Lékařská mikrobiologie pro ZDRL Týden 6: Antibiotika II Co nás dnes čeká n Už minule jsme si udělali přehled antibiotik n Dnes nás čeká n povídání o mikrobiálních rezistencích a polyrezistetních kmenech n povídání o tzv. antibiotické politice n Testování citlivosti bakterií na atb nám zůstane na příště Rezistence mikrobů na antimikrobiální látky n Primární rezistence: všechny kmeny daného druhu jsou rezistentní. Příklad: betalaktamová atb nepůsobí na mykoplasmata, která vůbec nemají buněčnou stěnu. n Sekundární rezistence: vznikají necitlivé mutanty, a ty při selekčním tlaku antibiotika začnou převažovat. (Escherichie mohou být citlivé na ampicilin, ale v poslední době výrazně přibývá rezistentních kmenů Mechanismy rezistence I n Mikrob zabrání vniknutí antibiotika do buňky n Mikrob aktivně vypuzuje atb z buňky n Mikrob změní cílový receptor nebo nabídne antibiotiku falešný receptor n Mikrob prodělá metabolické změny, jež atb zabrání vyvinout účinek v obvyklých cílových strukturách n Mikrob enzymaticky štěpí antibiotikum (například betalaktamázy štěpí betalaktamová antibiotika) Mechanismy rezistence II: vzájemné rozdíly mezi nimi n Některé rezistence jsou kódovány chromozomálně n Jiné naopak plasmidově, přičemž plasmidy mohou být předávány vnitro- i mezidruhově n Některé jsou typu „buď – anebo“, čili fungují, ať je dávka malá, nebo velká n U jiných se dá rezistence překonat zvýšením dávky antibiotika (hlavně u aminoglykosidů) n U druhé skupiny je obtížné genotypové určení Eflux (aktivní vypuzení ven) Silnější chinolon (ciprofloxacin) je ještě účinný, slabší už ne. Ale i při použití toho silnějšího je nutná opatrnost! Mechanismy rezistence u betalaktamových antibiotik Betalaktamová antibiotika se používají nejvíc, proto si je rozebereme podrobněji n Změna penicilin-vázajících proteinů (penicilin binding proteins, PBP), např. u MRSA n Produkce betalaktamáz, například: n Stafylokokové penicilinázy n Penicilinázy enterobakterií n Cefalosporinázy různých mikrobů n Širokospektré betalaktamázy n Snížená propustnost membrány Betalaktamázy n Existuje jich různé typy, mohou být účinné proti všem či většině betalaktamových atb či jen proti některým z nich n Mohou být kódovány chromozomálně i plasmidově n Principem je vždy rozštěpení betalaktamového kruhu Změna PBP (penicilin binding proteins) Resistence – shrnutí n Jak jsme viděli, je celá řada mechanismů rezistence, a celá řada možností genetického kódování n Tudíž nelze ke všem rezistencím přistupovat stejně: n Některé jsou epidemiologicky významné, jiné ne. n Některé se týkají jen jednoho antibiotika, jiné celé skupiny či několika skupin n Některé lze překonat zvýšeným dávkováním antibiotika (jde spíše o kvantitativní posun, „horší účinnost“ – časté např. u aminoglykosidů) n U jiných jde o rezistenci „buď anebo“. Pokud je, nelze ji překonat ani mnohonásobkem normální dávky Přenos genů pro rezistenci různými způsoby Selekce rezistentních kmenů Další důvod in vitro neúčinnosti: Bakterie v biofilmu Neúčinnost antibiotik zde může být způsobena n Nábojem usazených buněk n Sníženým množením bakterií n Mechanismy mezibuněčné signalizace (quorum sensing) n Vlivem imunitní odpovědi hostitele n Různé další Řešení n Myslet na reálnou skutečnost, že bakterie nežijí jen v planktonické formě, ale i ve formě biofilmu (zejména u některých typů infekcí) n Využívat kombinací antibiotik n Vedle MIC vyšetřovat i MBIC/MBEC, a to nejen na jednotlivá atb, ale i na kombinace n Využívat jinou než atb terapii (výměna katetru, lokální léčba a podobně) Epidemiologicky závažné kmeny (MRSA aj.) n Častí původci nozokomiálních nákaz n Komplikace hospitalizace, komplikace operací, zhoršení zdravotního stavu, úmrtí hospitalizovaných n Obrovské náklady na léčbu n Medializace problematiky, často s následkem paniky, která není konstruktivní Figurují i v politickém boji Medializace postihla zejména MRSA Mediální rozměr těchto