1
JÁTRA M E T A B O L I S M U S
© Biochemický ústav LF MU (V.P.) 2009
Biochemické funkce jater:
Játra metabolizují:
1/ sacharidy
2/ lipidy
3/ dusíkaté látky
4/ žlučová barviva
5/ hormony
6/ cizí látky / léčiva
7/ vitaminy
8/ minerální látky
3
Funkce jater!   l/ příjem látek 4/ detoxikace
21 metabolismus / skladování     / biotransformace
3/ zásobování látkami 5/ vylučování látek
Funkce iater:	
1/ příjem většiny živin z GIT	
2/ řízené zásobování základními sloučeninami:	glukosa,
	VLDL,
	ketolátky,
	plasmatické proteiny
3/ ureosyntéza	
4/ biotransformace xenobiotik (detoxikace)	
5/ exkrece: cholesterol,	
bilirubin,	
hydrofobní látky,	
některé kovy	5
Jaterní buňka
Erythnocyte_
Sinusoid -
Lípoprpteins —
Nucteus -
Mjcrobody-
WiiDchondrion
Dwnoflome _
6
Krevní zásobení hepatocytů, sinusoidy: í
v. centralis ® v. hepatica ® v. cava inferior
Central vein Sinusoids1
Stellate reticuloendothelial (Kupffer's) cell
Hepatocytes (liver cells)
a. hepatica ®
v. portae ®
Bile
canaliculus
ch of hepatic artery
Branch of hepatic portal vein
Bile duct
ductus choledochus
7
funkční jednotkou je jaterní acinus :
Hexagonální lalůčky kolem
sleziny
portální oblast s afferentními cévami
8
Metabolické oblasti v acinu :
terminálni hepatická venula
ductulus biliaris
Zona 1 - periportální oblast
Zona 3 - microcirkulační periferie
vysoké pO2
cytogeneze, mitoza četné mitochondrie glykogeneze a glykogenolyza proteosynteza ureosynteza
nízké pO2
vysoká aktivita ER (cyt P450, detoxikace)
pentozový cyklus
hydrolytické enzymy
zásoby glykogenu, zásoby tuku a barviv
synteza glutaminu
9
Nekrotické léze ve tvaru mořské hvězdice kolem terminálni hepatické venuly. Tento tvar vzniká nekrozou šířící se podél zony 3 acinu.
10
JÁTRA SACHARIDY
Játra a sacharidy:
• regulace glykémie
• skladování glykogenu (~ až 90 g)
glykogenese glykogenolysa
(insulin vs. glukagon + glukokortikoidy)
• glukoneogenese
(laktát, Ala, glycerol ® glukosa)
poznámka: samotná játra preferují využití mastných kyselin jako zdroje energie, glukosu „šetří" pro úpravy glykemie a pro zásobování ostatních tkání
12
Játra - enzymy sacharidového
metabolismu:
specifické jaterní enzymy
glukokinasa ® -6 -P frukto- ® -1 - P galakto-      ® -1 - P
• • r
jiné enzymy
Gal-1-P uridyl transferasa aldolasa hexokinasa
13
Regulace glykemie (postprandiální stav)
v. portae
az
22 mmol / l
I
játra (1/2 aZ 2/3 Glc ® hepatocyty)
aZ
11 mmol / l
krev
14
Hexokinasa a glukokinasa
activity 7 wo*/*-aktivita			
	r		+) stimulated by insult* __
		1               i 1 5        40 45	.20          /ě/cj «WH»///.
		ATP ADP Glc c-, öle f phesph&tast	
JÁTRA KETOLÁTKY
Ketolátky
H3C-CH-CH2—<        «"-►   HaC-C-CH-kf   S -7:7*
OH     + 2H »   \>^H   "CO
B-hydroxymáselná kys. acetoctová kys.
