Glukosa v krvi. Diabetes mellitus Metabolismus glukosy, glukosemie a její regulace, poruchy metabolismu glukosy, diabetes mellitus, komplikace u DM, neenzymová glykace proteinů. Zdroje glukosy v krvi 1. Uveďte příklady zdrojů poskytujících exogenní glukosu v organismu. 2. Jakým způsobem je exogenní glukosa vstřebávána z lumen střeva do enterocytů? Jaká je energetická náročnost tohoto procesu? 3. Jaké je fyziologické rozmezí koncentrace glukosy v žilní krvi a) nalačno; b) po jídle? 4. Uveďte výchozí sloučeniny při glukoneogenezi. 5. Které aminokyseliny označujeme jako glukogenní? 6. V kterých orgánech může probíhat glukoneogeneze? 7. Charakterizujte reakce glukoneogeneze a odlišnosti u ireverzibilních reakcí glykolýzy. 8. Které metabolické děje jsou označovány jako Coriho cyklus a jaký je jejich význam? 9. Popište reakce vzniku glukosy z jaterního glykogenu. Které enzymy jsou k tomu potřebné? 10. Jakými transportními systémy se dostává glukosa z krve do a) hepatocytů; b) erytrocytů; c) buněk kosterního svalu; d) buněk CNS? 11. Jakým způsobem je glukosa transportována do adipocytů. Na čem je transport závislý? 12. Hexokinasa má Michaelisovu konstantu K[m] pro glukosu 50 mmol/l, enzym glukokinasa 10 mmo/l. Který z obou enzymů převážně katalyticky působí při nízké hladině glukosy v krvi? Jaký to má význam? Zdroje glukosy v pěti fázích 13. Doplňte tabulku: Fáze zdroje Glc I II III IV V Délka fáze . . . . . . . . . . . . . . . Hlavní zdroj Glc . . . . . . . . . . . . . . . Původ Glc v krvi . . . . . . . . . . . . . . . (. . . . .) . . . . . (játra, . . . . .) . . . . . (játra, . . . . .) Tkáně utilizující Glc z krve Všechny Všechny kromě jater. Omezeně: svaly, tuk. tkáň Všechny kromě jater Málo: svaly, tuk. tkáň CNS, Ercs, ledviny Málo: svaly . . . . ., ledviny Omezeně: CNS Hlavní zdroj energie pro CNS . . . . . . . . . Glc, ketonové látky Ketonové látky, Glc 14. Určete hlavní zdroj glukosy v krvi a) ráno po nočním lačnění; b) po jednodenním lačnění; c) po třídenním lačnění. 15. Kterou z výše uvedených pěti fází lze označit jako fázi a) resorpční; b) lačnění; c) hladovění? 16. Které tkáně/buňky jsou výhradními odběrateli glukosy z krve? 17. Který orgán je nejvíce ohrožen déletrvající hypoglykemií? 18. Na jak dlouhou dobu vydrží při lačnění zásoby jaterního glykogenu? 19. V jakém období lačnění je hlavním zdrojem energie pro CNS a) glukosa; b) ketonové látky? Hormonální regulace metabolismu glukosy a) "Klidové" hormony regulující glukosemii Uvolňování inzulinu z b-buněk pankreatu Glukosa vstupuje do b-buněk pankreatu pomocí GLUT 2 přenašečů a je fosforylována glukokinasou (GK) přítomnou v buňkách. Zvýšená hladina glukosy v krvi tak zvyšuje intenzitu glykolýzy a citrátového cyklu. Výsledkem je zvýšená syntéza ATP. Zvýšená produkce ATP inhibuje ATP-senzitivní K^+-kanály a vyvolává depolarizaci membrány. Důsledkem je influx Ca^2+ kanály závislými na membránovém potenciálu. Zvýšená hladina Ca^2+ stimuluje exocytózu inzulinu. Adrenalin a noradrenalin blokují uvolňování inzulinu. Uvolňování inzulinu z pankreatu je modulováno i signály z CNS, avšak jejich působení není pro uvolnění inzulinu nezbytné. Pankreatická GK tak zprostředkovává spojení mezi zvýšenou hladinou glukosy a uvolněním inzulinu b-buněk pankreatu a je proto označována jako glukosový sensor 20. Popište strukturu a syntézu a) inzulinu; b) glukagonu. 