Patofyziologie endokrinního systému II
Homeostáza
Stres a všeobecný adaptační syndrom
Prof. Anna Vašků1
VL přednášky II- 3.4.2024
Med Hypotheses. 2014 Mar;82(3):271-4. doi: 10.1016/j.mehy.2013.12.008. Epub 2013 Dec 19.
"Stress entropic load" as a transgenerational epigenetic response trigger.
Bienertová-Vašků J1, Nečesánek I2, Novák J2, Vinklárek J2, Zlámal F2.
Prof. Anna Vašků2
Relationship between lifetime events, stress entropic load (SEL) and
epigenome changes. Lifetime events represent those events that
influence the flow of energy, substrates and information within the body.
Generally, the organism has to cope with these changes, whereas we
consider SEL to be the universal parameter reflecting the “severity” of
the influencing events. SEL therefore leads to epigenome changes that
are according to SEL “severity” either conserved or reset during meosis
and thus passed transgenerationally or not.
Med Hypotheses. 2014 Mar;82(3):271-4.
"Stress entropic load" as a transgenerational epigenetic response trigger.
Bienertová-Vašků J1, Nečesánek I2, Novák J2, Vinklárek J2, Zlámal F2.Prof. Anna Vašků3
Prof. Anna Vašků4
Goldstein DS. Stress
and the "extended"
autonomic system.
Auton Neurosci.
2021 Oct
2;236:102889.
Cannon, 1929
Prolongovaná, neadekvátní, nadměrná
Navození nestabilních pozitivních
zpětných vazeb snížením prahu
Homeostatické efektory Eff1, Eff2
Hans Selye
̶ A syndrome produced by diverse nocous agents,
Nature 138, 32, 1936
„General adaptation syndrome-stress reaction of
organism:
Experiments with animals showed that different toxic
substances applied into the organisms led to
stereotyped response explicable by suprarenal gland
activation“.
Prof. Anna Vašků5
Prof. Anna Vašků6
Prof. Anna Vašků7
Prof. Anna Vašků8
Prof. Anna Vašků9
Goldstein DS.
Stress and the
"extended"
autonomic
system. Auton
Neurosci. 2021
Oct 2;236:102889.
Prof. Anna Vašků10
Goldstein DS.
Stress and the
"extended"
autonomic system.
Auton Neurosci.
2021 Oct
2;236:102889.
Prof. Anna Vašků11
Goldstein DS. Stress and
the "extended"
autonomic system.
Auton Neurosci. 2021 Oct
2;236:102889.
CAN = centrální autonomní síť
HACER=„hypothalamic area controlling
emotional responses“
SCS= sympatický cholinergní systém
Prof. Anna Vašků12
Overview of extended autonomic system (EAS)
̶ The EAS is conceptualized to consist of the central autonomic network
(CAN);Langley’s autonomic nervous system (ANS), with its three
component sub-systems the sympathetic nervous system (SNS),
parasympathetic nervous sys-tem (PNS), and enteric nervous system
(ENS); neuroendocrine systems including the arginine vasopressin (AVP)
system, hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) system,
sympathetic adrenergic system (SAS), and renin-angiotensinaldosterone
system (RAS); and immune/inflammatory systems,
represented by a stylized mast cell. Langley’s SNS involves three
chemical messengers, norepinephrine (sympathetic noradrenergic
system, abbreviated as SNS in this review), acetylcholine (sympathetic
cholinergic system), and epinephrine (SAS).
Goldstein DS. Stress and the "extended" autonomic system. Auton Neurosci. 2021
Oct 2;236:102889
Prof. Anna Vašků13
Goldstein DS. Stress and the
"extended" autonomic system.
Auton Neurosci. 2021 Oct
2;236:102889.