- CO2
O
H3C—C—CH3
Kyselina	
Acetoctová b-Hydroxymáselná	3,52 4,70
aceton
Ketolátky jako zdroj energie (1)
O
II
H3C-C-
O
A
■CH2—COOH sukcinyl-CoA   sukcinát ^
O
II | // H3C—C* 'CH^C
SCoA
H
S—CoA
2 H,C-C
O
Krebsův cyklus
\
energie
SCoA
18
Ketolátky jako zdroj energie (2)
(značný katabolismus bílkovin ® výrazná glukoneogenese, např. krátkodobé hladovění - 12 h - 3 dny)
SVAL
TUKOVÁ TKAN
36 g ) K*?™' V BUNKY
SVAL LEDVINY
Výrazná glukoneogenese umožňuje dostatečně zásobovat glukosou CNS. Ketolátky mohou být využívány dalšími orgány.
Ketolátky jako zdroj energie (3)
(omezený katabolismus bílkovin ® snížená glukoneogenese, např. dlouhodobé hladovění - 5-6 týdnů)
SVAL y
'ProtcúW
CNS
KREVNÍ BUŇKY
TUKOVÁTKÁŇ
Produkce glukosy nestačí k zásobení CNS ® využívány ketolátky. Jejich vstup do kosterního svalu, myokardu a ledvin zastaven (glukagon).
LEDVINY
MĚl ® 78 % B-hydroxymáselná kys. 20 % acetoctová kys.
2 % aceton
20
JÁTRA H O R M O N Y
Metabolismus steroidů - inaktivace
a zvýšení rozpustnosti ve vodě:
1/ redukce dvojných vazeb (včetně oxo-skupin) 2/ konjugace za tvorby glukosiduronátů
a sulfátů
3/ hlavní lokalizace: játra, ale také ledviny
- hlavní místo exkrece
ale:   testosteron ® 5a-dihydrotestosteron
(účinný metabolit !!)
22
Metabolismus thyroxinu a insulinu
• thyroxin ® deiodace ® konjugace
(glukuronová kys., H2SO4)
• insulin ® inaktivace cca 50 % (40-60)
při jediném průtoku krve játry
GSH insulin transhydrogenasa:
- S — S - (mezi řetězci insulinu)
I
- SH      HS -
23
Metabolismus katecholaminů
CH2-NH2
CH-OH
MAO
O
C
H aldehyd oxidasa
COOH
CH-OH
OH
COMT \
O
CH3
OCH3
OH
OH
noradrenalin
vanilmandlová kyselina
24
JÁTRA V I T A M I I Y
Játra - vitaminy:
• skladování liposolubilních vitaminu
( také skladování esterů retinolu a skladování cyanokobalaminu - B12)
• provitaminy ® vitaminy
( vit. D ® 25 -OH vit. D, p-karoten ® retinol )
• vitaminy ® koenzymy
26
Vitamin K
O
O
vitamin K ( n
K2 ( n K3 ( n
CH 3
4 )
6 ) 0 )
27
Vitamin K
COO"
CH2
CH2
—NH-CH-CO—
Glutamyl residue
COO"
CH-COO" i
CH2
— NH-CH-CO — f Carboxy glutamyl residue
á
OH
Vitamin K hydroquinone
Lipoate or NADPH
Vitamin K 2,3-epoxide
Lipoale 'or NADPH
coo--?*
I I
CH —C00~ I
Vitamin K quinons
Vitamin K :
COOH
karboxylace Glu
CH2 CO2
— (vitamin K)
CH
\
g-karboxyglutámová kys. (Gla) CH COOH
CH2
co/\
NH
COO- Ca2+
CH       COO     vazba Ca2+
CH
29
Změna vitaminu na hormon
® „kalcitriol":     25 - OH v játrech
1 -OH v ledvinách
(působením parathormonu)
Kalcitriol ® exprese genu CBP (calcium binding protein) ®
syntéza bílkoviny bohaté na -COOH skupiny v postranních řetězcích ®
vazba Ca2+
JÁTRA L I P ID Y DUSÍKATÉ LÁTKY
ENZYMY XENOBIOTIKA
Játra - lipidy: • specifické jaterní funkce:
- tvorba ketolátek (ketolátky nelze oxidovat
/ využít v játrech !)
- cholesterol ® žlučové kys.
konjugace (Gly, taurin)
- synteza VLDL a HDL
32
Játra - lipidy:
funkce i v jiných orgánech:
- syntéza a oxidace mastných kys.
