Adobe Systems Hereditární nádorové syndromy Jakub Trizuljak VLKG7X1c Klinická genetika - cvičení Adobe Systems Název předmětu (kód předmětu) (např. První pomoc - cvičení (VLPO011c)) Výstupy z učení ̶Student se naučí rozpoznat akutní život ohrožující stavy u diabetiků. ̶ ̶Student se naučí základní principy první pomoci u diabetiků. ̶ ̶ Základní dogmata onkologie Genetická informace DNA ® RNA Molekulární struktura proteinu Biochemická funkce proteinu Aberantní genová exprese je klíčovým krokem k iniciaci, promoci a progresi tumoru III) Biologické koreláty genové exprese lze identifikovat I) Rakovina je genetické onemocnění II) Karcinogeneze je mnohostupňový proces Karcinogeneze je mnohostupňový proces zahrnujícím alterace v alespoň dvou třídách genů Příznaky (Fenotyp) MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE • ‒rakovina – akumulace série mutací v různých genech pro citlivost k nádorům ‒většina nádorů u dospělých vyžaduje 5-10 růst limitujících mutací pro vznik maligního fenotyp ‒nekontrolovaný buněčný růst, invaze, metastazování GATE-KEEPER geny • •onkogeny c-ras, k-ras •tumor supresorové geny p53, p21 CARE-TAKER geny • •geny stability / DNA mismatch repair geny MLH1, MSH2, MSH6 Dědičné nádorové syndromy ‒každý je nositelem dvou kopií genu, po jednom od každého z rodičů ‒u dědičných nádorových syndromů se jedinec rodí se změnami nebo mutacemi v jedné kopii genu pro náchylnost k rakovině ‒ve většině případů byly tyto změny zděděny od jednoho z rodičů ‒Knudsonova hyptéza „dvou zásahů“ – dvě zásahy nebo mutace jsou nutné pro rozvoj nádorového onemocnění ‒u dědičných nádorových syndromů je jeden zásah přítomen v každé buňce – je tedy nutný pouze jeden další zásah ‒Gain of function: Protoonkogen – onkogen ‒Loss of function: Inaktivuje Tumor supresoroý gen • U sporadické rakoviny musí dojít k oběma zásahům v jedné somatické buňce či skupině buněk po narození Nordling et al., 1953, Knudson et al., 1971 Dědičné nádorové syndromy SPORADICKÁ 80-90% RAKOVINA Somatické mutace: 1. Spontánní 2. Indukované HEREDITÁRNÍ 5-10% Germinální mutace: Hereditární rakovina: 5-10% •časná diagnóza •bilaterální rakovina •nádorová multiplicita •více postižených členů rodiny •zahrnuje více generací •vzácné typy rakoviny Familiární rakovina: 5-10% •více případů specifického typu rakoviny než by se dalo očekávat, bez zjevného způsobu dědičnosti •věk nástupu variabilní •může nastat v důsledku v náhodného seskupení sporadických případů •může nastat v důsledku společného genetického pozaí (geny s nízkou penetrancí), podobného prostředí a faktorů životního stylu Rakovina je poměrně časté onemocnění, z tohoto důvodu může dojít k opakovanému výskytu rakoviny v rodě. Ne v každém případě se však jedná o dědičný typ rakoviny. Dědičné nádorové syndromy Genetická náchylnost •popisuje zvýšené riziko určitých typů rakoviny u pacientů s dědičnou mutací •nezvyšuje riziko jakéhokoliv typu rakoviny •ne u každého kdo se narodí s patogenní variantou se vyskytne rakovina Proč? •nemusí dojít k druhému zásahu •neúplná penetrance •expresivita – stupeň, nakolik je fenotyp vyjádřený •kodominance – alely stejného genového páru jsou různé, ale obě jsou exprimovány Dědičné nádorové syndromy Syndrom dědičného karcinomu prsu a vaječníku (HBOC) BRCA1, BRCA2 HNPCC/ Lynchův syndrom (MMR) genes – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM