Trombóza - Hemostáza - Krvácení Fyziologie krevního srážení • Základní homeostatický mechanizmus • Spolupůsobení různých systémů včetně regulačních zpětných vazeb – Cévní stěny – Trombocytů – Plazmatické koagulační faktory – Plazmatické inhibitory – Systém fibrinolytický Časové relace Primární hemostáza • Neaktivní destička má diskoidní tvar, nereaguje na nenarušenou endotelovou výstelku • Adheze – přichycení krevních destiček pomocí receptorů glykoproteinové povahy (GP Ia/IIa/IIb a GP Ib/V/IX) ke kolagenovým vláknům. Spojení je zprostředkováno bivaletními proteiny vWF nebo fibronectinem Primární hemostáza • Adheze navodí s aktivací receptorů kaskádu pochodů – aktivace trombocytů – Změna tvaru, centralizace granulí – Uvolnění působků – sekreční fáze – PDGF, PF4, betaTG, fibrinogenu – Aktivaci receptorů GP IIb/IIIa Primární hemostáza • Aktivované destičky uvolňují ADP, metabolizmem kyseliny arachidonové vzniká TXA2 – obě látky výrazné stimulátory agregace trombocytů • Změna tvaru kulovitý s výběžky – změna struktury, obnažení vazebných míst receptorů GP IIb/IIIa Primární hemostáza • Agregace – vazba mezi destičkami a bivalentními proteinu – fibrinogen, vWF a vitronektin – Primární agregace – ADP z porušených buněk a tkání – Sekundární agregace – ADP a TXA2 z trombocytů • Amplifikace děje – vznik bílého destičkového trombu • Nakonec taktéž přesun fosfolipidů (flip-flop), vznik vazebných míst pro další hemostázu Hemostáza a tkáňový faktor (TF) • Hemostázu zahajuje tvorba komplexu mezi TF a FVIIa • Tkáňový faktor není za normálních okolností vystaven působení cirkulující krve • Tvorba komplexů TF-FVIIa na povrchu buněk nesoucích TF vede k aktivaci FIX a FX Zahájení hemostázy Zahájení hemostázy Zahájení hemostázy Zahájení tvorby trombinu • Vytvoření iniciálního malého množství trombinu se následně podílí na aktivaci dějů, které zvyšují tvorbu trombinu více než 1000-násobně – Pomáhá aktivovat trombocyty v místě poranění a stimuluje je k vytvoření destičkového koagula, jenž je ideálním fosfolipidovým povrchem potřebným pro další aktivaci koagulačních faktorů – Aktivuje koagulační faktory V a VIII – Aktivuje koagulační faktor XI Zahájení hemostázy Zahájení hemostázy Množství trombinu vytvořené v iniciační fázi je rozhodující pro: Tvorbu dostatečné a pevné fibrinové zátky Aktivaci FXIII, vedoucí ke stabilizaci fibrinové sítě Aktivaci TAFI, zajištující rezistenci fibrinové zátky k fibrinolýze Struktura fibrinu závisí na: • Množství vytvořeného trombinu, ale rovněž na • Rychlosti jeho tvorby Fibrinová zátka • Strukturu fibrinového gelu určují kinetické faktory • Na počátku vytvořená síťovitá struktura je osnovou, do které jsou následně inkorporovány všechny vytvořené monomery fibrinu • Při nízké koncentraci fibrinu dochází k tvorbě této primární struktury s nižší hustotou • Hustota fibrinového gelu se snižuje se snižující se koncentrací fibrinogenu Systém proteinu C XIIa FVIIa-TF XIa FVIIIi FIXa FVIIIa FVIII FX FXa FX FVi FVa FV FII FIIa fibrinogen FIBRIN Ca^2+ TM PC APC PS Koagulační kaskáda in vitro Vztah koagulace a fibrinolýzy Aktivace fibrinolýzy - přeměna plazminogenu na plazmin silné aktivátory tkáňový aktivátor plazminogenu - tPA urokinázový aktivátor plazminogenu - uPA slabé aktivátory kalikrein fXIIa, f XIa Inhibitory fibrinolýzy • přirozené inhibitory serinových proteáz: – svůj inhibiční vliv uplatňují zejména proti plazminu – patří sem: a[2] makroglobulin a[1]-proteinase inhibitor ( a[1]-antitrypsin) antitrombin, C1- esterase inhibitor – jde za fyziologických stavů o slabé inhibitory • jiné mechanismy inhibice fibrinolýzy: – HRGP, trombospondin, lipoprotein (a) Fibrinolýza • patří k základním fyziologickým mechanizmům • má dvě funkce v procesu hemostázy - odstraňuje fibrinová koagula po té, co naplnily svou funkci - limituje tvorbu koagula • hraje dále roli v procesech zánětu, metastazování nádorů, ateroskleróze, odlučování placenty a embryogenezi Štěpení fibrinogenu plazminem Štěpení fibrinu plazminem