Trombofílie je vrozený nebo získaný defekt hemostázy, který je s největší pravděpodobností příčinou zvýšeného sklonu k trombóze ^ tj. jedná se o sklon k vzniku trombózy je multifaktoriální geneze HyperkoaguJacni markery D-dimery (DD) ^^ fibrinové monomery (FM) ^ fibrinopeptid (FPA) trombin-antitrombinové komplexy (TAT) fragment protrombinu F1+2 markery poškození endotelu (trombomodulin, TFPI, vWF, adhezivní proteiny.solubilní TF) markery aktivace trombocytu (P-selectin, DF4, BTG) Degradační produkty fibrínu specifické - D-dimery nízká specifita, vysoká senzitivita - po operaci, úraze, v těhotenství - po větší námaze, menstruace semikvantitativně - význam pouze negat kvantitativně - nutné sledovat dynamiku Trombofílte-^lklinické projevy trombóza v mladším věku^^ - žilní před 45. rokem věku (včetn - arteriální před 35. rokem opakované trombózy atypická lokalizace trombóz pozitivní rodinná anamnéza opakované ztráty plodu novorozence) Vrozené trombofilní defekty jsou většinou autozomálně dominantní jsou častější než krvácivé defekty dělíme na - prokazatelně rizikové - možné Trombofílie Poruchy koagulačních faktorů dvsproteinémie - faktor V Leiden - protrombin20210A - dysfibrinogenémie zvýšená hladina -faktor Vlil - faktor IX - faktor XI - fibrinogenu -faktor Vila > 150% proti < 150% ^\Trombofílie Poruchy přirozených inhibotorů PC, PS Trombofílie - jiná etiologie hyperhomocysteinémie Hemostatickéoizikové faktory a arterial n í trombóza Nezvyšují statisticky významně riziko odvozené na základě klasických rizikových faktorů ICHS: • kouření • hypertenze • hypercholesterolemie • obezita • diabetes mellitus • (pozitivní rodinná anamnéza) Hemustatjcké rizikové faktory a arteriaíRÍ trombóza * Feinbloom D., Arteriosclerihwmb Vase Biol. 2005 Prokázaný vliv všeobecně (převažují získané příčin • hyperfibrinogenemie ^ • elevace CRP • antifosfolipidový syndrom (LAC, ACLA IgG) • hyperhomocysteinemie V kombinaci s RF ICHS, < 55 let ženy (vrozené příčin faktor V Leiden PT20210A Rizikové faktory DVT - potvrzené vrozené: - faktor V Leiden - protrombin 20210A - i antitrombin II - i protein C - i protein S - dysfibrinogenemie smíšené: - faktor Vlil >150% - T fibrinogen - T homocystein ©zené příčiny žilní trombózy Prevalence (%) protrombotický faktor TEN Non FV Leiden heterozygot F1120210 A PS def. PC def. ATIII def. dysfibrinogenémie elevace FVIII* ; Hyperfibrinogenemie* 1 í Hyperhomocysteinemie+ 11 * současně reaktant akutní fáze + dietní vlivy upraveno dle Coopera a Krawczacka Rel. riziko TE jDopulace 5-10 25-50 Získané příčiny žilní trombózy -klinické operace a trauma ^w^ imobilizace věk nádory, myeloproliferace gravidita, šestinedělí, HAK, HRT, hyperstimul. Sy infekce ' Získané príčiqy žilní trombózy I a bo rato mísn á I ezy získaná aPCR ACLA + LAC (lupus antikoagulans) elevace FVIII a fibrinogenu, dysfibrinogenémie TOzene príčiny zilni trombózy Další uvažovaní elevace FIX, XI ^\. polymorfismy ^^ - FV (Cambridge, Hongkong, HR2 háplotyp) - FXIII Val34Leu - PAI-1 4G/5G - ACE (l/D