familiární adenomatózní polypóza, AFAP a MAP (APC a MYH) maligní melanom – p16? CDK4 hereditární difuzní karcinom žaludku (CDH1) paragangliomatózy (SDHB, SDHC, SDHD) Von Hippel Lindau syndrom (VPL) Cowdenův syndrom (PTEN) neurofibromatóza 1. a 2. typu (NF1 a NF2) juvenilní polypózy (BMPR1A, SMAD4, LKB1) Li-Fraumeniho syndrom (TP53) hereditární retinoblastom (RB1) syndromy chromosomální instability Dědičný karcinom prsu a vaječníku Hereditary breast and ovarian cancer: HBOC Karcinom prsu ‒nejčastější zhoubné nádorové onemocnění u žen v ČR ‒stoupající incidence, klesající mortalita ‒5-10% vzniká na základě dědičné predispozice Karcinom ovaria ‒nádory vaječníků a vejcovodů tvoří asi 15% ZN u žen ‒v incidenci je ČR na 4.místě v Evropě ‒mortalita je relativně vysoká !!! ‒časné nádory mají dobrou prognózu, bohužel většina diagnostikována až v klin. st. III a IV ‒asi ve 25% je přítomna dědičná predispozice Geny BRCA1 / BRCA2 ‒mutace genů BRCA1/2 způsobuje zvýšené riziko vzniku malignit ‒celoživotní riziko vzniku ca prsu 40-87% / 18-88% ‒do 40 let onemocní na ca prsu 19% nosiček BRCA1, 12% nosiček BRCA2 ‒celoživotní riziko ca ovaria 22-65% / 10-35% ‒riziko dalších malignit (nádor dělohy, čípku, kolorektální ca, ca slinivky, prostaty, žaludku) Signální dráha BRCA1/2 Vliv na úrovni ‒reparace DNA ‒buněčného cyklu ‒apoptózy PARP inhibitory Olaparib (Lynparza) Další geny se zvýšeným rizikem Ca prsu a vaječníku ‒existují další geny vyššího a středního rizika, podílející se na genezi karcinomu prsu a ovaria ‒ATM, APC, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53 ‒CZECANCA: CZEch CAncer paNel for Clinical Application - panel 219 genů pro nádorovou susceptibilitu ‒BRONCO – BRNO – ONCO – 296 genů pro nádorovou susceptibilitu vč. Hematologických malignit Genetické testování mutací BRCA1/2 (a dalších) ‒NGS - sekvenování nové generace ‒MLPA analýza delších mutací nebo duplikací ‒přímě srovnání nalezené mutace s databázemi, in silico predikce Rodokmen ‒AD přenos ‒výskyt ca prsu/ovaria v mladém věku ‒výskyt onemocnění prsu/ovaria v každé generaci ‒výskyt dalších malignit ‒asymptomat. přenašečky! (neúplná penetrance) 1 6 Ca ovaria 53 let Ca prsu 56 let Ca ovaria 47l. Ca prsu 52l. Ca plic fumator +80 let Dissemin. Ca prostaty BRCA1 BRCA1 Empirické zhodnocení rizika - Clausův model Kritéria ke genetickému testování sporadický výskyt ‒karcinom tuby / ovaria / primární peritoneální v jakýmkoliv věku ‒triple negativní karcinom prsu (ER, PR, HER2 neg.), medulární karcinom téměř vždy shodný s TNBC ‒unilaterální karcinom prsu do 45 let (do 50 let při neznámé rodinné anamnéze). ‒dva samostatné primární karcinomy prsu, první do 50 let nebo oba do 60 let ‒duplicita karcinomu prsu a slinivky v jakýmkoliv věku ‒karcinom prsu u muže v jakýmkoliv věku dle NCCN, NICE, ESMO, SLGG 3 příbuzní ‒alespoň 3 přímí příbuzní (včetně probandky) s karcinomem prsu v jakémkoliv věku 2 příbuzní ‒2 přímé příbuzné (včetně probandky) s ca prsu, alespoň jedna diagnostikována ve věku pod 50 let, nebo obě do 60 let ‒probandka s karcinomem prsu v jakémkoli věku a přímý příbuzný s karcinomem ovaria, triple-negativním karcinomem prsu nebo medulárním karcinomem prsu, s karcinomem prsu u muže, karcinomem slinivky břišní nebo s high-grade či primárně metastatickým karcinomem prostaty ● Prediktivní testování známé rodinné mutace dle