- syntéza TAG a fosfolipidů
- syntéza cholesterolu (tenké střevo a játra
HMG - CoA
a
® 90 % syntézy cholesterolu) mevalonová kys.
apoB-cholesterol, žlučové kyseliny
steroidy
skelet neumí odbourat ® žluč (cholesterol, žlučové kys.) ® stolice
~      hydrofilní deriváty ® moč
33
Játra - lipidy:
cholesterol   ®   žlučové kys.
I
(monooxygenasy,
hl. endoplasmatické retikulum,
O2 , NADPH, cyt P- 450)
micely: fosfolipidy žlučové kys. cholesterol ®
žluč
FFA (volné mastné kyseliny)
toxické pro bb. membrány
TAG fosfolipidy
>   VLDL + HDL
(apoB) (apoA)
34
Játra - dusíkaté látky:
• bílkoviny krevní plasmy (s výjimkou Ig)
albumin, fibrinogen, faktory srážení krve, ... karboxylace g-Glu- (vit. K) v endoplasmatickém
retikulu
• metabolismus AA (aminokyselin)
(homeostasa AA v plasmě)
• syntéza močoviny
• puriny ® kys. močová
• syntéza kreatininu + cholinu
• „přestup" enzymů do plasmy
(LD, ALT, AST, OCT, GMT, ALP)
35
	1		^^^^	^ ZASTOUPENÍ m ENZYMŮ V   V ORGÁNECH
			AST MĚ	
—			ALT —	
■			GMD	glutamátdehydrogenasa
■			ID -CK LD J	iditoldehydrogenasa (= sorbitoldehydrogenasa) 36
AST
70 % mitAST, 30 % cytAST
• • • '
► ALT
► GMD i LD
MD **
LOKALIZACE ENZYMŮ V JATERNÍ BUŇCE
cytoplasma mitochondrie
„bilokulární" enzymy
37
Proč „bilokulární" enzymy ?
38
ENZYMOVÝ OBRAZ POŠKOZENÍ JATERNÍ BUNKY (aktivity enzymů v krvi)
jádro
39
infúzní roztok aminokyselin :
Nu t rarn i n  Neo CSX) 4
m m o L / L
4036322824* 201612*
84-
0
n
II
r
7
aminogram krevní plasmy :
normál vaLues in plasma 420T
373* 336294-
10     13     16 19
aisinoacids
u m
? 210 { 163126840
od
4
1
' 10 13 16 19 a m i n o a c i d s
Udržování homeostázy aminokyselin:
Koncentrace a vzájemné poměry aminokyselin v infúzním roztoku jsou zvoleny podle metabolické aktivity jater pro jednotlivé aminokyseliny (i jejich skupiny) a tedy jsou zcela odlišné od aminogramu krevní plasmy. Po průchodu směsi podaných aminokyselin játry má být dosaženo stavu, odpovídajícího normálnímu aminogramu. 40
Cyklus tvorby močoviny
1/ celý cyklus probíhá jen v jaterní buňce
2/ v enterocytu jsou možné reakce až po citrullin (— krev)
3/ jaterní buňka nemůže z krve citrullin přijmout (chybí přenašeč)
4/ ledvinová buňka zachytí citrullin a metabolizuje jej na Arg (— krev)
5/ Arg vstoupí do jater
41
Játra - cizí látky / léčiva:
• lipofilní ® hydrofilní -hydroxylace
- redukce/oxidace
- hydrolyza/konjugace
(glukuronová kys., sírová kys., Gly, ...)