Od aktivace stresového systému
k dyshomeostáze a smrti
Efektory CNS
Inhibice
Intervenující proměnné
Faktory přispívající ke
chronickému onemocnění nebo smrti
Regulace systému pomocí zpětných vazeb
Hypotalamus
X-RH
X-IH
X-RH
X-TH
Hypofýza
Periferní žláza
X = Hormon X
XX-TH
Ultrakrátká vazba
Krátká vazba
Dlouhá vazba
Dlouhá vazba
Prof. Anna Vašků14
Aktivační peptid
steroidogeneze
Transferový protein steroidů
Regulační protein
akutní steroidogeneze
Indukční protein
steroidních hormonů Růstové faktory
Cholesterolesteráza
Cholesterylestersyntáza
Transport cholesterolu
do mitochondrií
Vazba cholesterolu na CYP-SCC
Syntéza pregnenolonu
Transkripce
CYP-SCC
CYP-C17
CYP-C11
Adrenoxinu
LDL receptoru
Růst velikosti a vybavení
organel
Růst a proliferace buněk
Účinky ACTH
Bezprostřední Následné Dlouhodobé
cAMP
ACTH
Plazmatická membrána
Receptor ACTH
15
Vliv stresu na plazmatické hladiny ACTH a kortizolu
Stresor
Minuty15 30 45 60
Plazmatickákoncentrace
ACTH
Kortizol
(Podle Felker B and Hubbard JR: In Handbook of Stress Medicine, CRC Press, Boca Raton, FL, 1998)
0
Prof. Anna Vašků16
Pulzní a diurnální sekrece glukokortikoidů
(Podle Felker B and Hubbard JR: In Handbook of Stress Medicine, CRC Press, Boca Raton, FL, 1998)
Denní doba
8 12 16 20 24 4 8 hodin
Pulsní sekrece
po podnětech
Křivka cirkadiánní
sekrece
Denní aktivita Spánek
Koncentracekortizoluvplazmě
Prof. Anna Vašků17
Prof. Anna Vašků18 Účinky glukokortikoidů na tělní systémy
Prof. Anna Vašků19
Patel R et al., Mol Endocrinol. 2014 Jul; 28(7): 999–1011.
Metabolické účinky glukokortikoidů
Prof. Anna Vašků20
Patel R et al., Mol Endocrinol. 2014 Jul; 28(7): 999–1011
Genomové a negenomové účinky
kortikoidů
Léčba kortikoidy u pacientů s COVID‐19 moduluje zánětlivou odpověď a transkripční známky dysregulace imunitního systému
Journal of Leukocyte Biology, First published: 03 November 2021, DOI: (10.1002/JLB.4COVA0121-084RR)
DEGs= různě exprimované geny
po terapii glukokortikoidy
Schéma komunikace mezi imunitním a
neuroendokrinním systémem
Peptidové hormony
Peptidové neurotransmitery
Cytokiny
Aktivace receptorů ve tkáních
Neuroendokrinní systémImunitní systém
CNS
Prof. Anna Vašků22
Schéma komunikace mezi osou HPA a
imunitním systémem
Reakce
Aktivace receptorů ve tkáních
Exprese proteinů
Transkripce genů
Receptory glukokortikoidů Transkripční faktory
Glukokortikoidy Cytokiny/chemokiny
Osa HPA Imunitní systém
Prof. Anna Vašků23
Imunitní systém a stres
Rovnováha Th1 a Th2 a stres
Th1 Th2
MonocytyNK
Tc-Ly B-Ly
NKMakrofágy
↓ Buněčná imunita
Eo Žírné b.
Sympatická zakončení
Noradrenalin
Adrenalin
Kortizol
IL-12
IL-10
IL-12
TNFα
IFNγ
IFNγ
IL-2
IL-4
IL-10
↑ Humorální imunita
(posun k Th2)
IL-12
Nor/adrenalin
Kortizol
Prof. Anna Vašků24
Imunitní systém a stres
Rovnováha Th1 a Th2, stres a akutní zánět
Th1 Th2
Monocyty
Žírné b.
Tc-Ly B-Ly
NKMakrofágy
↓ Buněčná imunita
Eo Žírné b.
Sympatická zakončení
Noradrenalin
Adrenalin
Kortizol
IL-10
IL-12
TNFα
IFNγ
IL-2
IL-4
IL-10
↑ Humorální imunita
(posun k Th2)
IL-12
Nor/adrenalin
Kortizol
Akutní zánět
Alergické
reakce
Neurogenní
zánět ?
Histamin
Histamin
Prof. Anna Vašků25
Prof. Anna Vašků26
Adorisio S. Cells. 2021 Sep; 10(9): 2333.
Prof. Anna Vašků27
Prof. Anna Vašků28
Funkce receptorů pro glukokortikoidy a mineralokortikoidy a role izoenzymů 11β-hydroxysteroid dehydrogenázy.
Kortizol se váže exkluzivně na své receptory, ale afinita glukokortikoidů a mineralokortikoidů k mineralokortikoidním
receptorům je srovnatelná. V epiteliálních tkáních aktivace mineralokortikoidních receptorů vede k expresi proteinů
regulujících transport iontů a vody, což vede k reabsobci sodíku a vody, exkreci sodíků, ke zvýšení extracelulárního
volumu, zvýšení krevního tlaku.
