A D I P O K I N Y LEPTIN, ADIPONEKTIN, VISFATIN © Biochemický ústav LF MU (V.P.) 2008 l LEPTIN 2 Leptin (1994) leptov = tenký ® „štíhlý" vs. leptinová resistence ! 3 Leptin Mr = 16.000 původ: diferencované adipocyty (fundus žaludku, kosterní sval, játra, placenta, ...) • info o množství skladované energie v adipocytech ® hypothalamus 4 ob - gen: ob/ob mutace a normální myš 6 Deficit leptinu (ob-gen): heterozygotní mutace leptinového genu ® IR a hyperlipidemie homozygotní mutace ® ... zv. tělesné hmotnosti: New E ng J Med 334:292,1996. Leptin jako lék: 0123456789 Age in Years Adapted from Considine, et al., NewEngJ Med 334:292,1996. 94,5 kg z toho 55,9 kg tuk 1 rok: denně inj. rekombinantního lidského leptinu - 16,4 kg tuku redukce chuti na jídlo vytvořily se antileptinové protilátky (bez interference s účinkem hormonu!) (u heterozygotů nebylo takto dosaženo redukce hmotnosti) 8 Plodnost jedince: • nedostatečná produkce leptinu ® neplodnost • leptin je spojkou mezi tukovou tkání, hypothalamem a reprodukčním systémem („ukazuje, zda je dostatek energie pro reprodukci") • leptin potlačuje neuropeptid Y („NPY") ® snižuje účinek gonadotropinů (infertilita u mentální anorexie, u žen v koncentračních táborech ... muž ? ) 9 Leptin BLOOD -BRAIN BARRIER HYPOTHALAMUS ADIPOSE TISSUE LCrTIN EXTRACELLULAR REGION ■ TRANSMEMBRANE REGION □ INTRACELLULAR REGION |SHORT ISO FORM) | INTRACELLULAR. REGION |LONG ISOFORM) l'ŕitj 11XI i u, 2002, P-leptin: volný + vázaný na solubilní receptor (část buněčného receptoru). Účinek vazbou na transmembránovou část receptoru ve tkáních (hypothalamus, ovarium, ..), intracelulární část receptoru (červeně) může být různé délky. 10 Leptinová resistence: • sn. citlivosti vůči leptinu: 1. saturace transportu přes hematoencefalickou bariéru 2. abnormality v rozsahu aktivace leptinového receptoru a/nebo přenosu signálu • leptinová resistence: = sn. koncentrace rozpustného receptoru + sn. frakce vázaného leptinu. Leptinová resistece je nověji řazena k metab. syndromu zkratky: zv. = zvýšen, zvýšení sn. = snížen, snížení 11 Leptin nucleus arcuatus surrounded &v puncnsutic acini B^-adrenoreceptory metabolismus, relaxace střeva, vasodilatace, exprese genů zasahujících do regulace hmotnosti 12 Termogeneze (Landsberger): zv. IR + zv. tonu sympatiku — termogeneze (hnědá tuková tkáň) tvorba tepla brání ukládání nadbytku energie ve formě tukové tkáně překročení kapacity termogeneze ® obezita + zv. IR 13 Leptin a metabolismus: (Adapted Trom Pellymounter et al., Science 269:540, \ 3S5) 14 Leptin Neuropeptide V Metabolic effects * MPY secretion: v food daakc :: 4 Both weiahi ? ■ • . i Normaikai: and MiSuHr- .^UCÜ'IC Brain t Leptin synthesis Fat tissue hladinu leptinu zv./sn. r Releasing hormones - ■ ' Leptin Level: Insulin . rNF- v Lept in level: T3/T4 . l ,K. ■ ■V Main functions: Glucose uptake, Fat storage, Metabolism Pancreas Insulin secretion aver y i Skeletal muscle Glucose uptake and metabolism Hepatic glucose production 15 Leptin: potlačení chuti k jídlu ovlivnění výdeje energie cirkulující receptor (leptin vázající bílkovina Mr = 90.000) obezita: zv. leptinu potlačuje neuropeptid Y (NPY stimuluje chuť k jídlu, inhibuje růstový hormon -stimulací somatostatinu, snižuje účinek gonadotropinů, stimuluje osu hypofýza-nadledvina). • leptin + orexiny mohou být mozkovými mediátory, které vyvolají hypertenzi a energetickou nerovnováhu = obezitu (orexiny = peptidy, regulující příjem potravy v hypothalamu, ale také regulaci kardiovaskulární a sympatiku) • 6 typů receptoru 16 Leptin a tuková tkáň (1): • koncentrace P-leptinu je exponenciálně úměrná tukové tkáni (za předpokladu pravidelného stravovacího cyklu) stimulátory: přejídání, insulin a glukokortikoidy inhibitory: hladovění, cAMP • cirkadiánní rytmus: maximum v noci ~ 02:00 h (o 30 - 100 % vyšší) • vztah k tukové tkáni: např. BMI • u žen vyšší hodnoty leptinu v séru než u mužů, (a současně nižší hodnoty leptinového rozpustného receptoru u žen ® vyšší volná frakce ® zv. „účinnost" leptinu u žen??) • věková závislost jen u dětí a adolescentů • vzestup hodnot s věkem spojen s poklesem rozpustného leptinového receptoru ® vyšší volná frakce Leptin a tuková tkáň (2): • Hyperleptinémie - rys lidské obezity • Diabetes neovlivňuje leptin ani u štíhlých, ani u obézních • Tělesná hmotnost: 1/ ustálený stav: leptin odráží hmotnost celkového tělesného tuku 2/ zisk a úbytek hmotnosti: leptin je ukazatelem energetické nerovnováhy: Masívní přejídání 12 h ® zv. o ~ 50 % z bazální hodnoty 24 h hladovění ® sn. na ~ 30 % počátečních bazálních hodnot Podání běžného jídla neovlivňuje koncentraci leptinu. 