21. Jak rychle jsou inzulin a glukagon odstraňovány z krevního oběhu? 22. Jaký je význam stanovení C-peptidu v krvi? Účinky inzulinu a glukagonu 23. Ve schématu vyznačte barevně plnými čarami a šipkami děje, které probíhají v a) resorpční fázi (převažuje účinek inzulinu); b) postresorpční fázi (převažuje účinek glukagonu). 24. Které z jaterních enzymů glykolýzy a glukoneogeneze jsou pod hormonální kontrolou a) inzulinu; b) glukagonu? 25. Jak ovlivní zvýšení hladiny inzulinu plazmatické koncentrace a) glukosy; b) mastných kyselin? 26. Které děje ovlivňuje glukagon a) v játrech; b) v tukové tkáni? 27. Které děje ovlivňuje inzulin a) v játrech; b) v tukové tkáni; c) ve svalu? 28. Srovnejte význam glykogenolýzy pro sval a pro jaterní buňku. 29. Které hormony ovlivňují glykogenolýzu a) ve svalu; b) v játrech? 30. Popište sekvenci dějů, kterými je vyvoláno štěpení glykogenu po navázání glukagonu na membránový receptor v jaterní buňce. 31. Jak ovlivňuje struktura glykogenu rychlost jeho odbourávání? 32. Který enzym katalyzuje přeměnu glukosa-6-fosfátu na glukosu? Ve kterých tkáních se vyskytuje? 33. Za fyziologických podmínek je glukosa v resorpční fázi ve větší míře transportována to adipocytů. Jaký je další její osud? b) "Stresové" hormony ovlivňující glukosemii Adrenalin a glukokortikoidy (kortisol) 34. Za jakých situací dochází k uvolnění adrenalinu z chromafinních buněk do krve? 35. Jak ovlivní zvýšení hladiny adrenalinu koncentraci glukosy v krvi? 36. Jak ovlivňuje adrenalin hladinu inzulinu? 37. Jak je ovlivněn metabolismus glukosy adrenalinem a) v játrech; b) ve svalu? 38. Jak ovlivňují glukokortikoidy metabolismus glukosy a proteinů probíhajících a) ve svalu; b) v játrech? Diabetes mellitus (DM, diabetický syndrom) Příčina - nedostatečný účinek inzulinu (absolutní deficit při poruše sekrece nebo relativní deficit při poruše jeho působení v periferních tkáních – inzulinová resistence) Metabolický důsledek - porucha metabolismu glukosy, ale též proteinů a lipidů Klinický nález pro DM - chronická hyperglukosemie Mechanismus hyperglukosemie - snížený transport glukosy závislý na inzulinu (GLUT 4) - pokles utilizace glukosy v játrech (glykolýza) - zvýšená glukoneogeneze - zvýšená jaterní glykogenolýza Základní klasifikace* DM 1. typu DM 2. typu Prevalence 15–20 % diabetiků ~ 80–85 % všech diabetiků Dřívější označení inzulin-dependentní (IDDM) noninzulin-dependentní (NIDDM) Příčina autoimunitní destrukce b buněk inzulinová rezistence a/nebo porucha sekrece inzulinu Nedostatek inzulinu absolutní relativní Koncentrace inzulinu nízká nebo nepřítomen normální, často i zvýšená Věk manifestace dětství, mládí obvykle po 40. roce Nástup choroby akutní postupný Tělesná stavba astenický typ často obézní Sklon ke ketóze značný obvykle ne Dědičnost genetická predispozice genetická predispozice Typické klinické příznaky únava, polyurie, polydipsie (pocit žízně), únava, prodloužené hojení ran, polyfagie (pocit hladu) bakteriální infekce kůže, neuropatie *Další základní typy DM: Gestační DM a porucha glukosové tolerance (prevalence u 2 % těhotných žen; komplikace pro plod; riziko vzniku DM 2. typu u ženy v pozdějším věku). Ostatní specifické typy DM (příčiny: genetické defekty b-buněk nebo inzulinového receptoru, infekce, indukce léky, chemikáliemi, endokrinopatie, imunitně podmíněný, …). Poruchy metabolismu při diabetu (schéma se týká DM 1. typu, tj. inzulin << glukagon) 39. Doplňte do tabulky projevy nedostatku inzulinu, resp. nadbytku glukagonu u DM 1. typu: Děj Změna Důsledek Transport glukosy do . . . . . a . . . . . ¯ . . . emie Glykolýza v játrech . . . . . . . . . . Glukoneogeneze v játrech . . . . . . . . . . Lipolýza v adipocytech . . . . . koncentrace MK v plazmě b-oxidace MK v játrech produkce . . . . . v játrech Rychlost citrátového cyklu v důsledku snížené dostupnosti . . . . . ¯ množství . . . . . v játrech Produkce ketonových látek . . . . . . . . . . 40. Jaké metabolické příčiny vedou k hyperglukosemii? 41. Které děje budou ovlivněny nedostatkem inzulinu a) ve svalech; b) v tukové tkáni? 42. Jakou reakcí vzniká oxalacetát potřebný v citrátovém cyklu? 43. Proč při převažujícím účinku glukagonu není dostatek oxaloacetátu pro průběh citrátového cyklu? 44. Napište strukturní vzorce ketonových látek. 45. Co je příčinou vzniku ketonových látek?? Akutní komplikace DM · Ketoacidóza pH krve < 7,36 v důsledku zvýšené tvorby ketonových látek (glukosemie zvýšena 2,5-6krát nad fyziologické rozmezí) · Hyperosmolarita osmolarita nad 310 mmol/l, častější u DM 2. typu (glukosemie zvýšena 5-45krát nad fyziologické rozmezí) · Hypoglykemie u léčeného DM 46. U kterého typu DM se ketoacidóza častěji projevuje? 47. Jaké jsou metabolické příčiny diabetické ketoacidózy? 48. Které ketonové látky mají acidifikující účinek? Která z těchto ketonových látek převládá v krvi? 49. Za jakých okolností může nastat hypoglykemie u diabetika? Jaké jsou nejčastější projevy hypoglykemie? Dlouhodobé komplikace nekompenzovaných DM · Neenzymová glykace proteinů 50. Doplňte schéma neenzymové glykace proteinu (Maillardovy reakce): Amadoriho produkty bývají stanovovány jako glykované proteiny (fruktosaminy) pro zjištění informace o průběhu glykace za určité časové období odpovídající biologickému poločasu daného proteinu (glykovaný albumin 2-3 týdny, HbA[1c] 2-3 měsíce). Důsledky vzniku AGE a) Přímé: modifikace proteinů a změna jejich vlastností (inaktivace enzymů, inhibice tvorby regulačních molekul, snížená citlivost k proteolýze, abnormality ve funkci, zvýšená imunogenita), zesíťování glykoproteinů, indukce lipoperoxidace, …. b) Prostřednictvím receptorů pro AGE: indukce zánětu a oxidačního stresu (tvorba ·O2-, ·OH), mutace DNA, …. 51. Jak se změní náboj glykovaného proteinu oproti původnímu stavu? 52. Které faktory určují množství vzniklého glykovaného proteinu? 53. Jakým způsobem jsou utilizovány AGE modifikované LDL částice? Vznik jakého onemocnění je tím urychlen? 54. Které tkáně mají větší citlivost k chronickým komplikacím? · Aktivace "sorbitolové cesty" d-glukosa d-glucitol d-fruktosa hromadění v buňkách (neuropatie, katarakta) · Poruchy lipidového metabolismu 55. Jak se projeví nerovnováha mezi glukagonem a inzulinem na a) metabolismu TG v adipocytech; b) metabolismu lipoproteinů; c) metabolismu TG v játrech?