Lékařská mikrobiologie pro ZDRL Týden 5: Antibiotika I (přehled, metody zjišťování citlivosti) Než začneme n Z praktických důvodů se antibiotik týkají dvě přednášky. Zatímco tato přednáška se týká úvodu do problematiky a přehledu antibiotik, druhá přednáška se bude týkat rezistence bakterií a testování citlivosti in vitro n Naučit se názvy aspoň hlavních antibiotik a jejich charakteristiku bude spíše na vaše samostudium, na tom totiž není co vysvětlovat a zvládnete to i sami. Možnosti „boje“ s mikroby n Imunizace – využívá přirozených mechanismů makroorganismu n Dekontaminační metody – hrubé fyzikální a chemické vlivy, působení vně organismu n Antimikrobiální látky – jemné, cílené působení uvnitř organismu s cílem maximálního zásahu mikroba a minimálního vlivu na makroorganismus Ještě dekontaminace, nebo už antimikrobiální látka? n Hranice mezi dekontaminačními metodami a antimikrobiálními látkami je neostrá. n Zpravidla se za dekontaminaci ještě považuje působení na neporušenou kůži. n Aplikace do rány už znamená užití antimikrobiální látky (antiseptika) n Důsledky i legislativní: dekontaminační prostředky schvaluje hlavní hygienik, antimikrobiální látky stejně jako ostatní léky SÚKL Druhy antimikrobiálních látek n Látky působící celkově: n Antiparazitární látky proti parazitům n Antimykotika proti kvasinkám a vláknitým houbám n Antivirotika proti virům n Antituberkulotika proti mykobakteriím n Antibiotika proti bakteriím (přírodního původu) n Antibakteriální chemoterapeutika také proti bakteriím, ale syntetická V poslední době se stírají rozdíly mezi posledními dvěma n Látky působící lokálně: antiseptika Působení určitých vlivů na mikroby I n Při působení vlivu jako je pH má osa působení horní i dolní extrém Působení vlivů na mikroby II n Při dekontaminaci trváme na usmrcení mikrobů (mikrobicidní efekt) n Při užití antimikrobiálních látek můžeme počítat se spoluprací pacientovy imunity, proto obvykle stačí i mikrobistatický (inhibiční) účinek n Toto však neplatí u akutních stavů či imunokompromitovaných pacientů, kde se snažíme o mikrobicidní působení vždy MIC, MBC, MBIC, MBEC MIC – minimální inhibiční koncentrace je pojem, který se u antibiotik používá pro označení meze růstu (množení) mikroba MBC – minimální baktericidní koncentrace se používá pro mez přežití bakterie. U virů by se použil pojem „minimální virucidní“ a podobně. MBIC, MBEC – minimální biofilm inhibující/eradikující koncentrace, nové pojmy reflektující růst bakterií ve formě biofilmu Primárně baktericidní a primárně bakteriostatická atb Primárně baktericidní jsou atb, kde MIC a MBC jsou si téměř rovny Primárně bakteriostatická jsou atb, u kterých se využívá hodnoty nad MIC, ale nikoli nad MBC Primárně bakteriostatická antibiotika lze použít jen tam, kde „nespěcháme“, tj. ne u akutních pacientů, jejichž život je bezprostředně ohrožen Primárně baktericidní a primárně bakteriostatická atb Mechanismy působení antibiotik n Na buněčnou stěnu (baktericidní) n Betalaktamová antibiotika n Glykopeptidová antibiotika (částečně) n Na cytoplasmatickou membránu – polypeptidy (baktericidní) n Na nukleovou kyselinu – chinolony (baktericid.) n Na proteosyntézu: aminoglykosidy (baktericidní); makrolidy, tetracykliny, linkosamidy, amfenikoly (bakteriostatické) n Na metabolismus – sulfonamidy, bakteriostatické Betalaktamová antibiotika n Mají ve struktuře