Lékařská mikrobiologie pro ZDRL Týden 6: Antibiotika II Co nás dnes čeká n Už minule jsme si udělali přehled antibiotik n Dnes nás čeká n povídání o mikrobiálních rezistencích a polyrezistetních kmenech n povídání o tzv. antibiotické politice n Testování citlivosti bakterií na atb nám zůstane na příště Rezistence mikrobů na antimikrobiální látky n Primární rezistence: všechny kmeny daného druhu jsou rezistentní. Příklad: betalaktamová atb nepůsobí na mykoplasmata, která vůbec nemají buněčnou stěnu. n Sekundární rezistence: vznikají necitlivé mutanty, a ty při selekčním tlaku antibiotika začnou převažovat. (Escherichie mohou být citlivé na ampicilin, ale v poslední době výrazně přibývá rezistentních kmenů Mechanismy rezistence I n Mikrob zabrání vniknutí antibiotika do buňky n Mikrob aktivně vypuzuje atb z buňky n Mikrob změní cílový receptor nebo nabídne antibiotiku falešný receptor n Mikrob prodělá metabolické změny, jež atb zabrání vyvinout účinek v obvyklých cílových strukturách n Mikrob enzymaticky štěpí antibiotikum (například betalaktamázy štěpí betalaktamová antibiotika) Mechanismy rezistence II: vzájemné rozdíly mezi nimi n Některé rezistence jsou kódovány chromozomálně n Jiné naopak plasmidově, přičemž plasmidy mohou být předávány vnitro- i mezidruhově n Některé jsou typu „buď – anebo“, čili fungují, ať je dávka malá, nebo velká n U jiných se dá rezistence překonat zvýšením dávky antibiotika (hlavně u aminoglykosidů) n U druhé skupiny je obtížné genotypové určení Eflux (aktivní vypuzení ven) Silnější chinolon (ciprofloxacin) je ještě účinný, slabší už ne. Ale i při použití toho silnějšího je nutná opatrnost! Mechanismy rezistence u betalaktamových antibiotik Betalaktamová antibiotika se používají nejvíc, proto si je rozebereme podrobněji n Změna penicilin-vázajících proteinů (penicilin binding proteins, PBP), např. u MRSA n Produkce betalaktamáz, například: n Stafylokokové penicilinázy n Penicilinázy enterobakterií n Cefalosporinázy různých mikrobů n Širokospektré betalaktamázy n Snížená propustnost membrány Betalaktamázy n Existuje jich různé typy, mohou být účinné proti všem či většině betalaktamových atb či jen proti některým z nich n Mohou být kódovány chromozomálně i plasmidově n Principem je vždy rozštěpení betalaktamového kruhu Změna PBP (penicilin binding proteins) Resistence – shrnutí n Jak jsme viděli, je celá řada mechanismů rezistence, a celá řada možností genetického kódování n Tudíž nelze ke všem rezistencím přistupovat stejně: n Některé jsou epidemiologicky významné, jiné ne. n Některé se týkají jen jednoho antibiotika, jiné celé skupiny či několika skupin n Některé lze překonat zvýšeným dávkováním antibiotika (jde spíše o kvantitativní posun, „horší účinnost“ – časté např. u aminoglykosidů) n U jiných jde o rezistenci „buď anebo“. Pokud je, nelze ji překonat ani mnohonásobkem normální dávky Přenos genů pro rezistenci různými způsoby Selekce rezistentních kmenů Další důvod in vitro neúčinnosti: Bakterie v biofilmu Neúčinnost antibiotik zde může být způsobena n Nábojem usazených buněk n Sníženým množením bakterií n Mechanismy mezibuněčné signalizace (quorum sensing) n Vlivem imunitní odpovědi hostitele n Různé další Řešení n Myslet na reálnou skutečnost, že bakterie nežijí jen v planktonické formě, ale i ve formě biofilmu (zejména u některých typů infekcí) n Využívat kombinací antibiotik n Vedle MIC vyšetřovat i MBIC/MBEC, a to nejen na jednotlivá atb, ale i na kombinace n Využívat jinou než atb terapii (výměna katetru, lokální léčba a podobně) Epidemiologicky závažné kmeny (MRSA aj.) n Častí původci nozokomiálních nákaz n Komplikace hospitalizace, komplikace operací, zhoršení zdravotního stavu, úmrtí hospitalizovaných n Obrovské náklady na léčbu n Medializace problematiky, často s následkem paniky, která není konstruktivní Figurují i v politickém boji Medializace postihla zejména MRSA Mediální rozměr těchto kmenů n Týká se jen určitých typů (zejména MRSA) n Často ovlivňuje i zdravotnický personál n Lidé přitom mají strach z MRSA, ale pomíjejí jiné, rovněž velice závažné rezistence (VRE, ESBL, MLS rezistence stafylokoků) n Podobná situace je i u jiných mikrobiálních nemocí („masožravé streptokoky“, „šílené krávy“, „ptačí chřipka“ – často mají své „lidové názvy“) Obav ruče využívají různé firmy, které nabízejí „zaručené přípravky“. Zde pacientský „MRSA-kit-bag“ Obavy veřejnosti (včetně zdravotnické, zejména sester) n je třeba obrátit konstruktivním směrem (chování, které opravdu vede ke snížení riskantního chování ve vztahu k nemoci) n naopak je třeba zamezit nekonstruktivní panice, která má za následek tlak na zbytečné nezdůvodněné vyšetřování osob, které nejsou v riziku, zbytečné užívání léčiv a podobně MRSA, nebo ptačí chřipka? VRE (vankomycin rezistentní enterokoky) Enterokoky – charakteristika n Enterokoky jsou primárně rezistentní na řadu antibiotik (mimo jiné všechny cefalosporiny, ale také makrolidy, linkosamidy, horší je i účinnost G-penicilinu) n Enterococcus faecium (méně patogenní, ale více resistentní než E. faecalis) je navíc primárně rezistentní na ampicilin n K léčbě lze použít např. ko-trimoxazol, tetracykliny, chinolony. Glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin) jsou rezerva. Průšvih je, když ani tato rezervní antibiotika neúčinkují; a to je právě případ VRE. VRE v Brně n Na MÚ LF MU a FN USA Brno byly dosud zaznamenány pouze ojedinělé případy VRE n Naproti tomu na OKM FN Brno-Bohunice jsou VRE podstatně častější n Důvod (asi): VRE jsou časté u pacientů s nádorovým bujením leukocytárních buněk, a tito pacienti se v rámci JMK soustřeďují právě v bohunické nemocnici n I svatá Anna se ovšem udržuje ve stavu bdělosti a je pravděpodobné, že i zde se časem VRE vyskytnou Lékem volby je linezolid (ZYVOXID) a quinupristin/dalfopristin (SYNERCID) Meticilin rezistentní stafylokoky (MRSA) Historie MRSA n Původně byly i stafylokoky citlivé na penicilin, brzy však získaly rezistenci betalaktamázového typu n Meticilin poprvé použit 1960, o něco později byl použit příbuzný oxacilin (z různých důvodů ho používáme raději než původní meticilin) n První epidemický výskyt MRSA zaznamenán roku 1963, tehdy byl ovšem podíl MRSA 0,4 %. V roce 1973 to již bylo 10 % a 2004 43 % (z literárních údajů, pravděpodobně situace v USA – neuvedeno) n Podkladem je alterace „penicillin binding proteins“ MRSA jako medicínský problém n Stárnutí populace n Používání léčby ovlivňující imunitu n Používání nitrožilních katetrů a nitrotělních implantátů n Používání (a nadužívání antibiotik) To vše jsou určující faktory, které ovlivňují riziko výskytu (nejen) MRSA MRSA není virulentnější než jiný S. aureus n Oproti vžité představě je potřeba si uvědomit, že z hlediska schopnosti vyvolat infekci se kmeny MRSA chovají úplně stejně jako kterýkoli jiný zlatý stafylokok. Staphylococcus aureus (MRSA) Není MRSA jako MRSA n Mezi kmeny MRSA existují velké vzájemné rozdíly n Existuje populace tzv. EMRSA – epidemických MRSA, které se vyskytují především jako nemocniční kmeny. Jsou často polyrezistentní a například rezistence k erytromycinu je u nich téměř vždy doprovázena i rezistencí k linkosamidům n Naopak existují tzv. komunitní kmeny MRSA, které jsou většinou dobře postižitelné i běžnými nebetalaktamovými antibiotiky. V našich podmínkách zatím stále převažují. Aktuální situace v Brně n Vyskytují se sporadické případy MRSA ve všech nemocnicích, občas se vyskytne kmen MRSA i u ambulantního pacienta n Naštěstí zpravidla nedochází k významnějším epidemickým výskytům, zejména díky obecnému povědomí o nutnosti dodržovat pravidla pro ošetřování pacientů s MRSA n Některé kmeny jsou dobře citlivé na jiná antibiotika, pouze část kmenů je polyrezistentních Zlatý stafylokok MRSA – přístup k výskytu n Protistafylokokové očkování n Eliminace nosního nosičství zlatého stafylokoka (pouze u indikovaných osob, např. před chystanými operacemi n Opatření k redukci infekce žilních vstupů n Omezení používání dialyzačních kanyl n Opatření k omezení katetrových infekcí, zejména u pacientů s hemodialýzou a peritoneální dialýzou Podle www.ndt-educational.org/goldsmithslide.asp Hlášení a identifikace kmene n Všechny suspektní kmeny MRSA