kmenů n Týká se jen určitých typů (zejména MRSA) n Často ovlivňuje i zdravotnický personál n Lidé přitom mají strach z MRSA, ale pomíjejí jiné, rovněž velice závažné rezistence (VRE, ESBL, MLS rezistence stafylokoků) n Podobná situace je i u jiných mikrobiálních nemocí („masožravé streptokoky“, „šílené krávy“, „ptačí chřipka“ – často mají své „lidové názvy“) Obav ruče využívají různé firmy, které nabízejí „zaručené přípravky“. Zde pacientský „MRSA-kit-bag“ Obavy veřejnosti (včetně zdravotnické, zejména sester) n je třeba obrátit konstruktivním směrem (chování, které opravdu vede ke snížení riskantního chování ve vztahu k nemoci) n naopak je třeba zamezit nekonstruktivní panice, která má za následek tlak na zbytečné nezdůvodněné vyšetřování osob, které nejsou v riziku, zbytečné užívání léčiv a podobně MRSA, nebo ptačí chřipka? VRE (vankomycin rezistentní enterokoky) Enterokoky – charakteristika n Enterokoky jsou primárně rezistentní na řadu antibiotik (mimo jiné všechny cefalosporiny, ale také makrolidy, linkosamidy, horší je i účinnost G-penicilinu) n Enterococcus faecium (méně patogenní, ale více resistentní než E. faecalis) je navíc primárně rezistentní na ampicilin n K léčbě lze použít např. ko-trimoxazol, tetracykliny, chinolony. Glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin) jsou rezerva. Průšvih je, když ani tato rezervní antibiotika neúčinkují; a to je právě případ VRE. VRE v Brně n Na MÚ LF MU a FN USA Brno byly dosud zaznamenány pouze ojedinělé případy VRE n Naproti tomu na OKM FN Brno-Bohunice jsou VRE podstatně častější n Důvod (asi): VRE jsou časté u pacientů s nádorovým bujením leukocytárních buněk, a tito pacienti se v rámci JMK soustřeďují právě v bohunické nemocnici n I svatá Anna se ovšem udržuje ve stavu bdělosti a je pravděpodobné, že i zde se časem VRE vyskytnou Lékem volby je linezolid (SYNERCID) Meticilin rezistentní stafylokoky (MRSA) Historie MRSA n Původně byly i stafylokoky citlivé na penicilin, brzy však získaly rezistenci betalaktamázového typu n Meticilin poprvé použit 1960, o něco později byl použit příbuzný oxacilin (z různých důvodů ho používáme raději než původní meticilin) n První epidemický výskyt MRSA zaznamenán roku 1963, tehdy byl ovšem podíl MRSA 0,4 %. V roce 1973 to již bylo 10 % a 2004 43 % (z literárních údajů, pravděpodobně situace v USA – neuvedeno) n Podkladem je alterace „penicillin binding proteins“ MRSA jako medicínský problém n Stárnutí populace n Používání léčby ovlivňující imunitu n Používání nitrožilních katetrů a nitrotělních implantátů n Používání (a nadužívání antibiotik) To vše jsou určující faktory, které ovlivňují riziko výskytu (nejen) MRSA MRSA není virulentnější než jiný S. aureus n Oproti vžité představě je potřeba si uvědomit, že z hlediska schopnosti vyvolat infekci se kmeny MRSA chovají úplně stejně jako kterýkoli jiný zlatý stafylokok. Staphylococcus aureus (MRSA) Není MRSA jako MRSA n Mezi kmeny MRSA existují velké vzájemné rozdíly n Existuje populace tzv. EMRSA – epidemických MRSA, které se vyskytují především jako nemocniční kmeny. Jsou často polyrezistentní a například rezistence k erytromycinu je u nich téměř vždy doprovázena i rezistencí k linkosamidům n Naopak existují tzv. komunitní kmeny MRSA, které jsou většinou dobře postižitelné i běžnými nebetalaktamovými antibiotiky. V našich podmínkách zatím stále převažují. Aktuální situace v Brně n Vyskytují se sporadické případy MRSA ve všech nemocnicích, občas se vyskytne kmen MRSA i u ambulantního pacienta n Naštěstí zpravidla nedochází k významnějším epidemickým výskytům, zejména díky obecnému povědomí o nutnosti dodržovat pravidla pro ošetřování pacientů s MRSA n Některé kmeny jsou dobře citlivé na jiná antibiotika, pouze část kmenů je polyrezistentních Zlatý stafylokok MRSA – přístup k výskytu n Protistafylokokové očkování n Eliminace nosního nosičství zlatého stafylokoka (pouze u indikovaných osob, např. před