tzv. betalaktamový kruh n Působení na buněčnou stěnu n Jsou baktericidní, působí však jen na rostoucí bakterie, které si budují stěnu n Jsou téměř netoxické (lidské buňky stěnu nemají), ale mohou alergizovat n Patří sem: n Peniciliny (deriváty kyseliny penicilanové) n Cefalosporiny (deriváty kys. cefalosporanové) n Monobaktamy n Karbapenemy Různé formy „klasického“ (Flemingova) penicilinu n Parenterální (injekční) formy n Benzylpenicilin (G-penicilin), nitrožilní. Lékem volby u řady infekcí (viz dále). n Prokain-benzylpenicilin, nitrosvalový. Hůře se drží plasmatická dávka – nepomůže ani zvýšení dávky n Benzatin-benzylpenicilin, nitrosvalový. Měl by se používat pouze na streptokoky a treponemata n Perorální (ústy podávané) formy n Fenoxymetylpenicilin (V-penicilin). Lékem volby u angíny, v sekvenční léčbě* po G-penicilinu aj. n Penamecilin Perorální peniciliny – V penicilin… Kde je G-penicilin lékem volby (jen pro ilustraci!) n Meningitida a sepse způsobená meningokoky, pneumokoky a streptokoky. n Pneumokoková pneumonie. n Endokarditida způsobená viridujícími streptokoky. n Těžké streptokokové a klostridiové infekce měkkých tkání. n Anaerobní infekce vyvolané nesporulujícími anaeroby (s.výjimkou Bacteroides fragilis), např. aspirační pneumonie a plicní absces. n Aktinomykóza. n Neuroborrelióza. n Anthrax, diphtherie, červenka. n Neurosyfilis, kongenitální syfilis. Depotní formy penicilinu (po podání se dlouho udržuje v organismu určitá hladina) Depotní formy penicilinu pro dlouhodobou léčbu Protistafylokokové peniciliny Spektrum rozšířené o stafylokoky, ale ne o jiné bakterie n Methicilin – užívá se v některých jiných zemích. Pro nás je významný tím, že figuruje ve zkratce MRSA (u nás by byla příhodnější zkratka ORSA – oxacilin rezistentní S. aureus) n Oxacilin – indikován pouze u stafylokokových infekcí a u smíšených infekcí stafylokokovo-streptokokovch a stafylokokovo-pneumokokových. Zato v případě stafylokoků by se měl používat u nealergických pacientů striktně, nenahrazovat makrolidy, na které velice vzrůstá počet rezistencí Ampicilin a amoxicilin n Rozšíření účinku na některé gramnegativní bakterie, enterokoky a další bakterie n Ampicilin je užitečný hlavně v injekční formě, perorální se příliš nedoporučuje (místo něj raději amoxicilin) n Amoxicilin je doporučován k léčbě zánětů středního ucha a přínosních dutin. (Zde nemá smysl vyšetřovat např. výtěr z nosu či ucha a je lépe rovnou zahájit léčbu.) Problém: betalaktamázy n Řada bakterií produkuje různé typy betalaktamáz, ať už primárně (tj. vždycky) nebo sekundárně (tj. jen některé kmeny). V takovém případě např. amoxicilin nemusí být účinný. n Možným řešením je spolu s antibiotikem podat tzv. inhibitor betalaktamázy, který zajistí účinnost amoxicilinu (či jiného antibiotika) i za těchto okolností. Inhibitory betalaktamáz – 1 Inhibitory betalaktamáz – 2 Ko-ampicilin a ko-amoxicilin n Ko-ampicilin je označení ampilicilinu se sulbaktamem, známé např. pod firemním názvem Unasyn n Ko-amoxicilin je označení amoxicilinu s kys. klavulanovou, známé např. jako Augmentin, Amoksiklav apod n Neměly by se používat tam, kde stačí např. samotný amoxicilin, povzbuzují bakterie k tvorbě betalaktamáz. U rezistentních bakterií jsou ale užitečné. Piperacilin a tikarcilin n Oproti předcházejícím mají širší spektrum zejména na gramnegativní nefermentující tyčinky (například