Mineralokortikoidní receptor je aktivován aldosteronem a kortizolem. Cílové buňky pro aldosteron exprimují 11- β
hydroxysteroid dehydrogenázu (11β-HSD) 2, která konvertuje kortizol na kortizon. Kortison má velmi slabou afinitu k
mineralokortikoidnímu receptoru. 11β-HSD1 aktivuje naproti tomu funkčně inertní kortizon na aktivní kortizol, což
podporuje místní glukokortikoidní aktivitu.
Vassiliou AG et al., World J Crit Care Med 2021; 10(4): 102-111
Prof. Anna Vašků29
Endocrinology, Volume 142, Issue 4, 1 April 2001, Pages 1371–1376, https://doi.org/10.1210/endo.142.4.8114
The content of this slide may be subject to copyright: please see the slide notes for details.
Figure 1. Contrasting functions of the isozymes of 11ß-HSD. 11ßHSD2
is an exclusive 11ß-dehydrogenase that acts in ...
Prof. Anna Vašků30
Vassiliou AG et al., World J Crit Care Med 2021; 10(4): 102-111
Stres na úrovni buňky
Model exprese HSP-peptidů na MHC I. třídy
Imunitní dozor
Stres
fyzikální
chemický
infekce
kancerogeneze
Expozice HSP-peptidů
vede k aktivaci NK buněk
Více HSP-peptidů
vzniklých degradací HSP
je zabudováno do komplexů s MHC
a exprimováno na membránách
Masívní expozice HSP-peptidů
vede k aktivaci TC-lymfocytů
Zvýšená exprese HSP
mRNA a HSP proteinů
Zvýšená degradace HSP
MHC třídy I
Prof. Anna Vašků31
Komentář k obrázku
̶ Model pro MHC peptidy I. třídy odvozené od heat shock
proteinů (HSP)
̶ Buněčný stres zvyšuje transkripci a translaci HSP
̶ HSP jsou degradovány proteasomem a štěpy následně
nasedají do žlábku molekul MHC I pro peptidy
̶ Komplexy HSP–peptidy–MHC jsou vystavovány na povrchu
buněk pro interakci s přirozenými zabíječi (NK buňkami) nebo
efektorovými (cytotoxickými) T- lymfocyty
̶ Individuální nebo synergistické rozpoznání různými efektory
vede k destrukci stresovaných buněk
Prof. Anna Vašků32
Akutní odpověď na stres
̶ Adaptivní, umožňující přežití
̶ Ačkoliv se v různých situacích volí různé reakce, cíl je vždy
stejný = přežití
̶ Metabolické: glykémie
̶ Kardiovaskulárně/respirační-doprava glukózy ke svalům, srdci
a mozku
̶ Analgézie
̶ Inhibice procesů snižujících šanci na přežití (rozmnožovací
chování, jídlo, procesy v GIT, deprese imunitního systému)
Prof. Anna Vašků33
Akutní odpověď na stres – metabolické efekty
☺Účel: zvýšit glykémii prostřednictvím katecholaminů a
glukokortikoidů
☺Uptake glukózy je inhibován a syntéza proteinů, mastných
kyselin a glykogenu je zastavena.
☺Lipolýza, glykogenolýza, proteolýza
☺katecholaminy mají spíše krátkodobé efekty na glykémii
☺glukoneogeneza (glukokortikoidy mají spíše dlouhodobé efekty
na glykémii)
Prof. Anna Vašků34
Akutní odpověď na stres – kardiovaskulární
a respirační efekty
☺Účel: zvýšit kardiovaskulární tonus k rychlé
dodávce mobilizované glukózy a kyslíku
nejpotřebnějším tkáním
☺Uvolnění vasopresinu z axonových terminál
neurohypofýzy vede k reabsorbci vody v
ledvinách. Účel: zvýšení náplně CV systému
Prof. Anna Vašků35
Akutní odpověď na stres – analgézie
☺Účel: snížit vnímání bolesti
☺Rozeznáváme dvě formy analgézie indukované
stresem (SIA)
☺na opiátech závislá SIA (enkefaliny a -endorfin)
☺na opiátech nezávislá SIA (glutamát)
☺Během stresové reakce se mohou obě formy SIA
kombinovat.
Prof. Anna Vašků36
Chronická odpověď na stres
Maladaptivní = s efekty pokození organismu
Chronický stres může vést k onemocnění jako žaludeční
vředy, viscerální obezita, snížený růst, zvýšené riziko nemoci
koronárních cév
Chronický stres ovlivní chování:
Inhibice reprodukce
Chronický stres je asociován s některými psychiatrickými
stavy/nemocemi (deprese, syndrom vyhoření).