inserce/delece) - destičkových GP - fibrinogenu - EPCR - FVII defekt: - heparin kofaktoru II - FXII -TA -PTA1991 - trombomodulinu - trombospondinu -tPA ^^ -TFPI Faktôr-Va kofaktor protrombinázy při vzniku Fl la kofaktoraPC při degradaci FVIIIa štěpen aPC v místě: - Arg 506 - Arg 306 - Arg 679 Faktor V - mutace (chromozóm č. 1) Leiden Arg506Gln HR2 haplotyp Arg 306 Thr Hong Kong - 1 - 2 Arg 485 Lys Arg 306 Gly Faktdi^V Leiden (G1691A»Ärg506Gln) Četnost v kavkazske populaci: • kavkazska populace • TEN bez selekce • TEN selekce (klinická trombofilie) 20% 40% Seligsohn U., NEnglJMed, 2001 Faktor V Lei (fenotyp. APC-R) jedná se o „balanční" polymorfizmus s výhodami pro heterozygoty s touto mutací ^ prokázané signifikantně nižší krevní ztráty po porodu (Lindqvist PG TH 1998) \ vznik před 21 000 - 34 000 lety, výskyt odpovídá geografické distribuci ^P průměrný věk první manifestace - heterozygot 44 let, h O m OZy g Ot 31 I et (Rosendaal FR Blood 1995) ' Faktor V Leiden je sdružen s vyšším rizikem primární VT riziko se zvyšuje s věkem (hl. lntiužů >60) není nezávislý rizikový faktor pro: ^ - IM, ischemickou mozkovou příhodu zdá se, že EP nemá stejná rizika jako DVT -mechanizmus je nejasný 1 riziko retrombózy je signif. vyšší - RR 2,4; kumul incidence - 40% (oproti 18% bez mutace) po 8 letech (Simioni P NEJM 1997) Zvvšení rizika TEN homozygoti v graviditě + HAK III.generace + HRT =aktor V Leiden (héterozygoti) 5-6x 50-1 OOx 4,5-16x 41 x (homozygoti) 20-30X (samotná HAK 3-4x) 15x (samotná HRT 2-4x) ^aktor V Leiden (heterozygot^ Zvýšení rizika: ^v^ • abort po 28. týdnu nebo dva a více časných ztrát plodu 2-7x ^| (1,3x před 28. týdnem i > retardace růstu plodu 1-7x abrupce placenty 5-12x preeklampsie nejistý význam Mutace protrombiniT20210A (20210 G -^A) rizikový faktor trombózy ^ bodová mutace v netranslatovane části gen často vyšší hladina protrombinu v plazmě zřejmě nejstarší z geneticky podmíněných trombofilních stavů Mutace Drotröttibinu 2021 OA výskyt 2,3% v kontrolní skupině; 6,3% ve skupině s TEN; 7-18 % ve skupině s požit. RA%" riziko VT zvyšuje v průměru 3x riziko 1. trombózy 2x, ale retrombózy 5,9x není rizikovým faktorem pro předčasné onemocnění koronárních tepen Protrombin - G20210A ^^■fhete rozyg oti) Zvýšení rizika TEN: • homozygoti: 1/3 bez TEN 1/3 spont. TE • heterozygoti s FVL *50-1 OOx 3 sek. TEN v graviditě heterozygoti s FVL 10x 107x + HAK 111.generace žilní trombóza CNS 3-16x (samotná HAK 4x) 150x otrombin - G20210A __ ygoti) Zvýšení rizika: abort po 28. týdnu 1-3x retard, růstu plodu 1-7x abrupce placenty preeklampsie nejistý význam Bkt ATill Vrozený defekt - poprvé popsný v roce 1965 - prevalence v populaci je udávána mezi 0.05 obyvatel - dědičnost je autozomálně dominantní - primárně je sdružen s žilními trombózami - pacienti jsou heterozygoti - s aktivitou ATI 11 40% až 50% - riziko TEN vyšší 25-50x efekt ATI 11 Klasifikace vrozených defektů - Typ I snížení aktivity i antigénu ATill - Typ II přítomnost variant ATI 11 (funkční) • porucha v reakčním místě • porucha v místě vazby heparinu Klinická manifestace závisí především na typu defektu ľvfedostatek ATill hladina AT se snižuje v průběhu á^po jakékoliv větší akutní příhodě (sdružené s alterací hemostázy), proto není vhodné ihned mluvit o vrozeném defektu AT proto je nutné potvrzení podezření na vrozený defekt AT potvrdit v určitém časovém intervalu po příhodě (až do 61 měsíců) 1 je dostupná substituce koncentráty AT III - 1 j/ kg = vzestup o 1,5% - poločas 1,5-2 dny, ale při konsumpci cca 6 hod ATÍTT^Hskané nedostatky Snížená tvorba \ - jaterní onemocnění - nedonosený novorozenec zvýšená spotřeba - DIC a příbuzné syndromy - pooperační období - rozsáhlé DVT/EP zvýšené ztráty - nefrotický syndrom, enteropatie - popáleniny, polytrauma vyšetření Funkční - inhibiční aktivita \^ - na inaktivaci trombinu - na inaktivaci faktoru Xa - nejužívanější: chromogenní substrát Imunologické stanovení - EID Stanovení AT je nutno opakovat mimo akutní příhodu Kdy^yšetřovat ATill u trombofílie vrozené defekty před/ v průběhu těhotenství, chirurgických zákroků, poranění u kriticky nemocných (sepse, trauma, DIC) nedostatečná odpověď na heparin stavy se známým získaným nedostatkem -jaterní postižení, nefrotický syndrom -DIC DefektDroteinu C autosomálně dominantní de závislý na K vitamínu klasifikace vrozených defektů - Typ I snížení aktivity i antigénu PC -Typ II funkční defekt PC riziko ten vyšší cca 10x iDfcfekt proteinu C purpura fulminans u novorozenců X. kumarinové nekrozy (podkoží s obsahem - kumariny: - snížení PC za FVII za 24 h - snížení PS, FN, FIX, FX za 48 h dostupný koncentrát aPC: - purpura fulminans - sepse - meningokoková získaný defekt: - hepatopatie - kumariny Defekt-proteinu S autosomálně dominantní deí závislý na K vitamínu riziko ten vyšší cca 2-1 Ox purpura fulminans u novorozenců výrazný získaný defekt: - gravidita - antikoncepce - hepatopatie - kumariny Defeklrwoteinu S klasifikace vrozených defektÜN^ - Typ I kvantitativní defekt - snížení • aktivity ^ • antigénu - volného PS - celkového PS -Typ II funkční defekt PS • snížení aktivity • normální volný i celkový PS:Ag - Typ III snížený pouze volný PS • spíše varianta typu I aPCR versus ProC Global aPCR: • odpověď na a PC • ovlivněno: - FVL - PS - LA - FVIII - kumariny i heparin - HAK, gravidita ProC Globály • protac aktivujě\endogenní PC • ovlivněno: - FVL - PS - LA - FVIII - kumariny i heparin - HAK, gravidita - +i PC Smíšené rizikové faktory předpokládá se kombinace dispozice a vlivu prostředí T FVIII t homocysteinu T fibrinogenu ;ozene Faktor VIM -Titedina > 150% nezávislý rizikový faktor trombózy i retrombózy \ - RR VT 3 x vyšší (FVIII > 150% x <150%) 6 x vyšší (FVIII > 150% x <100%) - riziko stoupá o 10% s vzestupem FVIII o 10% hladina není závislá na reakci akutní fáze - prokázáno minimální kolísání hladiny FVIII a rodinná závislost genetický defekt nenalezen Metabolismus homocysteinu iduktáza Vit.B12| - THF -x Methionin svntáza MTHF ^ METHIONIN ^ dimetylglycin Betain-homocystein metyltransferäza ~ betain