NCCN, NICE, ESMO, SLGG Kritéria ke genetickému testování familiární výskyt https://ssl.gstatic.com/ui/v1/icons/mail/images/cleardot.gif Doporučený screening ‒samovyšetření prsou od 18 let ‒klinické vyšetření prsou jednou za půl roku od 25 let věku nebo 10 let dříve, než byl věk nejmladší nemocné příbuzné ‒25-29 let: MRI a UZ, střídat po 6 měsících ‒30-65 let: MRI a UZ /MMG, střídat po 6 měsících ‒ ‒gynekologické vyšetření každých 6 měsíců včetně transvaginálního USG ‒příp. další dle zvážení onkologa (onkomarkery, screening jiných souvisejících malignit) Profylaktické chirurgické výkony ‒bilaterální profylaktická adnexektomie, nejlépe ve věku 35-40 let u nosiček mutací nebo ihned, vždy zvážit i možnost hysterektomie (zejm. u nosiček mutace genu BRCA1) ‒ ‒profylaktická bilaterální mastektomie kdykoliv, kdy o to žena požádá, po konzultaci s onkologem a komplexních preventivních vyšetřeních Další opatření ●chemoprevence – Tamoxifen prokázaný účinek u BRCA1 mutací, ne však u BRCA2 King et al., 2001 ●prodlužuje přežití u osob v riziku Grann et al., 2002 ● ●role hormonální antikoncepce? ● ●reprodukční rozhodnutí Nejlepší ochrana je včasný záchyt! říjen je měsíc povědomí pro karcinom prsu Adobe Systems Hereditární nepolyposní karcinom kolorekta (HNPCC), Lynchův syndrom Prof. Henry T. Lynch, MD. *1928 - ‘Hereditary factors in cancer: study of two large midwestern kindreds’, Arch. Intern. Med., 1966 Výzkum několika rodin s nádorovými onemocněními kolorekta ve státech Michigan a Nebraska Adobe Systems Lynchův syndrom ‒nejčastější vrozená predispozice k Ca kolorekta ‒vysoká penetrance, AD typ dedičnosti ‒cca 2-5% ze všech nádorů tlustého střeva ‒28-75% riziko vzniku kolorektálního Ca u mužů, 24-52% riziko vzniku u žen ‒riziko dalších nádorů: Ca endometria a vaječníků u žen, Ca žaludku, urotraktu, hepatobiliárního systému, tenkého střeva, nádory mozku Adobe Systems Lynchův syndrom Adobe Systems Adobe Systems 8 Ca žaludku 62l. 67l. + Ca žaludku dissemin. AdenoCa nej. Origa 62l. Ca žaludku MSH6 Rodokmen Adobe Systems Geny MLH1, MSH2, MSH6 ‒mismatch repair geny ‒ ‒systém odpovědný za genetickou stabilitu u prokaryotů i eukaryotů ‒ ‒rozeznání chybně zařazených nukleotidů, excize a následná oprava DNA polymerázou ‒ ‒ Adobe Systems Indikace k vyšetření genů MLH1, MSH2, MSH6 Amsterdamská kritéria I/II ‒v rodině jsou alespoň tři příbuzní s karcinomem tlustého střeva (případně s jiným karcinomem sdruženým s HNPCC), jeden z nich je příbuzný prvního stupně ostatních dvou ‒jsou postiženy alespoň 2 generace ‒alespoň jeden nemocný byl mladší 50 let v době diagnózy ‒nádor byl ověřen patologem ‒byla vyloučena familiární adenomatosní polyposa Adobe Systems Dispenzarizace asymptomatických nosičů mutace ‒celkové fyzikální vyšetření specialistou 1x ročně ‒koloskopie 1x za 2 roky od 20 let věku, případně o 10 let dříve než záchyt u nejmladšího postiženého příbuzného ‒u žen gynekologické vyšetření 1x ročně od 18 let věku, transvaginální USG + CA125 1x ročně od 20 let věku, 2x ročně od 35 let věku ‒aspirační biopsie endometria 1x ročně od 30 let věku ‒USG břicha 1x ročně od 30 let věku ‒M+S 1x ročně od 30 let věku ‒gastroskopie 1x za 3-4 roky od 35 let věku ‒další dle zvážení ošetřujícího onkologa • • Adobe Systems Familiární adenomatózní polypóza Menzel, 1721: Mnohočetné kolorektální polypoidní lese Corvisart, 1824: Hypertrofické