musí být pečlivě ověřeny a v případě pozitivity se hlásí jednak na oddělení, jednak ústavním epidemiologům n Součástí komunikace mikrobiologie s oddělením je konzultace vhodné a dostatečně dlouho trvající léčby infekce (jde-li o infekci a ne jen kolonizaci) n V případě výskytu kmene MRSA na oddělení se přistupuje k zavedení opatření, jejichž cílem je zamezit přenesení infekce na další pacienty Čím léčit? n U komunitních kmenů MRSA lze použít i ta nebetalaktamová antibiotika, na která je kmen in vitro citlivý (makrolidy, tetracykliny, ko-trimoxazol) n U polyrezistetntních kmenů je nutno použít glykopeptidová antibiotika (vankomycin, teikoplanin). S tím také souvisí požadavek nepoužívat tato antibiotika zbytečně, aby zůstala zachována citlivost alespoň na tato antibiotika n U rezistence na glykopeptidy, či jejich kontraindikace z důvodu stavu pacienta lze použít linezolid či některé z dalších nových antibiotik (např. quinupristin/dalfopristin) Vyšetřování na MRSA n U indikovaných pacientů se odebírá zpravidla výtěr z nosu a stěr z perinea, případně též z rány či jiného místa (tracheostomie apod.), kde lze předpokládat přítomnost MRSA n U takovýchto pacientů se také zpravidla provádí pravidelný screening během celé hospitalizace n Indikovaní pacienti = pacienti, kteří měli MRSA, přicházení z oddělení, kde se MRSA vyskytla, nebo přicházejí k provedení rizikové operace (pak není ani nutná „nebezpečná anamnéza“) Výskyt MRSA v Evropě, aneb Nejsme na tom tak zle VISA a VRSA n Jsou to zlaté stafylokoky intermediárně rezistentní (I) nebo úplně rezistentní (R) na vankomycin, případě i teikoplanin n Objevují se od roku 1997 n Zatím pouze jednotlivé případy, zejména v USA n Geny pro rezistenci získávají zřejmě od enterokoků n Nelze podcenit, i když se zatím nevyskytují n Řešení: ponechat glykopeptidy jako rezervní antibiotika pro indikované případy Od MRSA k VRE a VRSA MLS[B] rezistence Charakteristika MLS[B] rezistencí n Jde o společnou rezistenci k makrolidům, linkosamidům a streptograminu B. n Týká se stafylokoků, ale podobné rezistence lze pozorovat také u různých druhů streptokoků n Ne každý kmen rezistentní na erytromycin má tuto společnou rezistenci. Zejména komunitní kmeny zlatých stafylokoků mívají často jen izolovanou rezistenci na erytromycin n V některých případech jde o indukovaný typ rezistence: erytromycin indukuje rezistenci na linkomycin či klindamycin. V tom případě by se neměl použít ani jeden z nich. Širokospektré betalaktamázy (ESBL) ESBL – širokospektré betalaktamázy n Betalaktamázy TEM, SHV, CTX apod. n Vyskytují se především u enterobakterií: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, ale mohou být i u nefermentujících tyčinek n Existuje jich mnoho typů n geny pro ně jsou uloženy v plasmidech, mutace jsou časté, vznikají stále nové varianty n z betalaktamů zůstávají citlivé karbapenemy n Metalobetalaktamázy n Vyskytují se u G- nefermentujících bakterií n štěpí i karapenemy n zbývají citlivé monobaktamy (aztreonam) n málokdy u enterobakterií Induktory a selektory betalaktamáz n Tvorba některých betalaktamáz může být indukována používáním určitého antibiotika (induktoru). Příkladem induktoru je ko-amoxicilin n Nebezpečnější než induktory jsou však selektory: poměrně účinná antibiotika, která vyhubí citlivou část populace, a zůstanou pouze odolné, polyrezistentní kmeny. Příkladem jsou cefalosporiny třetí generace. Pokles jejich používání vedl ve všech nemocnicích k poklesu výskytu ESBL pozitivních kmenů. Spotřeba cefalosporinů a ESBL Aktuální situace n V nemocnici u sv. Anny jsou bohužel velmi běžné. Lokálně se jejich výskyt na určitých klinikách či odděleních daří omezit, obecně se však stále vyskytují velmi často n Časté na urologii, interně, ARK – často nozokomiální a chronické (lze se pokusit o přípravu autovakcíny) n Před několika lety byly vzácné, poté nástup ESBL-producentních klebsiel. Nyní již i E. coli a řada dalších enterobakterií Terapie n Meropenem, imipenem, případně nebetalaktamová antibiotika (chinolony, aminoglykosidy, polypeptidy) – jsou-li na ně kmeny citlivé a nejsou-li