Patofyziologie muskuloskeletálního systému Kosti • Pevné – při zátěži se neohýbají. • Pružné – absorbují energii způsobenou zatížením jako potenciální energii elastickou a poté plastickou deformací. • Pokud se kosti deformují příliš málo nebo příliš moc, může dojít ke strukturálnímu změnám. • Vysoká míra remodelace snižuje obsah minerálů v kosti, což vede ke ztrátě tuhosti. 3 Buňky Osteocyty • terminálně diferencované osteoblasty zanořeny v kostní matrici • představují téměř 95% všech buněk ve zralé kostní tkáni – tvoří síť v mineralizované kosti • „mechanosensing“ buňky detekují mechanické namáhání a související kostní mikropoškození • reagují zahájením resorpce kostí a regulací remodelace kostí Bone, Volume 42, Issue 4 Remodelace kostí Remodelace kostí • vysoce koordinovaný proces • resorpce x modelace (novotvorba) • vyžaduje synchronizovanou aktivitu osteoklastů, osteoblastů a osteocytů • v mikroanatomické struktuře oddělené od dutiny kostní dřeně, ale přístupné mikrokapilárami Remodelační cyklus • Resorbční fáze-v důsledku aktivace osteoklastů- krátká • Reverzní fáze-kostní povrch je pokryt mononukleáry, ale novotvorba kosti dosud nezačala-krátká • Formační fáze-produkce osteoblastů ve vlnách v kostní matrix-dlouhá. Tyto buňky se postupně seřadí, proniknou do kosti jako osteocyty a podlehnou apoptóze. RANK/RANKL/OPG systém• Jeden z nejdůležitějších regulátorů kostní resorpce a přestavby. • RANK, který se nachází na povrchu preosteoklastů a jejich prekurzorů, a jeho ligand RANKL jsou nezbytné pro tvorbu, diferenciaci, aktivitu a přežití osteoklastů. • RANKL je produkován buňkami osteoblastské linie, stejně jako jinými typy buněk v rozpustných i membránově vázaných formách. • Vazba RANKL na RANK má za následek aktivaci transkripčních faktorů NFκB a NFATC1 a expresi osteokotogenních genů. • OPG, produkovaný osteoblasty a několika dalšími typy buněk, funguje jako inhibiční receptor vazbou na RANKL, čímž zabraňuje aktivaci RANK. • Inhibice RANKL vede k rychlému zastavení osteoklastické formace, aktivace a přežití, je rozhodující pro potlačení kostní resorpce a udržení kostní hmoty. RANK/RANKL/OPG system.The RANK/RANKL/OPG system is essential for the formation and differentiation of osteoclasts, their resorptive activity and survival. The binding of RANKL to RANK results in the recruitment of TRAF6, which activates various protein kinase pathways and transcription factors like NFκB. The activated NFκB up-regulates the expression of C-FOS, which subsequently interacts with NFATC1 to induce the expression of osteoclastogenic genes. Conversely, OPG prevents the activation of RANK by binding RANKL . Ostatní modulace systému RANK/RANKL/OPG Prozánětlivé cytokiny vylučované různými imunitními buňkami včetně aktivovaných T buněk, B buněk, makrofágů, žírných buněk a přirozených NK buněk TNFα, IL1, IL6, IL8, IL11 a IL17 - osteoklastogenní cytokiny podporující diferenciaci a aktivitu osteoklastizátorů zprostředkovaných RANKL, IFNγ, IL4, IL10, IL13 a IL18 - antiosteoklastogenní cytokiny IFNβ, inhibují osteoklasty systémem RANK/RANKL/OPG. Některé cytokiny mohou mít na osteoklasty opačné účinky (např. IL-23) Tvorba kostí • začíná diferenciací osteoblastů a vystavěním organického osteoidu, který se skládá převážně z kolagenu typu I. • postupně se do osteoidu ukládají minerální látky • ukončena po osteoblastem zprostředkované mineralizaci organické matrice. • obnoven povech kosti The osteoblast lineage derives from MSCs under the control of the transcriptional regulator RUNX2. The multipotent differential capacity of MSCs can also give rise to chondrocyte, adipocyte, myocyte and other cell lineages, utilizing lineage-specific transcription factors SOX9, PPARγ2 and MYOD/MYF5, respectively. RUNX2 is indispensible in all stages of osteoblast differentiation. After