rysy ve vzorku 22-ročného muže s více než 20 „výstupky“ colon ascendens Lockhart-Mummery, Dukes, 1925, Lancet: „Cancer and heredity“ Endoskopický nález při APC Adobe Systems Familiární adenomatosní polyposa •výskyt více než 100 adenomatózních polypů tlustého střeva (nebo méně v mladším věku) •počátek tvorby polypů kolem 15 roku věku, ve 35 letech 95% osob •vysoké riziko onemocnění kolorektálním Ca, často vícečetným, ve velmi mladém věku •penetrance onemocnění 100% do 50 let věku !!! •Gen APC - klasická/atenuovaná forma (AD), Gen MAP (MYH-asociovaná polyposa) (AR) •další asociované malignity (desmoidní tumory, hepatoblastom) • • • Adobe Systems Makroskopický nález vzorku colon postiženého APC Adobe Systems Gen APC ‒tumor-supresorový gen ‒inhibice Wnt/ beta-kateninové signální dráhy • ‒hraje roli v buněčné adhesi, migraci, segregaci chromosomů, apoptóze a diferenciaci neuronů Adobe Systems Indikace k vyšetření genu APC ‒všechny formy difuzní střevní adenomatosní polyposy ‒prediktivní testování možné v jakémkoliv, i v dětském věku! ‒při podezřeni na FAP by měli všichni příbuzní prvního stupně podstoupit koloskopii již při klinické diagnostice (rodiče, sourozenci, děti od 10 do 15 let sigmoideoskopie) • Adobe Systems Dispenzarizace nosičů mutací APC genu ‒sigmoideoskopie každé 1-2 roky od 10-12 let, po záchytu polypů dále kolonoskopie ‒při zjištění těžkého stupně polypózy nebo těžké dysplázie zvážit totální kolektomii nebo proktokolektomii ‒gastroduodenoskopie od 25 let dle klin. stadia ‒USG vyšetření břicha 1x ročně v prvních 10 letech života jako screening hepatoblastomu ‒další viz supplementum klin. onkologie Adobe Systems Syndrom Li-Fraumeni Joseph F., Fraumeni, Jr., MD. *1933 - Frederick Pei Li, MD. 1940 - 2015 „Sarkomy měkkých tkání, karcinom prsu a jiné novotvary. Familiární syndrom?“ Ann Intern Med 1969 Adobe Systems Syndrom Li-Fraumeni ‒vzácný autozomálně dominantní syndrom dědičné predispozice k nádorům, kdy 50 % jedinců s LFS onemocní nádorem do 40 let věku a 90 % pak do 60 let věku ‒77% malignit je těchto šesti typů: karcinom prsu, sarkomy měkkých tkání, osteosarkom, mozkové nádory, nádory kůry nadledvinek, leukemie ‒zvýšená četnost i jiných malignit ‒klasická forma (mutace v genu tp53) Li-Fraumeni-like syndrom (mutace v genu CHEK2) Adobe Systems Gen TP53 ‒„strážce genomu“ ‒transkripční faktor reagující na různé formy buněčného stresu ‒reguluje cílové geny, které indukují zástavu buněčného cyklu, apoptózu, opravu DNA, „stárnutí“ buněk či změny v metabolismu ‒ovlivněn řadou up- a downstream genů • Adobe Systems krátké raménko chromosomu 17 Adobe Systems Vybrané dysmorfické syndromy spojené se zvýšeným rizikem malignit Syndrom Asociované neoplazie Gen Fanconiho anemie Sotosův syndrom Ataxia teleangiectasia ATM FANCA, FANCC, FANCD a další NSD1 lymfocytární leukemie, lymfomy dětského věku hematologické malignity (MDS, leukemie) leukémie, lymfomy Nijmengen Breakage Syndrom NBN lymfomy (Burkittův lymfom, DLBCL) Ca prsu Bloomův syndrom BLM Non-Hodginské lymfomy, Ca prsu Adobe Systems Sotosův syndrom Adobe Systems Nijmegen Breakage Syndrom Adobe Systems Bloomův syndrom Figure 1 Figure 4 Adobe Systems Obligátní přenašeči Postižení pacienti Testovaní jedinci Kolorektální Ca Ca ledviny Ca prsu Ca plic Nádor kostí ? ? Rekurentní lymfom Lékařská fakulta Masarykovy univerzity 2021 Adobe Systems