kontraindikace z důvodu např. toxicity n Cefalosporiny 4. generace či kombinace cefalosporinů 3. generace s inhibitory betalaktamáz se nedoporučují ani v případě, že v testu citlivosti vyjdou jako účinné n Náklady na tuto léčbu jdou do desítek tisíců/den Prevence n Obdobná jako v případě MRSA – obecná opatření, vedoucí ke snížení rizika nozokomiálních nákaz n Cílená léčba neširokospektrými antibiotiky n Případně screening střevního nosičství (není běžné) Betalaktamázy typu ampC n Jsou to také širokospektré betalaktamázy, jsou ale odlišné od širokospektrých betalaktamáz typu ESBL n Existují konstitutivní ampC betalaktamázy; u jejich nálezu se léčí stejně jako u ESBL, pouze je možno navíc použít i cefalosporiny IV. generace n Pak ještě existují tzv. inducibilní ampC betalaktamázy, kde se rezistence objeví jen při indukci např. kyselinou klavulanovou. Do výsledku se píše „citlivé, ale při dlouhodobé léčbě může tato léčba selhat“. Principy antibiotické politiky Převzato z přednášky prim. Jindráka z Nemocnice na Homolce pro studenty 2. LF UK v rámci výuky farmakologie n omezení používání antibiotik na léčbu infekcí n trvalé zvětšování prostoru cílené léčby na úkol empirické (tj. léčby „podle zkušenosti“) n eliminace nevhodné a chybně indikované léčby n eliminace chybné volby antibiotika n eliminace chybného dávkování a délky podávání Tolik pan primář Jindrák, další rozvinutí jednotlivých bodů už je moje J Omezení používání antibiotik n používání antibiotik u virových infekcí n používání antibiotik u neinfekčních onemocnění n používání antibiotik z rozpaků, „protože je to zvykem“, „protože to chce pacient“ n používání „profylaxe“ tam, kde to není indikováno a kde o žádnou profylaxi nejde n používání celkových antibiotik k lokální léčbě, často tam, kde vůbec není léčba indikována Je třeba poučit i pacienty Tam, kde má pacient normální mikroflóru, znamenají atb často nežádoucí zásah Individualizace podání atb n Každé předepsání atb by mělo být individuální, mělo by být použito takové atb a v takovém dávkování, aby to odpovídalo konkrétní situaci daného pacienta n Nelze objednávat antibiotika „do zásoby, aby na oddělení bylo“ Co s tím může dělat mikrobiologie? n Dlouhodobá spolupráce zejména s lékaři v.nemocnici. V ideálním případě každé podání zejména rezervního antibiotika je konzultováno s antibiotickým střediskem n V případě lékařů v ambulantní péči se doporučuje selektivní sdělování citlivosti n Uvedou se atb první, event. druhé volby n Citlivost na další atb se případně sdělí při telefonické konzultaci n Vůbec se nesděluje citlivost zjišťovaná z diagnostických důvodů Význam antibiotických středisek n Jsou zřizována při větších mikrobiologických odděleních n Snaží se o stálou spolupráci se všemi odděleními, vytváření pravidel pro profylaxi, popř. necílenou léčbu n Poskytují konzultaci v případě konkrétních pacientů n V případě tzv. vázaných antibiotik potvrzují jejich předepsání (dnes elektronický systém + telefon) Formálně vzato, nepovolují možnost předepsat atb, ale jeho úhradu pojišťovnou – riziko Ekonomika antimikrobiální léčby n Oblast antimikrobiální terapie má i jednu výhodu. V mnoha jiných oblastech je účinná a komfortní léčba drahá, levná léčba může být medicínsky horší n U antibiotik zpravidla platí, že medicínské hledisko (volit cíleně preparát s úzkým spektrem účinku, neselektující rezistentní kmeny) je také ekonomicky výhodné – tyto klasické preparáty bývají (levná) generika Problém je jen to, že je nechce nikdo vyrábět Spolupráce s veterináři n Problémem při komplexním řešení atb rezistence je také veterinární používání antibiotik n Ještě před nemnoha lety se antibiotika používala u zvířat i z jiných než terapeutických důvodů. To je nyní přinejmenším v EU zakázáno n Připouští se tedy jen terapeutické použití atb u zvířat, a to pokud možno použití takových atb, která se nepoužívají u člověka. Ovšem s ohledem na zkřížené rezistence to nemusí být dostatečné Používání antibiotik v EU (1997) Nashledanou Příště si dokončíme antibiotika a budeme pokračovat povídáním o molekulárních metodách a o pokusu na zvířeti