etiopatogeneze, specifické komplikace Diabetes mellitus F chronické metabolické a endokrinní onemocnění vznikající v důsledku nedostatečného působení inzulínu F provázené hyperglykémií a glykosurií XII/2008 -ČR 800.000 diabetiků (Evropa 23 mil.) 1995- 504.000 diabetiků, 1975- 250.000 Epidemiologie Prevalence DM v ČR kolem 8% Více než 90% DM2.typu,převaž.- ženy Děti 4-6%, v předškol. věku až 7% Glukóza • velmi citlivě a přesně regulována (3,9-5,6 mmol/l) • nejsnáze dostupný zdroj W -i jediný (CNS) • ost.tkáně (svaly, myokard) utiliz. i jiné zdroje (vol.MK) • zásob. zdroje glukózy -glykogen Biosyntéza inzulínu Gen-lokalizován na krátkém ram. 11.chromoz. F preproinzulín F proinzulín F inzulín + C peptid (30-120 min) Sekrece inzulínu F Bazální- cca 20j/den F Stimulovaná- po sekrečním stimulu • rychlá, první fáze,cefalická - zprostředkovaná hormonálně ( GIP,GLP-1) - 5-10 min - exocytóza granul z pohotovostních granul • prolongovaná, druhá fáze - závislá na potravinovém podnětu, trvá po dobu jeho působení, max 2-3 hod. -biosyntéza inzulínu de novo 2) Průběh stimulované sekrece v čase F Časná fáze - 30 min,. Vyplavení zásobního inzulínu v sekrečních granulích F Pozdní fáze - nově syntetizovaný inzulín, trvání podle trvání hyperglykemie, do 120min. po jídle se normalizuje F Při hyperglykemii trvání 4-5 hod -3. fáze - snížení sekrece inzulínu toxický efekt G Inzulínový receptor F Glykoprotein 460kDa (gen- krát.ram.19.chrom.) R 2 extracelulární podjednotky a R 2 -podjednotky- intramembranozně a extra- i intracelulárně - 3disulfidické můstky - inzulín se váže na a - stimulace tyrozinkinázy - stimulace proteinkinázové aktivity b snížení počtu receptorů vlivem hyperinzulinismu- down regulace Působení inzulínu 1 Zvýšení vstupu glu, aminokys, K,Mg,Ca icel. 3 Zvýšením počtu gluk. transportérů GLUT-4 3 Za baz.podmínek utilizace cca 2mg glu /kg/min 3 30-60% gl utilizováno v játrech è stimuluje anabolické a blokuje katabolické pochody v organismu JÁTRA: F zvýšení syntézy glykogenu - anabol.úč. zvýš.vychytávání glu buňkami a utilizace glu na periferii F snížení glukoneogeneze a glykogenolýzy- protikatabol.úč. - snížení glykémie Působení inzulínu 2 F zvýšení syntézy tuku- lipogeneze snížení lipolýzy- antilipolyt.úč. antiketogenní úč. F zvýšení syntézy bílkovin-anbol.úč. zvýšení syntézy RNA snížení proteolýzy- protikatabol.úč. Cukry tuky bílkoviny Snížené působení inzulínu [1][ ] příčiny: F chybění tvorby nebo porucha syntézy inz. a proinz., snížená produkce, tvorba defektního inz. F porucha uvolňování inz. z B bb. a prostupu do krevního řečiště F porucha transportu a porucha působení v cíl.org./ inz. rezistence- recept./. F porucha odbourávání inzulínu F zvýšená činnost antagonistů inzulínu Sníženým působení inzulínu 2 dochází ke F snížení transportu glukózy intracelulárně F zvýšení glukoneogenezy, snížení glykolýzy v játrech F zvýšení glykogenolýzy hyperglykémie Nedostatek inzulínu 1 F V tělesných bb. blokáda transportu gl. a aminokyselin b.membránou F V játrech zvýš.glykogenolýza zvýš. glukoneogeneze zvýš.proteolýza zvýš.výskyt mast.kys. F sníž.utilizace glu v periferii, sníž.proteosyntéza F zvýš.tvorba glu F zvýš tvorba glu zvýš.tvorba kys.pyrohr-glu F zvýš.tvorba močoviny