reaching maturity, three different potential fates await osteoblasts. Cells that become entombed within the bone matrix are called osteocytes, bone-lining cells cover all bone surfaces while the remainder undergo apoptosis 10 Minerální složka Kalcium-fosfátová rovnováha Distribuce kalcia, fosforu a hořčíku Celkový obsah v těle, g % v kostech % v měkkých tkáních Kalcium 1000 99 1 Fosfor 600 85 15 Hořčík 25 65 35 Kalcium-fosfátová rovnováha • role FGF-23 • hormon predominatně produkován osteoblasty/osteocyty • vysoké sérové hladiny fosfátů stimulují syntézu FGF23 • hlavní funkce: • inhibice renální tubulární reabsorpce fosfátů -> vyrovnává jejich koncentraci v krvi • potlačení cirkulačních hladin 1,25(OH)2D3 snížením tvorby Cyp27b1 a stimulací katabolismu 1,25(OH)2D3 zprostředkované Cyp24 (inhibice aktivity 1-α-hydroxylázy -> snížená aktivace vitaminu D) • Mutace v genu FGF23 -> hypofosfatemická křivice Bilance za den COMMENTARY| VOLUME 81, ISSUE 11, P1057-1059, JUNE 01, 2012 Homeostáza kalcia 14 Nízká hladina kalcia Homeostáza kalcia 15 Kontrola hladin Ca2+ Hormon Efekt Bone Gut Kidney PTH  Ca2+  Po4 Zvyšuje Osteoclasty Nepřímo via Vit. D Ca reab. Po4 exr. Vitamin D3  Ca2+  Po4 Nepřímý efekt  Ca2+  Po4 absorption Nepřímý efekt Kalcitonin  Ca2+  Po4 Inhibuje Osteoclasty Nepřímý efekt Ca2+ & Po4 excrece 16 Regulace Ca2+ v ECT • Příštítná tělíska detekují hladinu kalcia v ECT pomocí calciumsensing receptoru - CaSR • člen rodiny G protein-coupled receptor se sedmi hydrofilními transmembránovými helixy, zakotvenými v plasmatické membráně. CaSR • reguluje metabolismus kostí a minerálů ovlivněním sekrece parathormonu, vylučování Ca2+ močí, vývoj kostry a laktace • v nekalcitropních tkáních ovlivňuje CaSR biologické procesy včetně gastrointestinálního, sekrece inzulínu a enteroendokrinních hormonů a hojení ran • abnormální exprese nebo funkce CaSR je spojena s primární a sekundární hyperparatyreózou, kardiovaskulárním onemocněním, imunitními reakcemi Nature Reviews Endocrinology volume 15, pages33–51 (2019) Magnesium • CaSR • Magnesémie ovlivňuje negativně zpětnovazebně sekreci PTH • Míra aktivace sekrece je však až 3x menší než v případě kalcia Kidney International Volume 82, Issue 11, 1 December 2012 Magnezium Parathormon (PTH) zvyšuje hladinu kalcia v krvi 3 hlavními způsoby: • Stimuluje produkci biologicky aktivní formy vitaminu D ledvinami. • Podporuje mobilizaci kalcia a fosfátů z kosti. K zachování kalcium fosfátového součinu podporuje vylučování fosfátů ledvinami (fosfaturický efekt). • Maximalizuje tubulární reabsorbci kalcia v ledvinách, což vede k minimálním ztrátám kalcia močí (u zdravých ledvin). • Hlavním regulátorem sekrece PTH je obsah kalcia v ECT (detekce pomocí CaSR). • Nárůst kalcia zvyšuje degradaci PTH. • Pokles hladin kalcia v ECT povede k poklesu intracelulární degradace PTH, takže dochází k sekreci více bioaktivních (nedegradovaných) molekul PTH. • Bioinaktivní fragmenty PTH, které se mohou tvořit i v játrech, jsou štěpeny v ledvinách. • Nízké hladiny kalcia v ECT vedou ke zvýšení transkripce genu pro PTH a ke zvýšení stability mRNA pro PTH. • Chronická hypokalcémie může vést k proliferaci parathyreoidy a ke zvýšení její sekreční kapacity. JASN February 2011, 22 (2) 216-224 • PTH - malý vliv na modulaci kalciových toků v proximální tubulu, • kde se reabsorbuje 65% filtrovaného kalcia v rámci celkového objemu transportu solutů, jako je Na+ a voda. • PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I (PTHR), • transmembránový G protein-coupled protein, který uskutečňuje signální transdukci jak cestou adenulátcyklázy (AC), tak cestou fosfolipázy C. • Stimulace AC s tvorbou cAMP je zřejmě hlavním mechanismem, kterým PTH způsobuje internalizaci kotransportéru Na+/Pi(anorganický fosfát) typu II, což vede poklesu reabsorbce fosfátů a k fosfaturii. • Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v kortikálních tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky • 15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po vazbě PTH na PTHR, prostřednictvím signální transdukce přes cAMP. • V tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky se zvyšuje aktivita Na/K/2Cl kotransportéru, který řídí reabsorbci NaCl a stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a magnézia. 