• indukovatelnost „biotransformací"
• NH3 ® urea
42
Hb - degradace Játra - barviva
4S
Přeměna Hb
Rozpad erytrocytu a přeměna Hb na bilirubin (RES): 1/ slezina 2/ kostní dřeň 3/ játra Přenos bilirubinu plasmou ve vazbě na albumin (v obrázku:
„+A")
( Erys ® buňky RES: slezina, kostní dřeň, Kupferovy bb. jater )
44
45
46
MVMPPMMv
Ho^c-ipLc^c=)pLOH bUfirkn
H
HO
M    V M
bilivcrdin P    P    M M
P    M    M V
H      " H bilirubin
M M
HO
H    H>   H H
urobilin
biten
fsterkobilm )
MEMPPMME
WO
urobilinogen
^Hj-^^c-^-c-^k0H (fterUobiImogen)
urobilin OGEN uplnt hydrO&ENovany
48
albumin
bilirubin vázán na albumin
bilirubin vázán na ligandin
(= protein Y)
albumin
ER: konjugace bilirubinu na bisglukosiduronát (UDP-glukuronosy ltransferasa)
^ bilirubin líyandin ^ ylukosuluronal
Konjugace bilirubinu
49
OH
O        % 6
-Q GlcUA |-|Qiii.^ 1V-^Q
3
Bilirubin
bisglukosiduronát
(číslování uhlíkových atomů na původním porfyrinu - viz obr. 46) 50
Játra - žlučová barviva:
Hb ® biliverdin ® bilirubin
1 g ® 35 mg
6 -8 g / d
• cytosolové vazebné proteiny
(pro bilirubin + aniontová barviva - BSP)
• UDP-glukuronyl transferasa
(endoplasmatické retikulum)
• enterohepatální oběh (urobilinogeny, bilirubin)
• d-aminolevulát synthasa
51
Bilirubin - zdravý člověk :  Plasma: nek°iugovanV b"irubin
urobilinoidy a bilifusciny ~ 200 mg I d
Bilirubin - chybějící střevní mikroflora :
(novorozenec, dospělý po léčbě širokospektrými antibiotiky)
na vzduchu se mění na zelenou, urobiliny a bilifusciny nepřítomny
Hyperbilirubinémie
Příčina:     1) zvýšená tvorba bilirubinu
2) snížené vychytávání bilirubinu hepatocyry
3) snížená konjugace bilirubinu
4) porucha vylučováni bilirubinu do žluče
5) extrahepatálni porucha odtoku iJuce
Základní typy hyperbilirubinémie (N normální, TT značné zvýšenu i snížení, Q chybí)
		Bilirubin		Urobilinogeny	
Typ	v krvi	v moci	deriváty ve stolici	v krvi	v moči
Hemolytický (prehepatálni)	TT	0	polycholická stolice	T	T
Hepatocelulární (hepatálnj) ve vrcholu poruchy	TT		N. 1 *	TT l	TT * iazO
Obštrukční (posthepatální)	TT 4	T	iaiO .acholická stolice		iažO
Prehepatální (hemolytická) hyperbilirubinemie :
zvýšené urobilinogeny
nejsou dostatečně
odstraňovány
vysoké portální urobilinogeny
intenzivní příjem, konjugace a exkrece do žluče
onjugovany bilirubin
Stolice: polycholická (velká množství urobilinoidů a bilifuscinů)
nadměrný rozpad erytrocytu
Krevní sérum:
nekonjugovaný bilirubin zvýšen
vysoká dodávka urobilinogenů
(komplexy bilirubinu s albuminem neprocházejí glomerulárním filtrem)
Moč: zvýšené
urobilinogeny, (žádná bilirubinurie)
55
Hepatocelularní hyperbilirubinemie :
Výsledky biochemických testů záleží na tom, zda převažuje porucha příjmu, konjugace nebo exkrece bilirubinu játry.
porucha v příjmu, konjugaci nebo exkreci
portalní urobilinogeny
nejsou dostatečně odstraňovány
Krevní sérum: nekonjugovany bilirubin je zvýšen, jestliže je porušen jeho příjem nebo konjugace
konjugovaný bilirubin je zvýšen, jestliže je porušena jeho exkrece nebo odtok
ALT (a AST) mají zvýšeny katalytické koncentrace
urobilinogeny a konjugovaný bilirubin pře6hází do moče
(nikoliv nekonjug. bilirubin v komplexu
albuminem)
Stolice: normální skladba
(pokud není porušena exkrece)
Moč: zvýšené
urobilinogeny
d není porušena exkrece bilirubinu)
|.' bilirubinuric íkdvž se zwšuie koniueovanv plasmě )
Hepatocelulární ikterus způsoben
• zánětlivým onemocněním (infekční hepatitis)
• hepatotoxickými látkami (ethanol, acetaminofen = paracetamol = „Paralen", „Panadol", ...)