F zvýš.tvorba neutr.tuku a lipoproteinů zvýš.tvorba ketolátek Nedostatek inzulínu 2 F V tukové tkáni zvýš.lipolýza sníž. lipogeneze F Ve svalu přednostní využití bílkovin a tuků – zvýš. mast. kyselin – zvýš. nabídka aminokyselin a mast. kys. játrům Protiinzulární hormony F Glukagon-A zvýš. štěpení glykogenu v játrech F STH,GH sniž. utilizaci glu F ACTH zvýš.glukokortikoidů F Glukokortikoidyzvýš.glukoneogeneze, zvýš.stim.inzulínu, sniž.perif. utilizaci glu F Adrenalin zvýš.glykogenolýza ve svalu, sníž.sekrece inzulínu F Hormony štítné žlázy F Somatostatin -D sníž. sekrece inzulínu F Pankreatický polypeptid ,VIP , Amylin -B sniž.sekreci inzulínu Klasifikace ADA 1998 1 1 DM typ I a) imunitně podmíněný absolutní deficit inzulínu b) idiopatický LADA brittle (50 tis., 50% neobézních diab.) 2 DM typ II inzulínová rezistence relativní deficit inzulínu Klasifikace ADA 1998 2 3 Jiné specifické typy 4 genetické defekty fce B buněk : MODY (domin.dědičnost,mladší věk,astenici,bez nutnosti inzul.) 4 genetické defekty účinku inzulínu 4 choroby exokrinního pankreatu 4 endokrinopatie 4 léky indukované 4 infekce (kong. rubeola, CMV, …) 4 vzácné imunologicky podmíněné 4 jiné genetické sy ( Down, Klinefelter, …) 4 Gestační DM Patogeneza DM 1.typu Eisenbarthovo schéma 1.Genetická susceptibilita DR 03(LADA), DR 04(dosp.), DQ 0302, DR04 (děti) 2.Spouštěcí mechnismus 3. Počínající inzulitida /ICA,ICSA,IA-2,GADA/ /IAA,PAA,ICSTA/ 4.Plně vyvinutá inzulitida (80%) 5.Manifestace diabetu 6.Nulová sekrece vlastního inzulínu DM 1.typu Patogeneza DM 2. typu (polygenní dědičnost-kromě MODY)) Přejídání, obezita fyzická aktivita (leptin) Inzulínová rezistence F Abnormální sekretorický produkt B bb. F Inzulínová rezistence v cílové tkáni (přetrvává i po podání exog. inzulínu) – primární porucha-mutace genů – sekundární porucha- normalizace po odstranění příčiny Orální glukózový toleranční test oGTT (2005) Laboratorní vyšetření Komplikace Akutní: I - Hypoglykemické koma Nejčastější příčina poruchy vědomí u diabetiků. Abnormálně snížená hladina glukózy v krvi ( jako kompl. léčby inzulínem n. PAD ) pod 3,3 mmol/l rozvoj klin.sympt. záleží na předchozí kompenzaci diabetu, na rychlosti vzniku a délce trvání hypoglykémie z předávkování inz., nepřiměřené časové podání, nevhodná volba druhu inzulínu z nepravidelný nebo nedostatečný příjem potravy z mimořádná n. nadměrná tělesná činnost z vzácněji u PAD ( horší, protrahované příznaky ) Hypoglykemické koma 2 Výskyt z bezpříznaková h.-pouze biochemický nález z mírná symptom.h.- pac. zvládne sám- 40-70% z závažná symptom. h.- asistence okolí- 20-30% z h.koma-10% u DM 1.typu, u DM 2- méně obv. častěji u nespoluporacujících pac, alkoholiků, s CHRI, na th beta blokátory, s autonomní neuropatií z nebezpeč. předávk. deriváty sulfonyurey- protrah. kritická h. až několik dní do vyloučení prep. z org. Hypoglykemické koma 3 Příznaky glukóza -jediný W zdroj pro mozkovou b. denní spotřeba cca 100g neuroglykopenie: cefalea, poruchy paměti, zmatené chování, dezorientace, agresivita, poruchy zraku, křeče, v těžších případech až bezvědomí zvýšená aktivita sympatoadrenálního systému: hlad, chvění v těle, pocení, palpitace, slabost, bledost, tachykardie, pocit neklidu, anxiety v Labor.: glykémie 2,8mmol/l moč: aceton O, cukr O ( + ) v Dif dg!! Hypoglykemické koma 4 terapie z 1. fáze - u lehké h.