1. Účinky na ledvinu Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP) • PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia of malignancy„ (HHM). • Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH, které mohou způsobit biochemické abnormality jako • Hyperkalcémie • Hypofosfatémie • Zvýšená exkrece cAMP močí • Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti detekovatelných cirkulujících hladin PTH. 1. Účinky na ledvinu V distálním tubulu PTH zase ovlivní transcelulární transport kalcia. Tento proces zahrnuje několik kroků: • přesun luminálního Ca2+ do renální tubulární buňky kanálem „transient receptor potential channel“ (TRPV5) • translokaci Ca2+ přes tubulární buňku od apikálního k bazolaterálnímu povrchu prostřednictvím proteinů jako kalbindin-D28K • aktivní vyloučení Ca2+ z tubulární buňky do krve cestou výměníku Na+ /Ca2+ (NCX1). PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním tubulu zvýšení aktivity NCX1 mechanismem závislým na cAMP. 1. Účinky na ledvinu • PTH může po vazbě na PTHR stimulovat také 25(OH)D3-1-alfa hydroxylázu, což vede ke zvýšení syntézy 1,25(OH)2D3. PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a HC03- v proximálním tubulu inhibicí • Na+/H+ výměníku apikálního typu 3, • Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně • Na+/Pi--kotransportu na apikální straně proximální tubulární buňky. 2. Účinky na kost • V kosti se vyskytují PTHR na buňkách osteoblastického fenotypu, které jsou mezenchymálního původu, nevyskytují se na osteoklastech původu hematogenního. • V postnatální době je hlavní fyziologickou rolí PTH udržovat normální kalciovou homeostázu podporou osteoklastické resorbce kosti a uvolňováním kalcia do ECT. • Tento účinek PTH na zvyšující se osteoklastickou resorbci kosti je nepřímý, prostřednictvím PTHR na pre-osteoblastických stromálních buňkách a podporou produkce RANKL (receptor activator of NFkappaB ligand), což je člen rodiny tumor necrosis factor. 2. Účinky na kost • Jako důsledek zvýšení kapacity pro RANKL vstupovat do interakce se svým receptorem (RANK) na buňkách osteoklastického původu se snižují hladiny solubilního „decoy“ receptoru pro RANKL, tzv. osteoprotegerinu v krvi. • Mnohojaderné osteoklasty vznikají z hemotogenních prekurzorů (monocyty/makrofágové linie) a proliferují a diferencují se v monojaderné prekurzory, nebo fúzují a tvoří mnohojaderné osteoklasty. Ty mohou být aktivovány do podoby osteoklastů resorbujících kost. • RANKL mohou řídit mnohé z těchto proliferačně/diferenciačně/fúzně/aktivačních kroků ve spolupráci s cytokiny a monocytecolony stimulating faktorem (M-CSF). PTH vs FGF 23 Patofyziologie kosti Skeletal fragility - Patologické fraktury • Tumory • primární • sekundární (metastatické) (nejčastější) • Metabolické • osteoporoza (nejčastější) • osteomalácie • Pagetova choroba • hyperparathyroidismus Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Metabolická onemocnění kostí • Osteoporóza je nejčastější metabolickou abnormalitou kosti. Je popisováno jako "tichá epidemie" postihující jednu ze dvou žen a jeden z pěti mužů, starší než 50 let. • Definováno jako systémové kosterní onemocnění charakterizované sníženou kostní hmotou a mikro-architektonickým zhoršením struktury kosti, což vede k zlomeninám s malým nebo bez traumatu. Osteoporóza • Kostní hmota jedince v