• autoimunitním onemocněním
chronická hepatitida může vyústit v jaterní cirhosu (fibrosu jaterních lalůčků)
Hyperbilirubinemie sérový bilirubin > 20 - 22 |amol / 1
Ikterus (žloutenka)   žlutavé zabarvení sklér a kůže
sérový bilirubin obvykle > 30 - 35 jimol / 1
59
Obštrukční (posthepatální) hyperbilirubinemie
prosakování konjugovaného a bilirubinu z hepatocytů do krevní plasmy
příjem bilirubinu ajeho konjugace
Krevní sérum:
konjugovaný bilirubin je zvýšen
koncentrace žlučových kyselin zvýšena, katalytická koncentrace ALP zvýšena
ubg
nízký konjugovaný bilirubin (pokud obstrukce není kompletní)
konjugovaný bilirubin přechází do moče
Stolice: urobilinoidy and bilifusciny sníženy nebo chybí (šedá, acholická stolice)
urobilinogeny
jsou sníženy nebo chybí
bilirubinurie
60
Stabilita žluči
příklad stabilní směsi (vrz graf, bod J"): 80 % konjugovaných žlučových kyselin 15% lecithmu (fosfatidylcholm) 5 % cholesterolu
Stabilní směs má bod svého složení pod žlutou křivkou ABC.
Z dalších (zde neuvedených) látek žluč obsahuje především bihrubmglukosiduronáty, bílkoviny a anorganické soli (viz dále)
100
«0
60 40 Percent bile salt
61
Játra - konjugované žlučové kyseliny
(„soli" žlučových kyselin)
OH
kyselina taurocholová ® CO — NH-CH2-CH2-SO3 -   H +
kyselina glykocholová ® CO-NH-CH2-COO-   H +
Názvu „soli" je použito pouze pro podobnost disociace konjugovaných žlučových kyselin s disociací (anorganických) solí. 62
Játra - tvorba žluče :
žluč	jaterní	žlučníková
anorganické soli	8,4	6,5
žlučové kyseliny	7 -14	32 - 115
cholesterol	0,8 -2,1	3,1 - 16,2
bilirubin glukosiduronáty	0,3 - 0,6	1,4
fosfolipidy	2,6 - 9,2	5,9
proteiny	1,4 -2,7	4,5
pH	7,1 -7,3	6,9 - 7,7
uvedeny jsou hmotnostní koncentrace ( g / l )
63
Funkce žluče :
Žlučové kyseliny emulzifikují ve střevě lipidy a vitamíny rozpustné v tucích.
Vysoké koncentrace žlučových kyselin a fosfolipidů stabilizují micelární disperzi cholesterolu ve žluči
(krystalizace cholesterolu ® cholesterolové žlučníkové kameny)
Exkrece cholesterolu a žlučových kyselin je hlavním způsobem odstraňování cholesterolu z těla.
Žluč také odstraňuje hydrofobní metabolity, léky, toxiny a kovy (např. Cu, Zn, Hg)
Neutralizace kyselé tráveniny (ve spojení s HCO3- z pankreatu)
64
JÁTRA M I NERÁ LY
Fe
Játra - minerály:
Fe   2/3 rezerv ve ferritinu (patologicky v hemosiderinu), transferrin
(= siderofilin) Cu   ceruloplasmin, syntéza
Mn, Co, Mo, Zn -střádání
I      deiodace thyroxinu
66
Fe Mr= 55,847
(n-1)d prvek ® nerozpustné oxidy a hydroxidy
P(S)-Fe = 14 -26 |imol . l-1 (muž) P(S)-Fe = 11-22 (imol . l-1 (žena)
denní výkyvy: ráno o 10-30 % vyšší hodnoty
• sideropenické anémie
(síděros = železo, penia = chudoba) - mikrocytární hypochromní anémie
• solubilní transferrinové receptory
v séru krevním = nejcitlivější indikátor nedostatku Fe v buňce. Ta tvoří až dvojnásobek receptoru, které se uvolní do krve.