HOMOCYSTEIN* Cvstathionin ß-svntetaza Vit.B6 Cystathion cystein Homocystein a trombóza zvyšuje riziko aterosklerózyx. zvýšená hladina Hc je susp. nezávislý rizikový faktor koronárni (u 21,7% pacientů), cerebrovaskulární choroby (u 21,7%) a periferní Cévní Choroby (32,8%) *Palereti et al 1996 i rizikový faktor potratů v časné fázi gravidit? poměrně snadná a levná terapie: - Foláty 0,5-5 mg - B12 0,4mg - B6 3-15 mg Lehkai^yperhomocysteinémie 15-30 urnol/l ^x - minimálně 5% populace ^ -10-20% TEN zvýšení rizika TEN a - problém norma adjustovaná na věk, pohlaví - deficit folátů 5-15% populace polymorfismus C677T v genu pro MTHFR - TT: 10-15% - T/C: 40-45% - C/C: 50-55°J - TT: 1/4-1/3 má lehkou hyperhomocysteinemii - nemá význam při screeningu u TEN, pouze hladina Těžká hyp^homocysteinémie homozygotní defekt cystathionin • v 90-95% »-syntetázy klinické projevy homocystinune • mentální retardace • abnormity kostry • předčasná ateroskleroza ^^Homocystein hladina musí být vyšetřována nalačno - event, po zátěži methioninem DX g/kg (pozitivní pozátěžová hyperhomocysteinémie u dalších 30-50%) ^ vzorky musí být včas zpracovány (do 2 h., pokud jsou skladovány na ledu) nebo odběr do okyseleného citrátu ^T genetické vyšetření - sporná indikace 1 Faktory^podporující hyperhomocysteinemii ^^ ton/ Léky Genetické -CBS (chrom.21 - MTHFR - MTS ^ tory Strava----------- - nedostatek B12 - nedostatek folátů - nedostatek B6 - nedostatek B2 - zinek? Celkový .homocystein - Theophyllin -INH - nitráty - Carbamazepin - Metotrexat Thiazidy -Nikotinová kyselina - Azaribin Věk, pohlaví - věk - hormony - estrogeny Systémové choroby ^ - hypothyreóza - ledvinná insuficience - diabetes mellitus - psoriasis - hepatopatie - malignity -ibrinogen Fibrinogen > 5 g/l ^s. » pro TEN téměř 4x vyšší riziko Zvýšení hladiny fibrinogenu < 10%: • Bcl-1 alela • G455A • G488A Kottke-Marchant K., Arch of Path and Lab Med,2001 Endler G., Clin Chim Acta,2003 ™ Zvýšení stability fibrinogenu: • Thr312Ala Thr/Thr + Alela FXIII 34Leu protektivni pro EP Carter A.M.,Blood, 2000 Lipoprotein^* (Lpa) lipoprotein o nízké molekulové hmotnosti na endotelu soutěží o vazebné místo s plazminogenem i susp. rizikový faktor tepenné i žilní trombózy - především při zvýšení LDL cholesterolu - 2x vyšší riziko ^^Sticky4)latelet syndrome (syndrornfepiyých destiček) Mammen, Bick>Kubisz dědičnost autosomálně dominantní neidentifikován defekt hyperreaktivní trombocyty až u 14% TEN zvyšuje riziko i tepenné trombózy - až u 12-33% průkaz: - agregace po epinefrinu 11 -1,1 - 0,55 mmol/ml - agregace ADP 2,34 -1,17 - 0,58 mmol/ml vyšetřovat u trombofilie s negat. labor, nálezem léčba: ASA Screening hereditární trombofilie Časté: \. FVL (aPCR, Pro C global) ^^^ • PTG20210A ^^ Vzácnejší: AT III (127 mutací) protein C (111 mutací), protein S (131 mutací) > dysfibrinogenémie (20 mutací) Možné hereditární stavy: • elevace FBG, FVIII, IX, XI, Lp(a) (kauzální mutace neznámé) • hladina homocyst. (MTHFR C677T, mutace cyst.ßsynt.) Získané: \ ACLA, lupus antikoagulans