pozdějším životě je výsledkem vrcholu kostní hmoty nahromaděné během nitroděložního života, dětství a puberty, stejně jako následné míry úbytku kostní hmoty. • Ačkoli genetické faktory silně přispívají k vrcholu kostní hmoty, faktory životního prostředí v nitroděložním životě, dětství a dospívání modulují geneticky determinovaný vzorec růstu skeletu. Základní patogenetické mechanismy osteoporózy Fragilita skeletu může být způsobena • (a) neschopností produkovat kostru optimální masy a síly během růstu • (b) zvýšenou kostní resorbcí, která má za následek snížení kostní masy a porušení mikroarchitektury kosti • (c) neadekvátní novotvornou odpovědí kosti na zvýšenou resorbci během kostní remodelace. • Kostní remodelace představuje u dospělé kosti hlavní aktivitu. Kostní remodelace neboli BMU (=bone multicellular units). Příčiny osteoporózy • Nedostatek estrogenů • Nadbytek glukokortikoidů • Nedostatek vitaminu K2 • Nedostatek pohybu-imobilizace obecně Anatomy & Physiology, Connexions Web site. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, Jun 19, 2013. Estrogeny a kost • Estrogeny jsou kritické pro uzavíraní epifyzálních štěrbin v pubertě u dívek i u hochů • Estrogeny regulují kostní obrat u žen i u mužů • Hladiny estrogenů udržujících kostní hmotu jsou nižší než hladiny pro udržení funkce klasických cílových orgánů proestrogeny (prsní žláza a děloha). Tato vyšší senzitivita kostry na estrogeny zřejmě souvisí s věkem. • Osteoporóza u starých mužů je více asociována s nízkými hladinami estrogenů než androgenů. • Během menopauzy dochází v důsledku poklesu estrogenů k akceleraci jak markerů destrukce, tak novotvorby kostí. • Deficit estrogenů narušuje novotvorbu během kostní remodelace reagující na mechanické zatížení, což vede v letech po menopauze k progresivní ztrátě denzity kostí. • Léčení estrogeny zvyšuje kostní masu i u 80 letých žen. Copyright ©2005 American Society for Clinical Investigation Raisz, L. G. J. Clin. Invest. 2005;115:3318-3325 Remodelling of bones. Estrogen action places (i) Osteoporóza indukovaná kortikoidy • Modifikují proliferativní a metabolické aktivity kostních buněk. • Inhibují osteoblastogenezi • Redukují životní poločas osteoblastů, což vede ke snížené novotvorbě kostí. • U chronicky vysoké hladině glukokortikoidů (Cushingůvsy, léčba glukokortikoidy) metabolicky použita jako substrát pro glukoneogenezu! Časté nežádoucí účinky glukokortikoidní terapie - osteoporóza indukovaná glukokortikoidy • Osteoporóza vyvolaná glukokortikoidy je nejčastějším typem iatrogenní osteoporózy a častou příčinou sekundární osteoporózy. • Odhaduje se, že 50% pacientů užívajících glukokortikoidy po dobu delší než 6 měsíců se bude vyvíjet sekundární osteoporóza. • Absolutní riziko osteoporózy vyvolané glukokortikoidy je vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších vzhledem k jejich základnímu riziku zlomenin souvisejícího s věkem, ačkoli relativní riziko zlomenin y související s užíváním glukokortikoidů může být ještě vyšší u pacientů mladších 65 let. Nature Reviews Rheumatology volume 6, pages82–88 (2010) • Vitamin K2 je podstatným kofaktorem pro γ-karboxylázu, enzym, který katalyzuje konverzi specifických reziduí kyseliny glutamové kyseliny na rezidua Gla. • Vitamin K2 je potřebný pro γ-karboxylaci proteinů kostní matrix obsahujících Gla, jako je MGP (= matrix Glaprotein) a osteokalcin. • Nekompletní γ-karboxylace osteokalcinu a MGP vede k při nedostatku vitaminu K osteoporóze a zvýšenému riziku fraktur. Vitamin K2 stimuluje syntézu osteoblastických markerů a depozici kosti. • Vitamin K2 snižuje resorbci kosti inhibicí tvorby osteoklastů a jejich resorbční aktivity. • Léčení vitaminem K2 indukuje apoptózu osteoklastů, ale inhibuje apoptózu osteoblastů, což vede ke zvýšené tvorbě kosti. • Vitamin K2 podporuje expresi