• není vztah úměrnosti mezi koncentrací Fe v plasmě a 6 rozsahem absorpce Fe
Názvosloví i		
ferro- -	ferrosi-	—► Fe2+
~ hemo-	(hemoglobin)	
ferri- -	-> Fe3+	
~ hemi-	(hemiglobin)	
		68
Fe 4 -5 g celkem
3/4: hemoglobin + myoglobin ... ferritin
resorpce:
Fe3+ ® Fe2+  gastroferrin (glykoprotein,
žaludek)
duodenum
69
Vstřebávání Fe	(hl. duodenum a jejunum)
nedisociovatelné	redukující látky ® Fe2+
komplexy	(podpora vstřebávání)
fytáty*)	askorbová kys.
fosfáty	jantarová kys.
uhličitany	fruktosa
šťavelany	ethanol
	aminokyseliny (Cys)
	glutathion
*) fytová kyselina (v	zelenině)
= myo-inositol hexakis(dihydrogenfosfát)	
= inositol hexafosforečná kyselina 70	
skladování:
enterocyty -® ferritin (~ 23 % Fe)
kostní tkáň
vyčerpání kapacity ferritinu (játra)
® hemosiderin, Fe(OH)3 ~35 % Fe transport (plasma):
transferrin (= siderofilin)
2 Fe3+ / mol, 1/3 kapacity využita71
játra slezina
rovněž P-ferritin (= v krevní plasmě)
Transferrin (Trf) siderofilin
p1-globulin, glykoprotein, Mr= 79.600 P(S)-Trf = 2 -4 g . l-1
2 vazebná místa pro Fe3+, využita cca z 1/3
( P(S)-Fe = 11 - 26 umol . l-1 )
TIBC = total iron binding capacity
celková vazebná kapacita pro železo ( 45 - 72 umol . l-1)
volná vazebná kapacita
u sideropenických anémií: zvýšení Trf i TIBC
73
Vstup Fe do buňky
apotransferrin
Ferritin
74
Ferritin
• bílkovina, obsahující zásoby železa
• játra, slezina, kostní dřeň, střevní sliznice, (krevní buňky)
• malý podíl se uvolňuje do krevního oběhu
• koncentrace ferritinu je přímo úměrná zásobám Fe ve tkáních
• sideropenie: hodnota ferritinu klesá dříve
než vzroste [Trf]
75
Siderin (hemosiderin)
při extrémním zatížení Fe ® agregace ferritinu do většího komplexu = „siderin" (hemosiderin).
Organismus není vybaven přirozeným mechanismem, schopným vyloučit nadbytečné železo !!
76
Ferritin
24 shodných podjednotek ferritinu ® téměř kulovitá slupka
78
prof. MUDr. Dr.h.c.
Vilém LAUFBERGER,
DrSc.
(děkan LF MU 1932-33 ) objev ferritinu 1934
79
Distribuce Fe v organismu
JATERNl BUŇKY
Železo potravy
ENTEROCYTY
* transferrin-Fe3+
biosynteza transferinu
♦ Fe3+ ferritin
SLEZINA
Fe3+^^ ferritin \
odbourání hemoglobinu
ztráta krve
80
Distribuce Fe v organismu		
(celkem asi 4 g Fe) f^^^^^} Transport		Erythrocytes
\               \ Absorption 1 mg day 1 \               \ -*~	Transferrin 11 r \ myoglobin and enzymes 300 mg v J Tissues	/        ferritin \ f     haemosiderin | 1       250 mg (f) 1 V    1000 mg (m) 1 Reticuloendothelial system
81		
Syntéza hemu v játrech
U dospělého člověka nejsou játra důležitým hematopoetickým místem, ale přesto probíhá v játrech podstatná syntéza hemu. Kolem 85 % jaterního hemu je zabudováváno do cytochromu P450 (součásti monooxygenasy hladkého endoplasmatického retikula). Obměna cytochromu P450 je velmi rychlá. Proto důsledkem deficitu Fe může být snížení detoxikace léčiv a j. xenobiotik.
82
Hepcidin (1) i
peptid (25 AA), z 1/3 Cys (8 Cys), molekula = 1 řetězec, Mr cca 2.000 hormon regulující metabolismus Fe
(objeven v r. 2000)
hépar, hépatos = játra
caedere = zabíjet, ničit
syntezován v jaterních bb.