- přívod cukru p.o.- stačí 10-20g pak nutné se dojíst u těžší h.- iv. inj. n. infúze 10-20% G u bezvědomí- iv. inj. 40% G do 50ml, max do 120ml event. glukagon (-A bb.pankreatu-kontrareg. hormon -stimuly pro sekreci: hypoglykémie a stres-cestou aktivace sympatiku -v játrech štěpí glykogen=stimulace glykogenolýzy a glukoneogeneze z 2. fáze - dle příčiny zvážit potřebu úpravy léčby II - Hyperglykemické ketoacidotické koma (diabetická ketoacidóza) Závažná metabolická komplikace DM 1.typu z metabolická acidóza z hyperglykémie z deficit vody a minerálů z vyžaduje naléhavě léčbu inzulínem a nitrožilní úhradu tekutin z mortalita 3% (1-19%) Ketoacidotické koma 2 z Patogeneza:- deficit inzulínu (absol. n. relat.) - zvýšení koncentrace kontrareg. hormonů nedostatek inz. hyperglykémie glykosurie s osmot. diurézou dehydratace metabol. acidóza - nadprodukce ketolátek v játrech z Příčiny: infekce 28% nově zjištěný DM 13% IM 1% jiné 5% nejasné 43% Ketoacidotické koma 3 charakteristika z Hyperglykémie - glykémie obv.> 20mmol/l z Metabol. acidóza - pokles pH podle ASTRUPa <7,3 - koncentrace ketolátek v krvi > 5mmol/ - málo výrazná při vyšší reziduální sekreci inzulínu z dehydratace- chybí 5-8l vody Ketoacidotické koma 4 klinické příznaky z rozvoj pomalu - hodiny až dny z v počátku příznaky dekompenzace DM polyurie, polydipsie, slabost, hypodynamie, nechutenství, nauzea, někdy zvracení, bolesti břicha až příznaky imitující NPB (pseudoperitonitis diabetica) z v pokročilejším stadiu projevy hypovolémie a dehydratace: oligurie Kussmaulovo dých.- acidóza, poruchy vědomí, spavost, delirantní stavy, bezvědomí Ketoacidotické koma 5 z Dif.dg: hypoglykémie jiná kómata CMP Labor.parametry: moč, glykémie, iontogram ABR, KO-hematokrit, osmolalita séra, urea, kreatinin, amylázy terapie - ihned, nesnese odkladu z agresivní rehydratace z kontinuálně inzulín i.v. z kalium z alkalizace ?? bikarbonátem jen při gly < 7,1 opatrně Ketoacidotické koma 6 komplikace zejm. u pac. s delším trváním DM, starších a s chorobami cévními z kardiovaskulární - arytmie, srd. selhání z renální selhání z (edém mozku) z trombembolické komplikace z ARDS, infekční komplikace III - Hyperglykemické hyperosmolární koma (neketoacidotické) z Akutní komplikace DM 2.typu z velmi špatná prognóza - mortalita až 30-50% z extrémní hyperglykémie z těžká dehydratace z porucha vědomí Výskyt: 6-10x méně než diab. ketoacidóza, ale horší prognóza (věk, kompl.) z avšak pokud jako 1.projev recent. DM - výskyt až 2x vyšší Neketoacid. hyperosm. diab. koma 2 Příčina - relativní nedostatek inzulínu - manifestace recentního diabetu - infekce, operace, úraz - nedostatečný příjem tekutin (staří lidé) - dietní chyby, zvracení průjmy, ak. pankreatitida - některé léky ( diuretika, kortikoidy) Přítomný inzulín brání lipolýze a ketogenezi- ch y b í a c i d ó z a Neketoacid. hyperosm. diab. koma 3 klinické příznaky z Rozvoj pozvolný během dnů až týdnů: žízeň, polyurie, slabost, bolest hlavy, závratě, zvracení, dehydratace, hypotenze, neurol. příznaky, křeče, porucha vědomí, tachykardie až poruchy oběhu z hypovolémie