osteocalcinu (zvyšuje jeho mRNA), což je možno dále modulovat podáváním 1α,25(OH)2vitaminu D3. Vitamin K a kosti Deficit vitaminu K • Nedostatek vzniká při poruše resorpce tuků ve střevech, jaterním selhání. • Poruchy srážlivosti krve –nebezpečí u kojenců, život ohrožující krvácení (hemoragie). • Řídnutí kostí –osteoporóza –špatná karboxylace osteokalcinu a snížená aktivita osteoblastů. • Za normálních okolností nedochází k nedostatku, je v potravě hojně zastoupen. Dermato-endocrinology, 01 Jan 2014, 6(1):e968490 44Nature Reviews Endocrinology volume 15, pages339–355(2019) Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Osteodystrofie • Primární hyperparathyreoidismus je následkem onemocnění příštítných tělísek, nejčastěji adenomu. • Příznaky: chronická hypekalcémie, nefrokalcinóza, osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. Osteodystrofie • Sekundární hyperparathyreoidismus– obvykle u chronického onemocnění ledvin s tendencí k rozviji chronického ledvinného selhání v důsledku neschopnosti ledvin resorbovat kalcium-renální osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. • Jiné příčiny-obvykle nutriční: deficit kalcia a fosfátů ve stravě, nadbytek fosfátů ve stravě. Renální osteodystrofie • Metabolické kostní onemocnění jako komplikace chronického onemocnění ledvin • V progresivní stadii klesá glomerulární filtrace (GFR) -> exkrece kalcia a zadržování fosfátů ↓GFR ↑exkrece kalcia (hypokalcemie) ↑zadržování fosfátů (hyperfosfatemie) ↓kalcitriolu ↑sekrece PTH Účinek PTH: Zvýšení resorpce kalcia Zvýšení vylučování fosfátů Resorpce kosti -> mobilizace kalcia a fosfátů do cirkulace https://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2010/02/04.pdf Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Osteomalacie a křivice • Klasicky, nedostatek vitaminu D, nezbytný pro vstřebávání vápníku, byl hlavní příčinou křivice u dítěte a osteomalacie u dospělých • což vede k inhibici nebo zpoždění v mineralizace růstové chrupavky nebo nově vytvořeného kostního kolagenu. Deficit vitaminu D • U dětí křivice-deformace dlouhých kostí v důsledků zvýšené měkkosti kostí. • U dospělých osteomalácie. • Genetické defekty ve VDR (syndromy hereditární resistence na vitamin D). • Vážná onemocnění jater a ledvin. • Nedostatečná expozice slunečnímu záření. Křivice z deficitu vitamínu D • Nedostatek vitamínu D ve stravě • Nedostatečné vstřebávání vitamínu D v GIT • Nedostatečná tvorba vitamínu D v kůži Deficit vitaminu D • Sunscreeny (SPF více než 8) efektivně blokují syntézu vitaminu D v kůži. Obvykle vyrovnáno kvalitní výživou. • Toxicita vitaminu D: ani excesivní expozice slunci nevede k nadměrné produkci vitaminu D. Je však možno se předávkovat suplementací. • nevolnost, zvracení, malátnost • nadměrné vstřebávání kalcia, vysoké hladiny v cirkulaci Příčiny křivice/osteomalácie • Nedostatek vápníku a/nebo fosfátů • Malabsorpce vápníku a/nebo fosfátů v GIT • Celiakie, Crohnova choroba • Látky bránící vstřebávání (př. vazba na vlákninu) • Zvýšené ztráty vápníku a/nebo fosfátů v ledvinách • Porucha procesu mineralizace Osteomalacie a křivice - fosfáty • Důsledek nízké hladiny fosfátu v séru a normálního vápníku v séru. • Dvě takové podmínky jsou x-vázané hypofosfátové křivice / osteomalacie a onkogenní osteomalacie. • Pokud jsou přítomny, příznaky křivice a osteomalacie v nízkých stavech fosfátů v séru jsou k nerozeznání od klasických hypokalcemických stavů. Křivice ze ztráty fosfátů • Familiární hypofosfatemická křivice • Ztráty fosfátů močí • Vitamín D rezistentní rachitis – neodpovídají na léčbu vitamínem D • X-vázaná hypofosfatemická křivice – mutace v PHEX vede k hromadění FGF23 • AD hypofosfatemická křivice – mutace v genu pro FGF23 • AR hypofosfatemická křivice – mutace v genu pro DMP1 (nukleární protein zubní a kostní tkáně) – postižení