(méně v myokardu a pankreatu)
antimikrobiální a antifugální aktivita
jiný (dřívější) název:   LEAP-1 = liver-expressed antimikrobial peptide +)
„jaterní antimikrobiální peptid"
Hepcidin: • hormonální regulátor zásob a recyklace Fe
• snižuje absorpci Fe v duodenu
• brání uvolnění recyklovatelného Fe z makrofágů
• inhibuje transport Fe přes placentu
• snižuje dostupnost Fe pro pronikající patogeny ® protizánětlivý účinek
(může však dojít ke kombinaci tohoto „obranného" mechanismu s „autoagresivním" působením, kdy se vyvine těžká anemie z nedostatku Fe = „sideropenická anemie")
83
Hepcidin (2) :
-c-*— „Hepcidin = signál inhibující absorpci železa"
Koncentraci hepcidinu zvyšuje:  1/ zánětlivá stimulace (IL-6, glukokortikoidy)
2/ zátěž železem (transfuze)
= Fe stimuluje syntézu hepcidinu
Syntézu hepcidinu snižuje: hemolytická neb posthemorhagická anemie
Hepcidin je filtrován do primární moče,
v tubulech není resorbován ® U-[hepcidin] ukazuje rozsah jeho syntézy U-[hepcidin]  *wiac? P-[ferritin]
hepcidin je „Zrcadlovým obrazem"  transferinu     (syntéza transferinu je zánětlivými faktory i zátěží železem inhibována.
syntéza hepcidinu je za stejných podmínek stimulována )
Hepcidin = „protein akutní fáze 2. typu"
sem dále patří: fibrinogen
a2-makroglobulin ceruloplasmin
SERPINY (= inhibitory serinových proteáz =
a1-antitrypsin, a1-antichymotrypsin, ...
84
Fentonova reakce (1)
Fe2+ + H2O2   ®   Fe3+ + •OH + OH
Fe2+
* Fe3+
/
H   O   O H
•OH OH
85
Fentonova reakce (2)
Zpravidla se takto popisuje přeměna superoxidového anionradikálu •O2-(za přítomnosti peroxidu vodíku) na hydroxylový radikál •OH (hydroxylový anion a dikyslík).
Hydroxylový radikál je vysoce reaktivní !!
86
Železo v hemu - poznámka
Železo je vázáno v tetrapyrrolovém kruhu tak, že formálně byla dvě pyrrolová jádra zbavena na svých dusících H+. Takto vznikl na každém ze dvou dusíků volný elektronový pár. Dvojice elektronů je využita (na každém z obou jader) k vytvoření dativní kovalentní vazby s Fe2+.
Fe2+ zároveň přináší do molekuly hemu 2 kladné náboje, „ztracené" při odnětí 2 H+.
Hem v hemoglobinu je tedy elektricky neutrální a váže také elektricky neutrální molekuly (O2, CO). Oxidace železa na Fe3+ (® hemiglobin, methemoglobin) vede k získání 1 kladného náboje v molekule hemu. Hem pak jako kation váže anionty (např. CN-, ale nemůže už vázat elektricky neutrální molekuly - není tedy schopen přenášet kyslík).
Tyto skutečnosti jsou významné mj. pro toxikologii. 87
Haptoglobin (Hp)
a2-globulin krevní plasmy, glykoprotein (Mr= 86.000). Váže volný Hb, pokud se abnormálně vyskytuje v krevní plasmě. (2 Hb : 1 Hp) ® RES jater (Kupffe-rovy bb.)
[Existují 3 genetické varianty, složené ze 2 druhů bílkovinných řetězců („1 a 2" nebo „a a b"), které se kombinují ve dvou podjednotkách. Výsledek je Hp 1-1, Hp 2-1 a Hp 2-2].
Hemopexin (Hpx)
b1-globulin krevní plasmy (Mr= 57.000). Váže v krevní plasmě volný hem.
88
Vstřebávání a skladování Fe
HEMOSIDERIN hůře mobilizovatelná forma Fe
FERRITIN lépe přístupná forma Fe
Loss of blood
Phagocytosis
Chelating agents such as
desferoxamine can to some extent remove iron from transferrin
90