pseudomonády). n Nejsou však účinné proti enterobakteriím, které produkují betalaktamázy n Lékem volby jsou právě u pseudomonádových infekcí a infekcí dalšími gramnegativními nefermentujícími tyčinkami n Používají se také kombinace s inhibitory betalaktamázy, podobně jako u ampicilinu či amoxicilinu Cefalosporiny 1 n Jsou částečně příbuzné penicilinům n Zkřížené alergie peniciliny × cefalosporiny méně časté než např. mezi peniciliny navzájem. V případě nutnosti lze při alergii na peniciliny za kontroly stavu použít cefalosporiny a naopak n Některé rezistence jsou společné, jiné se týkají pouze penicilinů, pouze cefalosporinů, nebo pouze některých preparátů n Většinou se oproti penicilinům více vylučují močí, hodí se proto lépe u cystitid (včetně stafylokokových, místo oxacilinu) Cefalosporiny 2 n Všechny enterokoky a listerie jsou rezistentní na všechny cefalosporiny – přitom peniciliny jsou na tyto bakterie účinné (klasický penicilin jen částečně) n Někdy se zvlášť vyčleňují tzv. cefamyciny – sem patří cefoxitin, popř. cefotetan. Vyznačují se lepším působením na anaerobní bakterie. n Cefamyciny se používají i v diagnostice, např. při ověření kmene MRSA, jde-li o skutečný kmen MRSA, nebo jen kmen s hyperprodukcí stafylokokové betalaktamázy Cefalosporiny 3 n I. generace: účinné zejména na G+ bakterie, ale i na některé enterobakterie. n II. generace: lepší účinnost na G- bakterie, ale některé (enterobaktery, serratie, Proteus vulgaris aj.) jsou na I. i II. generaci primárně rezistentní n III. generace: mnohem lepší účinnost na enterobakterie a u některých i na G- nefermentující tyčinky včetně pseudomonád. Bohužel jsou výraznými selektory betalaktamáz! n IV. generace: účinnost i na producenty některých betalaktamáz (tzv. ampC), obecně ještě lepší na G- bakterie Cefalosporiny – ukázky 1. a 2. generace 3. generace „Nové betalaktamy“ n Monobaktamy – nejvýznamnějším zástupcem je aztreonam (AZACTAM). Neúčinkují na G+. n Karbapenemy – imipenem (TIENAM) a meropenem (MERONEM) – na pseudomonády a producenty betalaktmáz Glykopeptidová antibiotika n Působí také na syntézu buněčné stěny, nejsou však příbuzná s betalaktamy. Jsou jen na G+. n Používají se jako rezervní, např. u methicilin rezistentních stafylokoků (MRSA) n Patří sem vankomycin (EDICIN) a méně toxický, ale dražší teikoplanin (TARGOCID) Polypeptidová antibiotika n Působí na cytoplasmatickou membránu n Jsou vysoce toxická: ototoxická, nefrotoxická n Polymyxin B se používá jen lokálně (např. součást ušních kapek Otosporin) n Polymyxin E – kolistin se ve výjimečných případech užívá celkově n Působí i na nerostoucí bakterie n Rezistentní jsou všechny grampozitivní bakterie a všechny protey, providencie, morganelly a serratie Chinolonová chemoterapeutika I n Působí na nukleové kyseliny (inhibice gyrázy) n Od 2. generace jsou baktericidní n Nepodávat do 15 let (růstové chrupavky) n I. generace (kyselina oxolinová) a II. generace (norfloxacin – NOLICIN) jen pro močové infekce n Hodně používaná III. generace – ofloxacin (TARIVID), ciprofloxacin (CIPLOX), pefloxacin (ABAKTAL) – i pro systémové infekce Aminoglykosidy n Působí baktericidně v úvodu proteosyntézy n Jsou ototoxické a nefrotoxické n Synergie s betalaktamy – snížení toxicity n Streptomycin už jen antituberkulotikum. Užívá se gentamicin, netilmicin, amikacin n Neomycin s bacitracinem = framykoin (neomycin