mineralizace osteoidu, hromadění FGF23 • Tubulopatie s hyperfosfaturií • Získané stavy • Diuretika • Hyperparathyreoza • PTHrP Onkogenní osteomalacie • Onkogenní osteomalacie je paraneoplastický syndrom, při kterém nádor kostí nebo měkkých tkání nebo nádorová léze indukuje hypofosfatémii (humorální faktory narušující fosfátový metabolismus) a nízké hladiny vitaminu D, které se při resekci léze navrátí do normálu. • Fosfotonin – inhibuje reabsorbce fosfátů v proximálních ledvinných tubulech • FGF-23 Poruchy kostní remodelace Metabolické kostní onemocnění: • Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad osteoblastickou) • Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace) • Křivice/osteomalacie (zpomalená kostní remodelace) • Pagetova choroba Pagetova choroba • abnormální kostní remodelace • aktivní souhra mezi nadměrnou resorpcí kostí a abnormální novou tvorbou kostí (tvorba dezorganizované/neplnohodnotné tkáně) • Patofyziologie způsobuje • genetická predispozice • pomalá virová infekce (intra-nuclear nucleocapsid-like structure) •paramyxovirus •respiratory syncytial virus •Epidemiologie • nejvyšší výskyt v páté dekádě života • běžné u Kavkazské populace • bez vazby na pohlaví • umístění • monostotické nebo polyostotické • mezi běžná místa patří stehenní femur > pelvis > tibie > lebka > páteř • Symptomy • Většina asymptomatická • Lebka: deformita s zvětšením, ztráta sluchu, závratě • Páteř a pánev: bolest kostí, spinální stenóza, komprese nervů • Dlouhé kosti: deformity se zvýšeným rizikem zlomenin Laboratory findings •elevated serum ALP •elevated urinary collagen cross-links •elevated urinary hydroxyproline (collagen breakdown marker) •increased urinary N-telopeptide, alpha-C-telopeptide, and deoxypyridinoline •normal calcium levels Nature Reviews Rheumatology volume 5, pages483–489(2009) Zánět kostí (osteomyelitida) •původ: •hematogenní •přímé šíření z okolí (abscesy, otevřené fraktury) Průběh: •zánět kostní dřeně -> šíření na povrch kosti -> odtržení periostu (okostice) od kosti -> porucha cévního zásobení kosti -> nekróza kosti = kostní sekvestr •event. protržení periostu -> provalení hnisu na povrch (píštěle) •špatný průnik ATB, často přechod do chronicity -> sekundární amyloidóza •šíření •zánět sousedního kloubu •porucha růstové chrupavky (malé děti) -> poruchy růstu •TBC osteomyelitis •nejčastěji obratle Klouby Kloubní onemocnění • nevratné zničení chrupavky, šlachy a kosti, které tvoří synoviální klouby • revmatoidní artritidy (RA) a osteoartrózou (OA) • zatímco chrupavka se skládá z proteoglykanů a kolagenu typu II, šlachy a kosti se skládají především z kolagenu typu I Záněty kloubů Metabolické záněty kloubů •arthritis uratica (dna) •ukládání solí kyseliny močové v kloubu a jeho okolí •(uloženiny kyseliny = dnavé tofy) •prudké bolesti postiženého kloubu (bazální kloub palce nohy, ale i jiné klouby) •příčina: •primární: metabolická porucha (genetická predispozice + strava) •sekundární: cytostatická léčba (vznik kyseliny močové z rozpadlých nádorových buněk), poruchy ledvin... •podrobněji viz Poruchy metabolizmu nukleotidů (puriny) Parainfekční záněty kloubů • febris rheumatica (revmatická horečka) • je celkové zánětlivé autoimunitní onemocnění postihující pojivovou tk., různých orgánů hlavně kloubů, srdce, cév a nervového syst. • nejzávažnější je postižení srdce - příčina vzniku chlopenních vad • klinicky nejnápadnější je postižení kloubů arthritis rheumatica (kloubní revmatismus) •klasická ataka RH se projevuje, jako prudká, stěhující se polyartritida s příznaky horečnatého onemocnění •může postihnout také ledviny, periferní cévy, mozek ̶ vzniká po nedoléčené streptokokové angíně nebo spále (beta – hemolytický streptokok ze skupiny A) • u přecitlivělých jedinců vznikají autoprotilátky proti vlastním tkání Revmatoidní