Mgr. Jana Kubátová, Ph.D. (jana.kubatova@med.muni.cz)1 Protinádorová terapie Problematika nauzey a zvracení | Nutriční podpora v onkologii Vybraná cytostatika | Cílená protinádorová terapie Nádorová onemocnění ̶ Všechny věkové kategorie ̶ 2. nejčastější příčina úmrtí v ČR ̶ Hemato-onkologická onemocnění – leukemie, lymfom, myelom ̶ Solidní nádory – karcinom, adenom, sarkom, glioblastom aj. ̶ Některá jsou vyléčitelná – pacient se zcela uzdraví ̶ Některá zůstanou jako chronická onemocnění ̶ Některá jsou nevyléčitelná, ale pacient má před sebou rok(y) života ̶ Některá rychle progredují a pacient umírá do několika týdnů či měsíců 2 Čím se liší nádorová buňka od zdravé? ̶ Sporadické/hereditární mutace genů → maligní vlastnosti: ̶ Patologická signalizace růstových faktorů ̶ Necitlivost k signálům zastavujícím buněčný cyklus ̶ Poškození mechanismů vstupu do apoptózy ̶ Neomezený replikační potenciál ̶ Schopnost migrace a založení vzdálených metastáz ̶ Schopnost iniciovat nebo posilovat novotvorbu cév ̶ Schopnost uniknout imunitní kontrole organismu 3 Protinádorová léčba ̶ Chirurgická léčba ̶ Radioterapie ̶ Farmakologická léčba: ̶ Cytostatika (chemoterapie) = potlačení proliferace ̶ Hormonální léčba = při přítomnost receptorů pro hormony na nádor. bb. ̶ Cílená terapie = zaměření na konkrétní molekulární patologii • Např. monoklonální protilátky („biologická léčba“) ̶ Podpůrná léčba: prevence a řešení NÚ, nutriční terapie, paliativní péče, psychoterapie, spirituální péče4 Chemoterapie ̶ Kombinace cytostatik s různými MÚ, méně často monoterapie ̶ Způsob podání: i.v. infuze, méně často per os, intrathekálně aj. ̶ Opakované podávání v tzv. blocích a cyklech ̶ Za hospitalizace nebo ambulantně 5 Jak cytostatika působí 1.) Přímo poškozují strukturu DNA ̶ alkylační cytostatika ̶ platinové deriváty ̶ interkalační cytostatika 2.) Inhibují enzymy biosyntézy a replikace DNA ̶ antimetabolity: ̶ analoga nukleových bází ̶ analoga kyseliny listové ̶ inhibitory topoizomeráz: kamptoteciny, podofylotoxiny 6 Jak cytostatika působí 3.) Narušují funkci dělicího vřeténka ̶ inhibitory polymerizace tubulinu – Vinca alkaloidy ̶ inhibitory depolymerizace tubulinu – taxany 4.) Jinak ̶ potlačují proteosyntézu – asparagináza 7 A C T G syntéza tetrahydrofolát dihydrofolát antimetabolity Pt deriváty inhibitory topoizomeráz alkylancia interkalancia taxany Vinca alkaloidy Syntéza DNA Replikace DNA Mitóza Cytostatika nepůsobí jen na nádorové buňky ̶ Účinek není cílený = poškozují všechny buňky, které se aktivně dělí ̶ Buňky, které se fyziologicky dělí intenzivně, jsou k účinku cytostatik nejcitlivější – kostní dřeň, epitelové buňky ̶ Toxicita cytostatik je rozmanitá, některé NÚ společné, některé jsou typické pro jednotlivé skupiny nebo léčiva ̶ Projevy toxicity – mírné, středně těžké, i život ohrožující 9 10 alopecie nauzea, zvracení ztráta chuti k jídlustomatitida únava, vyčerpání, slabostnáchylnost k infekcím Typické projevy toxicity cytostatik ̶ Myelotoxicita (kostní dřeň) – neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie ̶ GIT toxicita – mukositidy, nauzea, nechutenství, zvracení, průjem, zácpa ̶ Nefro- a urotoxicita – porucha funkce ledvin, selhání ledvin, hemoragická cystitida ̶ Kardiotoxicita – srdeční selhání, srdeční arytmie ̶ Neurotoxicita – poruchy hmatu, zraku, motoriky, zácpa (porucha funkce VNS), svalové křeče, neuropatická bolest, poruchy kognitivních funkcí ̶ Reprodukční toxicita a teratogenita – poškození pohlavních buněk, embrya/plodu ̶ Sekundární malignity – nové nádorové onem. vzniklé kvůli předchozí protinádorové léčbě ̶ Alopecie – poškození vlasových folikulů 11 Onkologičtí pacienti jsou ohroženi poruchami výživy ̶ U dospělých často už v době diagnózy, dále progreduje → riziko malnutrice, kachexie ̶ Negativní prognostický faktor (kratší přežití) ̶ Kachexie → zhoršené hojení ran, kůže po ozáření, sliznic; snížení imunitních funkcí; zvyšuje riziko dekubitů (senioři!); vliv na farmakokinetiku cytostatik ̶ Váhové úbytky ve skocích, ztráty svalové hmoty 12 Péče o nutriční stav onkologicky nemocných ̶ Dobrý nutriční stav – nižší operační stres, lepší zotavení se z chemoterapie, radioterapie, nižší míra únavy, zachování růstu u dětí… ̶ Sledování výživy, návyků, chuti k jídlu, BMI – podpora anabolismu, enterální výživa, sipping a hlavně edukace ̶ Péče