chystanými operacemi n Opatření k redukci infekce žilních vstupů n Omezení používání dialyzačních kanyl n Opatření k omezení katetrových infekcí, zejména u pacientů s hemodialýzou a peritoneální dialýzou Podle www.ndt-educational.org/goldsmithslide.asp Hlášení a identifikace kmene n Všechny suspektní kmeny MRSA musí být pečlivě ověřeny a v případě pozitivity se hlásí jednak na oddělení, jednak ústavním epidemiologům n Součástí komunikace mikrobiologie s oddělením je konzultace vhodné a dostatečně dlouho trvající léčby infekce (jde-li o infekci a ne jen kolonizaci) n V případě výskytu kmene MRSA na oddělení se přistupuje k zavedení opatření, jejichž cílem je zamezit přenesení infekce na další pacienty Čím léčit? n U komunitních kmenů MRSA lze použít i ta nebetalaktamová antibiotika, na která je kmen in vitro citlivý (makrolidy, tetracykliny, ko-trimoxazol) n U polyrezistetntních kmenů je nutno použít glykopeptidová antibiotika (vankomycin, teikoplanin). S tím také souvisí požadavek nepoužívat tato antibiotika zbytečně, aby zůstala zachována citlivost alespoň na tato antibiotika n U rezistence na glykopeptidy, či jejich kontraindikace z důvodu stavu pacienta lze použít linezolid či některé z dalších nových antibiotik (např. quinupristin/dalfopristin) Vyšetřování na MRSA n U indikovaných pacientů se odebírá zpravidla výtěr z nosu a stěr z perinea, případně též z rány či jiného místa (tracheostomie apod.), kde lze předpokládat přítomnost MRSA n U takovýchto pacientů se také zpravidla provádí pravidelný screening během celé hospitalizace n Indikovaní pacienti = pacienti, kteří měli MRSA, přicházení z oddělení, kde se MRSA vyskytla, nebo přicházejí k provedení rizikové operace (pak není ani nutná „nebezpečná anamnéza“) Výskyt MRSA v Evropě, aneb Nejsme na tom tak zle VISA a VRSA n Jsou to zlaté stafylokoky intermediárně rezistentní (I) nebo úplně rezistentní (R) na vankomycin, případě i teikoplanin n Objevují se od roku 1997 n Zatím pouze jednotlivé případy, zejména v USA n Geny pro rezistenci získávají zřejmě od enterokoků n Nelze podcenit, i když se zatím nevyskytují n Řešení: ponechat glykopeptidy jako rezervní antibiotika pro indikované případy Od MRSA k VRE a VRSA MLS[B] rezistence Charakteristika MLS[B] rezistencí n Jde o společnou rezistenci k makrolidům, linkosamidům a streptograminu B. n Týká se stafylokoků, ale podobné rezistence lze pozorovat také u různých druhů streptokoků n Ne každý kmen rezistentní na erytromycin má tuto společnou rezistenci. Zejména komunitní kmeny zlatých stafylokoků mívají často jen izolovanou rezistenci na erytromycin n V některých případech jde o indukovaný typ rezistence: erytromycin indukuje rezistenci na linkomycin či klindamycin. V tom případě by se neměl použít ani jeden z nich. Širokospektré betalaktamázy (ESBL) ESBL – širokospektré betalaktamázy n Betalaktamázy TEM, SHV, CTX apod. n Vyskytují se především u enterobakterií: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, ale mohou být i u nefermentujících tyčinek n Existuje jich mnoho typů n geny pro ně jsou uloženy v plasmidech, mutace jsou časté, vznikají stále nové varianty n z betalaktamů zůstávají citlivé karbapenemy n Metalobetalaktamázy n Vyskytují se u G- nefermentujících bakterií n štěpí i karapenemy n zbývají citlivé monobaktamy (aztreonam) n málokdy u enterobakterií Induktory a selektory betalaktamáz n Tvorba některých betalaktamáz může být indukována používáním určitého antibiotika (induktoru). Příkladem induktoru je ko-amoxicilin n Nebezpečnější než induktory jsou však selektory: poměrně účinná antibiotika, která vyhubí citlivou část populace, a zůstanou pouze odolné, polyrezistentní kmeny. Příkladem jsou cefalosporiny třetí generace. Pokles jejich používání vedl ve všech nemocnicích k poklesu výskytu ESBL pozitivních kmenů. Spotřeba cefalosporinů a ESBL Aktuální situace n V nemocnici u sv. Anny jsou bohužel velmi