artritida • Prevalence revmatoidní artritidy u většiny Kavkazských populací - 1% u dospělých od 18 let a zvyšuje se s věkem • ve věku 65 let dosahuje 2% u mužů a 5% u žen • Incidence vzrůstá s věkem, vrcholí mezi 4. a 6. dekádou • Jak prevalence, tak incidence jsou u žen 2-3krát vyšší než u mužů • Monozygotická dvojčata 13,5% vs. dvojčata dizygotická 3,5% Revmatoidní artritida • Revmatoidní artritida je autoimunitní onemocnění postihující klouby, šlachy a kosti. • RF - Protilátka namířená proti Fc části IgG/citrulinové peptidy • Vede ke vzniku zánětu a poškození/zničení těchto tkání • Synovitida • Termín "artritida" se používá k označení klinicky patrného otoku měkké tkáně nebo tekutiny. Klinická prezentace RA Časná RA Intermediární RA Závažná RA Latinis KM, et al. The Washington ManualTM Rheumatology Subspecialty Consult. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. RA progrese • Časný Panus • Granulace, zánět na synoviální membráně, napadá kloub, změkčuje a ničí chrupavku Pokročilý panus Kloubní chrupavka mizí, kost pod chrupavkou je zničená Fibrózní ankylóza Fibrózní pojivo nahrazuje panus Kostní ankylóza Možná kalcifikace tkání a kloubů RA progrese Klouby u SLE (Systémový lupus erythematodes) • Téměř všichni pacienti se SLE trpí bolestí nebo zánětem kloubů. • Jakýkoli kloub může být ovlivněn, ale nejčastějšími místy jsou ruce, zápěstí a kolena. • Obvykle jsou postiženy stejné klouby po obou stranách těla. • Měkké tkáně kolem kloubů jsou často oteklé, ale v kloubu obvykle není nadbytečná tekutina. • Mnoho pacientů s SLE popisuje bolest a slabost svalů. Psoriatická artritida • Příčinou bolesti a otoku v některých kloubech a kožních symptomů v některých oblastech těla. • Příznaky jsou: • Asi 95% pacientů s psoriatickou artritidou má otoky v kloubech mimo páteř • Bolest a otok v jednom nebo více kloubech • Otok prstů rukou/prstů nohou, se "salámovým" vzhledem. • Erozivní změny na kloubech. Degenerativní onemocnění kloubů Osteoartróza (Osteoarthritis) • Je charakterizována progresivní ztrátou chrupavky a reaktivními změnami na okraji kloubu a v subchondrální kosti • Onemocnění obvykle začíná ve 4. dekádě • Prevalence se s věkem zvyšuje a onemocnění se u osob ve věku 65 let a starších stává „univerzální“ • Primárně postihuje klouby nesoucí váhu, jako jsou kolena, kyčle a lumbrosakrální páteř Rizikové faktory pro osteoartrózu • Biomechanika kloubu je diktována anatomickými a funkčními faktory • Anatomické faktory zahrnují morfologii kloubů • S ohledem na funkční faktory, špatná funkce kvadricepsu • Sport • Věk • snížení regenerační kapacity a akumulace rizikových faktorů • Zranění • Obezita • zatížení nosných kloubů, • zvýšená citlivost kloubů prostřednictvím zánětlivých adipokinů • Genetika Patogeneze • Osteoartróza - kdysi onemocnění čistě mechanické degradace chrupavky, • ale nyní je známo, že se jedná o komplexní stav ovlivňující celý kloub, ve kterém hraje roli aktivace proteáz matrix Chrupavka, subchondrální kosti a synovium pravděpodobně všechny hrají klíčovou roli v patogenezi onemocnění a může být přítomna také souvislost se systémovým zánětem. THE LANCET, VOLUME 386, ISSUE 9991, P376-387, JULY 25, 2015 Synovium • Synovitis je běžným rysem osteoartrózy, a to i u časného onemocnění. V progresi osteoartrózy je pozorována proliferace synoviocytů a tkáňová hypertrofie se zvýšenou vaskularitou. • Synoviocyty syntetizují lubrikanty, jako je kyselina hyaluronová a lubricin. • Ty přispívají k optimální funkci kloubů, ale vykazují sníženou lubrikační kapacitu u osteoartrózy. • Synoviocyty, stejně jako chondrocyty a osteoblasty, také uvolňují v případě aktivace zánětlivé mediátory a degradační enzymy. THE LANCET, VOLUME 386, ISSUE 9991, P376-387, JULY 25, 2015 Chrupavka • Hlavní strukturní protein - kolagen typu II, který poskytuje síť