Prof. Anna Vašků37
Cirkadiánní systém
prostřednictvím
transkripční a translační
aktivity umožňuje denní
synchronizaci
fyziologických procesů
v živém organismu.
Prof. Anna Vašků38
Prof. Anna Vašků39
K předchozímu obrázku
̶ Schematic illustration of an impaired interaction between the decreased activity of AVP in the SCN and
the increased activity of CRH neurons in the paraventricular nucleus (PVN). The HPA system is
activated in depression and affects mood, via CRH and cortisol. A decreased amount of AVP-mRNA of
the SCN in depression was found. The decreased activity of AVP neurons in the SCN of depressed
patients is the basis of the impaired circadian regulation of the HPA system in depression. Increased
levels of circulating glucocorticoids decrease AVP-mRNA in the SCN, which will result in smaller
inhibition of the CRH neurons
̶ Pathogenesis of depression: In depressed patients, stress acting on the HPA system results in a
disproportionally high activity of the HPA system because of a deficient cortisol feedback effect due to
the presence of glucocorticoid resistance. The glucocorticoid resistance may either be caused by a
polymorphism of corticosteroid receptor or by a developmental disorder. Also AVP neurons in the SCN
react to the increased cortisol levels and subsequently fail to inhibit sufficiently the CRH neurons in the
PVN of depressed patients. Such an impaired negative feedback mechanism may lead to a further
increase in the activity of the HPA system in depression. Both high CRH and cortisol levels contribute to
the symptoms of depression. Light therapy activates the SCN, directly inducing an increased synthesis
and release of AVP that will inhibit the CRH neurons. Anti-depressant medication generally inhibits the
activity of CRH neurons in the PVN.
̶
Prof. Anna Vašků40
Prof. Anna Vašků41
Prof. Anna Vašků42
Joseph J.J. et al., Psychoneuroendocrinology. 2015 Dec; 62: 327–335.
Stimuly ovlivňující reaktivní a anticipační odpovědi osy HPA
“Reaktivní” odpovědi “Anticipační” odpovědi
Bolest (viscerální a somatická) Vrozené programy
Predátoři
Nezvyklé podmínky okolního prostředí
Sociální změny
Neuronální homeostatické signály:
Stimulace chemoreceptorů
Stimulace baroreceptorů
Stimulace osmoreceptorů
Druhově specifické podněty (např.
osvětlené prostředí pro hlodavce,
temná prostředí pro lidi)
Humorální homeostatické signály:
Glukóza
Leptin
Insulin
Renin-angiotenzin-aldosteron
Atriální natriuretický factor
Jiné
Paměťové programy
Klasicky podmíněné stimuli
Kontextem podmíněné stimuli
Negativní posilování/frustrace
Humorální prozánětlivé signály:
IL-1
IL-6
TNF-
Jiné
43
Role mnohočetných faktorů v rozvoji stresu
Dominantní a subdominantní primáti:
➢Ve stabilních podmínkách (území se nemění) mají
dominantní samci nižší hladiny GCs než subdominantní
➢V nestabilních podmínkách mají dominantní samci
glukokortikoidy stejně vysoké nebo vyšší než
subdominantní
➢Úroveň dominance samců je v nepřímé úměře s jejich
plazmatickými hladinami glukokortikoidů
Prof. Anna Vašků44
Role psychologických faktorů v rozvoji
stresu
☺“Good state of mind” - pozitivní rysy osobnosti:
☺Sociální podpůrné skupiny – formují se nesexuální přátelství
osob opačného pohlaví
☺Trénink – schopnost předvídat stresovou situaci a
schopnosti přebírat nad ní kontrolu
☺Transformace agresivity při ztrátě možnosti bojovat (sport)
Prof. Anna Vašků45
Děkuji vám za pozornostProf. Anna Vašků46
„Schopnost uvažovat o souladu a
eleganci v přírodních jevech je jedním z
nejuspokojivějších prožitků, kterých je
člověk schopen. Když hledíme na něco
většího, než je naše vědomé já, naše
denní starosti se ve srovnání s tím
zmenšují. Nastupuje vyrovnanost a
pokoj mysli, kterých lze dosáhnout
jedině stykem s něčím vznešeným“.
Děkuji vám za pozornost
?
Prof. Anna Vašků47
Prof. Anna Vašků48
Děkuji vám za pozornost