18 Leptin vázající bílkoviny u štíhlých cirkuluje většina leptinu ve vázané formě u obézních: ve volné formě hyperleptinémie obézních je patrná z porovnání celkového leptinu. koncentrace volného leptinu klesá během krátkého hladovění rychleji u štíhlých. při nedostatku potravy a u štíhlých s malými zásobami energie ® cirkuluj ící leptin převážně ve vázané formě ® omezení dostupnosti leptinu pro hypothalamické receptory ® nedoj de k inhibičnímu vlivu hypothalamu na příjem potravy neb metabolický zisk energie. 19 Leptin v CSF: • na rozdíl od plasmy je jen nepatrně zvýšen u obézních • poměr CSF-leptin / P-leptin se logaritmicky snižuje s narůstajícím BMI 20 Tvorba leptinu : • tvorba leptinu j e primárně regulována změnami vyvolanými inzulínem v metabolismu adipocytů. • příjem tuku a Fru nezvyšuje sekreci insulinu ® tato forma úhrady energie zv. příjem energie a zv. přírůstek hmotnosti • nedostatečná produkce leptinu ® neplodnost 21 • IR a abdominální obezita — nízké koncentrace rozpustného leptinového receptoru — sn. poměr vázaný/volný leptin • u srdečních, déle trvajících vad: zv. P-leptinu + j eho solubilního receptoru — kardiální kachexie • jaterní cirhoza: zv. P-leptinu, ale nezměněn solubilní receptor 22 Leptinovy receptor: 23 MSH = melanocyty stimulující hormon MCR = receptor pro melanokortin MCH = melanin koncentrující h. CRH = kortikotropin uvolňující h. POMC = proopiomelanokortin CART = kokainem/amfetaminem regulovaný transkript POMC - štěpení podporuje leptin: pro-opio.melano.kortin (285 AA) ACTH (39 AA) prohormon konvertasa/ \ a-MSH ....... (13 AA) 1 vazba na receptor MCR4 ® anorektický účinek 25 IMipotropin (91 A A) —fc p-MSH (18 AA) endorfiny (31 - 16 AA) enkefaliny (5 AA) Mela noc ortin receptor (MC4fí) (blocked by AgRP) Ghrelin receptor A NPY/Peptide YY3-3Ó receptor Y2R Melanocortin receptor (MC3ft) NPY receptor Y1R Leptin receptor or insulin receptor Hypothalamus Third ventricle Ghralin Produced by the stomach. Conveys information 10 the hypothalamus. Actions: • Stimulates appetite, enhances use of corboliydrales and reduces fot utilization, increases gaslric rnoliiily and acid secretion and reduces locomotor octivity. Leptin ■< Peptide Ti3-3ri Produced in the intestine in response to the presence of food. Conveys information to the hypothalamus Action: • Suppresses appetite Insulin Produced by the beta cells of the Islets of Langerhans oi the pancreas. Actions: * Promotes transport of glucose from the circulation into tissues ■ Stimulates uptake ol glucose and deposition af glycogen in the liver • Decreases release oi ulucose by Ihe liver • Decreases food intake and increases energy expenditure acting in Ihe hypothalamus Energy expenditure NPY / AgRP orexigenni POMC / CART anorektické Leptin Produced by white adipose tissue. Conveys information to Ihe hypothalamus on the amount of energy stored in fat Actions: • Suppresses appetite • Alfocts energy expenditure • Regulates euroendocrine iunction and metabolism Adiponeetin PYY3-3Ď Resistin Ajdiponaclin Produced by adipose tissue. Action: • Decreases insulin resistance teiittn Produced by adipose tissue. Action: • In rodents, increases insulin resistance? • Action in humans not established Provided by Diagnostic Systems Laboratories, Inc. http://www.leptin-kits.com Gala. S.W, Cumcnne. VD. end ntonfmniL L.i. Ereqjy Hmripcijtajiij, Dbeart> JfJ £"^mr^ Uimnturk- tincxnr cwWkii in Endbcnnalcgt i r-ftnr 134. JUfH 26 ADIPONEKTIN 27 Adiponektin: (1996) Mr = 30.000 původ: adipocyty struktura: N-terminální doména ~ kolagen C-terminální globulární doména ~ C1q složku komplementu (homo)trimery i vyšší oligomerní struktury - spojení kolagenu podobnými částmi 28 Adiponektin 29 Human A dip one cti n Precursor A ili p on e c ti n L 14 LS 2LL ŕiíľqiiiľtiíľe Adiporíťtlin Precursor (222-244), (Cy&*)i (Human) CN G L Y A D N DIV D STFT