 60 let • snížen bazální metabolizmus – váhový přírůstek – mírné snížení tělesné teploty – postižení kardiovaskulárního systému • při akutní hypotyreóze – ↓ srdeční výdej, ↑ periferní odpor • chronická hypotyreóza – bradykardie – kardiomyopatie • Ledviny – Snížení RBF a GFR • dýchání – ↓ odpověď na hypoxii • nervový systém – abnormální vývoj synapsí – poruchy myelinizace – až mentální retardace • trávicí systém – ↓ motilita, zácpa • kosterní svaly – slabost až křeče • kůže – suchá a chladná • ↑ cholesterol a lipidy – ↓ lipoproteinová lipáza a LDL receptory v játrech • zhrubnutí hlasu • děti – zpomalení růstu kostí • ↓produkce růstového hormonu – pro jeho syntézu je nutný T3 a T4 Hypotyreóza • Hashimotova thyreoiditida – autoimunitní onemocnění • defekt funkce supresorových T lymfocytů (CD8+) • protilátky proti tyreoglobulinu, peroxidáze štítné žlázy a TSH receptoru • zánět – destrukce štítné žlázy – časná fáze • přechodná hypertyreóza • stavy po destrukci štítné žlázy • deficit jodu • poléková • vrozené defekty syntézy hormonů • ozáření hlavy a krku při terapii malignit • kretenizmus – hypotyreóza u plodu, kojenců a malých dětí hlavně v oblstech s deficitem jodu – narušený vývoj CNS • mentální retardace – porušený vývoj kostí • poruchy růstu • myxedém – u starších dětí a dospělých – snížená fyzická i mentální aktivita – kůže • bledá a chladná • ukládání glykosaminoglykanů a dalších komplexů - edém Hypertyreóza • charakteristika – ↑ T3 a T4, ↓ TSH – poměrně častá (1 %) – hypermetabolický stav – hypertyreóza • ↑ hladiny díky hyperfunkci žlázy – tyreotoxikóza • nadměrné uvolnění hormonů ze žlázy (Hashimotova t.) – primární • nejčastější, postižení štítné žlázy – sekundární • postižení hypofýzy, vzácná • ↑ bazální metabolizmus • kardiovaskulární systém – ↑ srd. výdej (↑ kontraktilita a vazodilatace) • dýchací systém – ↓ vitální kapacita • nervosvalové projevy • GIT – ↑ motilita, až hyperfagie • kost – ↑ aktivita osteoklastů, osteoporóza • kůže – teplá, vlhká • sval • metabolické změny • zvýšený chvějící se hlas Graves-Basedowova choroba • 85 % všech hypertyreóz • charakteristika – hypertyreóza – endokrinní oftalmopatie – endokrinní dermatopatie • Akumulace glykosaminglykanů • autoimunitní onemocnění – stimulující autoprotilátky proti TSH • příčiny – infekční agens podobné lidským proteinům – defekt CD8+ • autoprotilátky proti retroorbitální tkáni • ↑ frekvence dalších autoimunit • exoftalmus – v důsledku zmnožení vaziva • toxický adenom štítné žlázy – autonomní nadprodukce tyreoidálních hormonů Nadledviny Hormony kůry nadledvin Kortizol – denní profil a regulace Účinky glukokortikoidů Mineralokortikoidy Poruchy funkce kůry nadledvin • hyperfunkce (hyperkortikalizmus) – Cushingův syndrom – hyperaldosteronizmus (Connův syndrom) • hypofunkce (hypokortikalizmus) – periferní insuficience – porucha produkce ACTH • hypopituitarizmus – enzymový defekt syntézy kortizolu Cushingův syndrom/nemoc • etiologie – tumor kůry nadledvin – ACTH-produkující hypofyzární nádor (Cushingova nemoc) – ektopická produkce ACTH • karcinom plic – nadbytek CRH z hypothalamu – ektopická sekrece CRH Cushingův syndrom • změny tělesného habitu – centrální obezita – měsíčkovitý obličej – silný krk – tenké končetiny • změny svalů, kůže a kostí – svalová atrofie a slabost – strie – zpomalené hojení ran • T2DM – Inzulinová rezistence – hyperinzulinémie • androgenní projevy u žen – zvýšená nadprodukce nadledvinových androgenů – hirsutizmus – poruchy menstruace – neplodnost • mineralokortikoidní účinky glukokortikoidů – arteriální hypertenze Hyperaldosteronizmus • etiologie – primární • Connův syndrom – unilaterální adenom • bilaterální aadrenální hyperplazie – sekundární hyperaldosteronizmus • ↑ RAAS, ACTH • projevy – retence sodíku • hypertenze – ztráty draslíku • únava, malátnost Addisonova choroba • primární porucha kůry nadledvin – autoimunitní destrukce • zpočátku snížená tolerance stresu • adrenální insuficience až při zničení cca. 90 % žlázy – snížená produkce kortizolu, aldosteronu a adrenálních androgenů – až těžký život ohrožující stav (tzv. Addisonská krize) • symptomy – slabost – hypertenze – nauzea, průjem – zvracení – hypoglykemie – bolesti břicha – ztráta váhy Poruchy dřeně nadledvin • produkce katecholaminů – adrenalin – noradrenalin • hyperfunkce – nádor produkující hormony (feochromocytom) – projevy • hypertenze • tachykardie (záchvatovitá) • bolesti hlayv • hyperglykemie