běžné. Lokálně se jejich výskyt na určitých klinikách či odděleních daří omezit, obecně se však stále vyskytují velmi často n Časté na urologii, interně, ARK – často nozokomiální a chronické (lze se pokusit o přípravu autovakcíny) n Před několika lety byly vzácné, poté nástup ESBL-producentních klebsiel. Nyní již i E. coli a řada dalších enterobakterií Terapie a prevence Terapie: n Meropenem, imipenem, ertapenem, aminoglykosidy – jsou-li citlivé, n Cefalosporiny 4. generace či laktamáz se nedoporučují) n Náklady na tuto léčbu jdou do desítek tisíců/den Prevence: n Obdobná jako v případě MRSA – obecná opatření, vedoucí ke snížení rizika nozokomiálních nákaz n Cílená léčba neširokospektrými antibiotiky n Případně screening střevního nosičství (není běžné) Principy antibiotické politiky Převzato z přednášky prim. Jindráka z Nemocnice na Homolce pro studenty 2. LF UK v rámci výuky farmakologie n omezení používání antibiotik na léčbu infekcí n trvalé zvětšování prostoru cílené léčby na úkol empirické (tj. léčby „podle zkušenosti“) n eliminace nevhodné a chybně indikované léčby n eliminace chybné volby antibiotika n eliminace chybného dávkování a délky podávání Tolik pan primář Jindrák, další rozvinutí jednotlivých bodů už je moje J Omezení používání antibiotik n používání antibiotik u virových infekcí n používání antibiotik u neinfekčních onemocnění n používání antibiotik z rozpaků, „protože je to zvykem“, „protože to chce pacient“ n používání „profylaxe“ tam, kde to není indikováno a kde o žádnou profylaxi nejde n používání celkových antibiotik k lokální léčbě, často tam, kde vůbec není léčba indikována Je třeba poučit i pacienty Tam, kde má pacient normální mikroflóru, znamenají atb často nežádoucí zásah Individualizace podání atb n Každé předepsání atb by mělo být individuální, mělo by být použito takové atb a v takovém dávkování, aby to odpovídalo konkrétní situaci daného pacienta n Nelze objednávat antibiotika „do zásoby, aby na oddělení bylo“ Co s tím může dělat mikrobiologie? n Dlouhodobá spolupráce zejména s lékaři v.nemocnici. V ideálním případě každé podání zejména rezervního antibiotika je konzultováno s antibiotickým střediskem n V případě lékařů v ambulantní péči se doporučuje selektivní sdělování citlivosti n Uvedou se atb první, event. druhé volby n Citlivost na další atb se případně sdělí při telefonické konzultaci n Vůbec se nesděluje citlivost zjišťovaná z diagnostických důvodů Význam antibiotických středisek n Jsou zřizována při větších mikrobiologických odděleních n Snaží se o stálou spolupráci se všemi odděleními, vytváření pravidel pro profylaxi, popř. necílenou léčbu n Poskytují konzultaci v případě konkrétních pacientů n V případě tzv. vázaných antibiotik potvrzují jejich předepsání (dnes elektronický systém + telefon) Formálně vzato, nepovolují možnost předepsat atb, ale jeho úhradu pojišťovnou – riziko Ekonomika antimikrobiální léčby n Oblast antimikrobiální terapie má i jednu výhodu. V mnoha jiných oblastech je účinná a komfortní léčba drahá, levná léčba může být medicínsky horší n U antibiotik zpravidla platí, že medicínské hledisko (volit cíleně preparát s úzkým spektrem účinku, neselektující rezistentní kmeny) je také ekonomicky výhodné – tyto klasické preparáty bývají (levná) generika Problém je jen to, že je nechce nikdo vyrábět Spolupráce s veterináři n Problémem při komplexním řešení atb rezistence je také veterinární používání antibiotik n Ještě před nemnoha lety se antibiotika používala u zvířat i z jiných než terapeutických důvodů. To je nyní přinejmenším v EU zakázáno n Připouští se tedy jen terapeutické použití atb u zvířat, a to pokud možno použití takových atb, která se nepoužívají u člověka. Ovšem s ohledem na zkřížené rezistence to nemusí být dostatečné Používání antibiotik v EU (1997) Nashledanou Příště si dokončíme antibiotika a budeme pokračovat povídáním o molekulárních metodách a o pokusu na zvířeti