pro stabilizaci pomocí kolagenu jiných typů a nekolagenních proteinů a poskytuje chrupavce pevnost v tahu. • Agrekan a další proteoglykany jsou ukotveny v této síti a čerpají vodu do chrupavky, což poskytuje tlakovou odolnost. • Architektura chrupavky a biochemické složení jsou přísně regulovány chondrocyty v reakci na změny • produkují proteiny zánětlivé odpovědi, jako jsou cytokiny, včetně interleukinu 1β, interleukinu 6 a tumour necrosis factor (TNF) α, a enzymy degradující matrix, včetně metaloproteináz a a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs (ADAMTS). Subchondrální kost • Subchondrální kortikální kost tvoří rozhraní mezi kalcifikovanou chrupavkou a trabekulární kostí. • U osteoartrózy - výrazné změny od normálu jsou vidět ve struktuře a složení kortikální i trabekulární kosti. • Známky enchondrální osifikace s vaskulární penetrací jsou u osteoartrózy obnoven. Tento proces je doprovázen tvorbou osteofytů a subchondrálních cyst. Degenerativní onemocnění kloubů - OA • U časné fázi onemocnění dochází k bolesti po namáhání kloubu a s úlevou po odpočinku • S progresí nemoci dochází k bolesti u minimálního pohybu nebo dokonce v klidu • Noční bolesti jsou obvykle spojovány se závažným onemocněním Svaly Jennifer Morgan, and Terence Partridge Dis. Model. Mech. 2020;13:dmm042192 © 2020. Published by The Company of Biologists Ltd Osteocyty a kosterní sval • cross talk mezi kostí a svaly • osteocyty indukují akceleraci a inhibici myogeneze • Osteokiny vylučované osteoblasty (OB) a osteocyty (jako je sklerostin, osteokalcin, prostaglandin E2, transformující růstový faktor-β a aktivátor receptoru pro jaderný faktor-κ B ligand) ovlivňují svalový metabolismus • Myokiny vylučované svalem zahrnují interleukiny a myostatin. IL-6 reguluje OB a osteocyty vazbou na IL-6 receptor gp130. Myostatiny (jako je musclin, irisin, inzulinu podobný růstový faktor-1 a fibroblastový růstový faktor 2) také ovlivňují osteocyty, OB a osteoklasty. De Gruyter September 15, 2022 DUCHENNOVA SVALOVÁ DYSTROFIE • X-linked recesivní porucha, někdy také nazývaná pseudohypertrofická svalová dystrofie • výskyt ~1 na 5200 živých mužů • ve věku 5–6 let je svalová slabost zřejmá svalovým testováním • svalová biopsie ukazuje svalová vlákna různé velikosti, stejně jako malé skupiny nekrotických a regeneračních vláken • pojivová tkáň a tuk nahrazují ztracená svalová vlákna -> až úplné omezení pohybu kolem 12. roku života • nebezpečí dilatační kardiomyopatie • způsobené mutací genu, který kóduje dystrofin Dystrophin • a 427-kDa protein localized to the inner surface of the sarcolemma of the muscle fiber • dystrophin gene is >2000 kb in size and thus is one of the largest identified human genes • localized to the short arm of the X chromosome at Xp21. • the most common gene mutation is a deletion • the size varies but does not correlate with disease severity BECKER MUSCULAR DYSTROPHY • méně závažná forma recesivní svalové dystrofie spojená s chromozomem X je výsledkem alelických defektů stejného genu zodpovědného za Duchennovu dystrofii • Genetické testování odhalilo delece nebo duplikace genu dystrofinu u 65% pacientů s Beckerovou dystrofií • u ~95% pacientů s Beckerovou dystrofií nejde o změnu čtecího rámce DNA. Tyto mutace "in-frame" umožňují produkci některých dystrofinů • Beckerova svalová dystrofie je ~10krát méně častá než u Duchennovy • proximální svaly, zejména dolních končetin • jak nemoc progreduje, slabost je výraznější • mentální retardace se může objevit i u Beckerova dystrofie, ale není tak častá jako u Duchennovy Proteiny spojené se svalovou dystrofií • emerin a lamin A/C jsou složky vnitřní jaderné membrány. V sarkomeře je zastoupeno několik proteinů spojených s dystrofií, včetně titinu, nebulinu, kalpainu, telethoninu, aktininu a myotilinu Děkuji za pozornost