je příliš toxický, proto jen lokálně) Už ve starých dílech „Nemocnice na kraji města“ se léčí „gentlemanovýma kouličkama“… vlastně gentamicinovými kuličkami J Ukázky aminoglykosidů Makrolidy, linkosamidy, tetracykliny, amfenikoly n Působí na proteosynézu, avšak nikoli na její počáteční fázi. Všechny jsou bakteriostatické n Makrolidy a linkosamidy nejsou vhodné jen pro gramnegativní bakterie (až na výjimky, jako jsou hemofily a některé G- anaeroby) n Tetracykliny a amfenikoly mají široké spektrum n Tetracykliny a amfenikoly patří k starším antibiotikům, dnes se pro toxicitu užívají spíše méně. Naopak makrolidy se dnes až nadužívají. Makrolidy (a azalidy) n I. generace: erythromycin, v praxi se užívá dnes už poměrně málo. n II. generace: roxithromycin (RULID); josamycin (WILPRAFEN) a spiramycin se příliš nepoužívají n III. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED). Azithromycin se někdy vyčleňuje do zvláštní skupiny tzv. azalidů. Od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem Tetracyklinová antibiotika n Poměrně široké spektrum, ale mohou být sekundární rezistence n Nesmějí se podávat do deseti let (vývoj zubů) n Používají se dnes méně než dříve, ale občas jsou stále nenahraditelné (u některých atypických pneumonií, některých gynekologických infekcí apod.) n Spíše než klasický tetracyklin se dnes používá doxycyklin (Deoxymykoin) Linkosamidy n Používá se linkomycin (LINCOCIN) a klindamycin (DALACIN C) n Rezervní antibiotika určená zejména pro použití v orotpedii a chirurgii n Velmi dobrý účinek na většinu anaerobů n Výjimkou je Clostridium difficile – riziko pseudomembranosní enterokolitidy Chloramfenikol (amfenikoly) n Široké spektrum a nepříbuznost s jinými antibiotiky je jeho výhodou n Má vynikající průnik do likvoru n Avšak: je výrazně hematotoxický (ovlivnění krvetvorby) n V humánní klinické praxi se používá pouze chloramfenikol, ostatní amfenikoly se používaly ve veterinární medicíně n Zůstává jako rezerva, kdyby jiné možnosti selhávaly Makrolidy a tetracykliny: kdy ano, kdy ne n U onemocnění způsobených mykoplasmaty, chlamydiemi, helikobakterem, brucellou apod. jsou lékem volby. (Mykoplasmata nemají buněčnou stěnu à betalaktamová antibiotika na ně neplatí n U angíny či zánětu středního ucha pouze tam, kde je pacient alergický na lék volby (penicilin, amoxicilin) Ukázky makrolidů a linkosamidů Tetracykliny a amfenikoly – ukázky Analoga kyseliny listové n Nejběžnější je sulfametoxazol v kombinaci s pyrimidinovým chemoterapeutikem trimetoprimem – ko-trimoxazol – BISEPTOL… n Bakteriostatický, horší průnik do některých tkání, ale poměrně dobrý průnik do mozkomíšního moku n Běžně se používá k léčbě močových infekcí, ale lze jej použít i k léčbě některých respiračních infekcí Nitrofurantoin n Působí na metabolismus cukrů. Je bakteriostatický. Má poměrně široké spektrum n Používá se na záněty močového měchýře, protože po podání dosáhne dostatečných koncetrací pouze v moči n Příbuzný nifuratel lokálně v gynekologii (součást přípravku Macmiror) n Je poměrně levný n Barví na žluto jednak moč, jednak i agar Nitroimidazoly n Působí na syntézu nukleových kyselin u anaerobních bakterií. Kromě nich ale působí také na prvoky (T. vaginalis, E. histolytica) n Používá se metronidazol (KLION, ENTIZOL, EFLORAN) a ornidazol (AVRAZOR, TIBERAL) Ukázky ko-trimoxazolu a nitroimidazolů Hezký zbytek dne!