zLaboratorně: glykosurie hyperglykémie ( i >50 mmol/l ) hyperosmolalita ( >320 mosm/l ) lab. zn. selhání ledvin IV - Laktacidotické koma z v souvislosti s léčbou biguanidy, nyní vzácně při respektování KI z laktát > 5-7 mmol/l ( norma 0,4 -1,19 ) z laktátová acidóza: cca u 10% diab. ketoacidózy jako projev tkáňové hypoperfuze z projev převahy anaerobní glykolýzy- - hypoxické stavy - tkáňová hypoxie při kardiální n.respirační insuficienci - současná onemocnění jater a ledvin Laktacidotické koma 2 Klinické přízn. z v popředí stav vedoucí k tkáňové hypoxii - vlastní příčina lakt. acidózy- težká hypoxémie, šokový stav, aj. z projevy metabolické acidózy hyperventilace, ac. v dechu Labor.: sníž. pH a aniontový deficit Mortalita značná Terapie: zákl. onem., při biguanidech i HD Komplikace Mortalita na kardiovaskulární choroby 3x u diabetiků než u nediabetiků 37x u diabetiků s nefropatií než u nediabetiků s nefropatií Závěr UKPDS FSnížení mikrovaskulárních komplikací o 25% při snížení HbA1C ze 7,9 na 7,0% (ze 6,4 na 5,4) Diabetická nefropatie F závažná mikroangiopatická pozdní komplikace diabetu, obou typů F jedna z nejčastějších příčin předčasné smrti diabetiků Fchronické progredující onemocnění ledvin Fproteinurie Fhypertenze Fpostupný pokles renálních funkcí Etiopatogeneze Faktory důležité pro rozvoj diabetické nefropatie: Fkompenzace diabetu Fhypertenze Větší či menší pokles TK u DM: vliv na KV příhody (ΔTK -6,0/-4,6 mm Hg) Hyperglykémie Eikosanoidy(TX-A2) glykace-AGE růstové faktory AT II polyoly, sorbitol IGF 1 endoteliny PDGF proteinkináza C TGF b hemodynamika oxidační stres růstová aktivita endotel.dysfunkce, proliferace proteosyntéza mezibuněčné hmoty permeabilita angiopatie Mikroalbuminurie Definice: MAU je hladina exkrece močového albuminu, která je klasicky nedetekovatelná reagenčními proužky pro proteinurii. Stádia diabetické nefropatie ( Mogensen 1993 ) Stádium Roky Laboratorně GF Komplikace trvání DM 1.Latentní současně s dg norma hyperfiltrace - hypertroficko DM hyperfunkční reverzibilní při striktní kontrole gly Stádia diabetické nefropatie ( Mogensen 1993 ) Stádium Roky Laboratorně GF Komplikace trvání DM 2.Incipientní 2 - 6 a)MAU intermitentní -po zátěži norma - 7 - 15 b) MAU trvalá 30-300 mg/ 24h a) redukce hyperfiltrace při ko gly, AHT:redukce MAU b) redukce MAU, prevence poklesu GFR Stádia diabetické nefropatie ( Mogensen 1993 ) Stádium Roky Laboratorně GF Komplikace trvání DM 3.Manifestní 15 - 20 o1ml/min PU > 500 mg/ /měs. retinopatie 24/h neuropatie ko gly: není reverzibilní AHT: zpomalení progrese Stádia diabetické nefropatie ( Mogensen 1993 ) Stádium Roky Laboratorně GF Komplikace trvání DM 4.Chronická nad 20 S-krea ¯ progrese renální S-urea vaskulárních insuficience S-kys.močová komplikací End stage kidney Algoritmus léčby diabetiků s MAU Kompenzace diabetu NE úprava kompenzace dobrá? ANO Zahájit th ACEI Nežád.