nutričního terapeuta je běžná v komplexních onkologických centrech ̶ Parenterální výživa, pokud nelze enterálně 13 Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií ̶ Indukovány: ̶ Poškozením enterochromafinních buněk střeva → uvolnění serotoninu → podráždění n. vagus ̶ Podrážděním centra pro zvracení v prodl. míše ̶ Různá míra emetogenity cytostatik (příklady): ̶ Vysoce emetogenní – cisplatina ̶ Středně emetogenní – doxorubicin ̶ Nízce emetogenní – vinkristin 14 Profylaxe a léčba CINV ̶ Obvykle (dvoj, troj)kombinace antiemetik – p.o. a i.v. ̶ Setrony ̶ NK-1 antagonisté ̶ Antagonisté D2 receptorů ̶ Glukokortikoidy 15 Příští přednáška 16 Vybraná cytostatika A C T G syntéza tetrahydrofolát dihydrofolát alkylancia Syntéza DNA Replikace DNA Mitóza Cyklofosfamid ̶ Typický a nejpoužívanější zástupce skupiny alkylancií ̶ MÚ: alkylace bazí NK → zástava buněčného cyklu, smrt buňky ̶ Typické NÚ: myelotoxicita, GIT toxicita, sekundární malignity, silně emetogenní, toxický metabolit akrolein – urotoxicita (hemoragická cystitida) ̶ Antidotum: mesna (ochrana urotelu, reaguje s akroleinem) ̶ Použití: hematologické malignity i solidních nádorů – např. prsu, plic… 18 A C T G syntéza tetrahydrofolát dihydrofolát metotrexát antimetabolity Syntéza DNA ̶ Antimetabolity blokují syntézu NK ̶ Antagonisté nukleových bází – 6-merkaptopurin, 5-fluorouracil ̶ Antagonisté kyseliny listové – metotrexát Metotrexát ̶ Antimetabolit, antagonista kyseliny listové ̶ MÚ: inhibitor dihydrofolátreduktázy (DHFR) thymidylátsyntetázy (TYMS) ̶ Blokuje syntézu pyrimidinových i purinových nukleotidů ̶ Molekula je podobná THF = falešný substrát biochemických reakcí (váže se do aktivního místa enzymu, ale zablokuje ho) 20 THF MTX „falešný substrát“ Polyglutamylace metotrexátu ̶ Proléčivo ̶ Aktivní metabolit: MTX-polyglutamát (MTXPG) ̶ Volný MTX lze z buněk vytěsnit, MTXPG nelze (vysoká MR) ̶ Nádorové buňky – ↑ úroveň polyglutamylace = ↑ MTXPG = ↑ účinnost (cytotoxicita) ̶ Zdravé buňky – méně MTXPG, volný MTX lze vytěsnit dodáním folátů – kyselina folinová (leukovorin) = antidotum, záchrana zdravých buněk 22 Metotrexát ̶ Typické NÚ: ̶ Nefrotoxicita – krystalizace v kyselé moči (→ akutní selhání ledvin) = nutná hydratace, alkalizace moči ̶ GIT toxicita, myelotoxicita, pneumotoxicita (plicní fibróza) ̶ Použití: ̶ Nízké dávky (1× týdně) = imunosupresivum – léčba autoimunitních onemocnění, např. revmatoidní artritidy, lupénky… ̶ Vysoké dávky = cytostatikum (hematologické malignity i solidní nádory) 23 A C T G syntéza tetrahydrofolát dihydrofolát interkalancia Syntéza DNA Replikace DNA Mitóza Doxorubicin ̶ Patří mezi antracykliny, interkalační cytostatika ̶ MÚ: interkalace = vmezeření léčiva mezi páry bází DNA + inhibice topoizomerázy II + tvorba ROS ̶ Typické NÚ: kardiotoxicita (srdeční selhání), myelotoxicita, GIT toxicita, emetogenita, sekundární malignity ̶ Použití: široce využívaný u solidních nádorů i hematologických malignit 25 A C T G syntéza tetrahydrofolát dihydrofolát Vinca alkaloidy Syntéza DNA Replikace DNA Mitóza taxany TAXANY VINCA ALK. Vinkristin ̶ Vinca alkaloidy – barvínek menší (Vinca minor) ̶ MÚ: interakce s metabolismem tubulinu – inhibice polymerizace → porucha tvorby dělicího vřeténka → zástava proliferace ̶ Typické NÚ: neurotoxicita (tubulin – transport látek v neuronech), myelotoxicita, GIT toxicita ̶ Použití: nádory plic, vaječníků, kostí; hematologické malignity 28 Cílená léčba nádorů ̶ Léčiva zasahují přímo do patologických procesů/signálních drah, které jsou pozměněné na základě vrozené/získané mutace ̶ Snaha o cílené poškození pouze nádorových buněk ̶ Cílená imunoterapie nádorů – snaha o obnovu protinádorové imunity ̶ Monoklonální protilátky – koncovka v názvu „-mab“ ̶ Inhibitory receptorových tyrozinkináz – „-nib“ 29 Příklad: Anti-EGFR cílená terapie ̶ EGF = epidermální růstový faktor, EGFR = receptor pro EGF ̶ EGF stimuluje buněčné dělení, u nádorů – mutace v genu pro EGF/EGFR, jejichž výsledkem může být: ̶ Zvýšená produkce EGF ̶ Setrvalá aktivace EGFR ̶ Léčiva cílená na účinek EGF: ̶ cetuximab – MAb proti EGFR (nádory tlustého střeva a konečníku) ̶ erlotinib – inhibitor EGFR tyrozinkinázy (nádory plic, slinivky) 30 = zvýšená proliferace buněk Monoklonální protilátka cetuximab Inhibitor tyrozinkináz erlotinib Zvýšená produkce EGF Setrvalá aktivace EGFR