úč. n.gravidita ANO přerušit. Jiná AHT NE TK<130/85 a sníž.MAU NE léčba TK(přidat AHT) ANO Opakovat vyš.každých 3-6 měs. Vyl.rizik.faktory Cíl:stabilníGFR. Stabilní n. snižující se MAU.TK. Zastoupení nefropatií u pacientů s DM Celkově bioptováno 231diabetiků : 93 pac.s dg.DN 138 s jinou nefropatií Chronická terapie diabetu F Dietní a režimová opatření F PAD F Inzulínoterapie Rozdělení PAD F Sekretagoga inzulinu F Léky ovlivňující inzulinovou rezistenci F Léky ovlivňující vstřebávání G F Inkretiny Sekretagoga inzulinu stimulací uvolňování inzulinu z pankreatu. Tento účinek je závislý na fungujících beta-buňkách F Krátkodobá - nová skupina NSU preparátů (repaglinid -Novonorm, natiglinid- Starlix) F Střednědobá- preparáty sulfonylurey s kratší dobou účinku (gliclazid- Diaprel, gliquidon-Glurenorm, glimepirid- Amaryl) F Dlouhodobá- SU preparáty dlouhodobé (glibenclamid-Maninil) Krátkodobá sekretagoga F Prakticky upravují porušenou časnou fázi stimulované sekrece inzulinu F Podávají se preprandiálně ve 2-4 dávkách denně F Jsou vhodná pro komb. s léky ovlivňujícími IR i zpomalujícími vstřebávání G Léky ovlivňující IR F Biguanidy F Metformin - jediný v současné době doporučovaný preparát této skupiny F Ovlivňují převážně hepatální IR F Snížení glukoneogenezy v játrech F Určitý anorektický efekt F Omezení vstřebávání G střevem F nezvyšuje se vyluč. inzulinu, v monoterapii tedy nehrozí hypoglykémie F Inzulinové senzitizéry – Thiazolidinediony agonisté PPARγ receptorů- snižují IR v tuk, sval.tk, játrech - působí zejm. na inzulin dependentní odsun glukózy do sval. a tuk. tkáně (NÚ: retence tekutin) Rosiglitazon (Avandia) Pioglitazon (Actos) Léky ovlivňující vstřebávání G F Inhibitory alfa glukosidáz - F Akarboza F Miglitol F podání prandiálně, možnost monoterapie i kombinace, nežádoucí vedlejší účinky a poučení pro případ hypoglykemie při kombinované terapii Inkretiny gliptiny GLP-1, GIP- secernovány ve střevě v závislosti na příjmu potravy, stimulují vyluč. inzulínu z beta bb. GLP-1 je metabolizován enzymem DPP-4, který inkretiny inaktivují účinek inkretinů je závislý na glykémii F sitagliptin- Januvia p.o. F exenatid- Byetta receptor Inzulínoterapie -humánní inz. F krátkodobě působící inzulíny F dlouhodobě působící F analoga – sekvence aminokyselin - změna vlastností Ø IKT- inzulínový konvenční režim Ø IIT- inzulínový intenzifikovaný režim Ø CSII- kontinuální subkutánní injekce inzulínu - inzulínová pumpa) Indikace inzulínové terapie : --DM 1 --u DM2 F KRÁTKODOBÉ : akutní stres ( operace, úraz, infekce, perioperační období, ohrož. živ. fcí) těhotenství F DLOUHODOBÉ: selhání režimových opatření a PAD alergie na PAD jiné kontraindikace PAD Aplikační technika F Stříkačky + jehly F Jednorázové sety F Inzulínové aplikátory - pera F Inzulínová pumpa - CSII Selfmonitoring F G a Ac v moči F G v séru proužky - orientačně F G glukometry ( nově i ketolátek) F SENZORY - kontinuální monitorace Léčebná schémata F MONOTERAPIE x KOMBINACE s PAD Krátkodobá analoga F Ještě blíže napodobují fyziologii časné fáze sekrece, než krátkodobý inzulín F Snižují postprandiální hyperglykemie až o 50 % F Zlepšují celkovou kompenzaci (glykoHb) F Snižují výskyt hypoglykémií i u DM 2.typu F Zlepšují kvalitu života Krátkodobá analoga F Umožňují snížení počtu jídel ( výhodné u redukcí hmotnosti) F Umožňují snížení celkové denní dávky inzulínu F Lze je využít i u přísných redukčních diet Nevýhody: Větší počet aplikací denně Zvýšení nákladů (selfmonitoring) Nutnost změny návyků (dietních, režimových) Dlouhodobá analoga