Adaptace 2 Metabolizmus glycidů Glykogenózy Představují skupinu střádacích chorob které jsou důsledkem enzymatického deficitu účastnících se syntézy nebo postupné degradace glykogenu. Jednotlivé typy jsou nejlépe pochopitelné podle postavení deficitního enzymu v těchto metabolických dráhách. Základní typy glykogenóz GLG 1 – Von Gierke (25% glykogenóz) Autosomálně recesivní dědičnost Deficit Glukoso-6-fosfatázy Glykogen s normální strukturou Klinika: hepatomegalie, hypoglykémie, laktacidóza Patologie: steatóza a zmnožení glykogenu v játrech a v renálních proximálních tubulech, negativní reakce na glukoso-6-fosfatázu v hepatocytech GLG 2 – Pompe (15%) Autosomálně recesivní dědičnost Deficit 1,4-alfa glukozidázy (kyselé maltázy) Normální struktura glykogenu Klinika: Infantilní forma s převahou kardiomegalie, hypotonie, hepatosplenomegalie Juvenilní forma přev. svalová slabost Adultní forma: svalová slabost, respirační postižení Patologie: většinou generalizované postižení s depozity glykogenu v myokardu, v kosterních svalech (vakuolární myopatie), v lymfocytech a dalších systémech GLG 3 - Forbes (20%) Autosomálně recesivní Deficit amylo-1,6-glukozidázy (odvětvovač-debrancher) Glykogen abnormální, silně větvený (košatá koruna stromu) Klinika: hepatomegalie, mírná hypotonie, hypoglykémie nalačno Patologie: játra – obvykle mírná fibrosa, výjimečně až nodulární cirhosa, akumulace glykogenu v hepatocytech (silně rozpustný ve vodních roztocích, zcela vymizí digescí amylázou), kosterní sval s depozity glykogenu ve vláknech a sekundárním deficitem myofibril GLG 4 – Andersen (necelé 1%) Autosomálně recesivní Deficit 1,4-alfa-glukanglykosidázy (větvící enzym-brancher) Abnormálně dlouhé nevětvené řetězce Klinika: hepatosplenomegalie, žloutenka Patologie: jaterní cirrhosa, cholestáza, nenatravitelný, glykogen GLG 5 McArdle (méně než 1%) Autosomálně recesivní Deficit myofosforylázy Glykogen normální Klinika: svalová slabost, křeče po cvičení a po námaze Patologie: vakuolární myopatie s akumulací glykogenu a s negativní reakcí na fosforylázu ve svalových vláknech GLG 7 (1%) Deficit fosfofruktokinázy Glykogen normální Klinika: svalová slabost a křeče po námaze (jako typ 5) Patologie: vakuolární myopatie, negativní průkaz deficitního enzymu ve svalových vláknech GLG 6 Hers (40%) Autosomálně recesivní Deficit jaterní fosforylázy Glykogen normální Klinika: hepatomegalie, mírná hypoglykémie na lačno Patologie: v hepatocytech akumulace PAS+ glykogenu a kolísající množství sudanofilních lipidů GLG 8 McKusick (1%) X-vázaná dědičnost Deficit fosforylázy-kinázy Glykogen normální Klinika: hepatomegalie Patologie: nadbytek glykogenu v játrech (viz typ 6) Diabetes mellitus ---------je metabolická porucha v níž je porušená utilizace glukózy s následnou hyperglykémií Základním faktorem uvolňujícím glukózu z periferní krve je inzulin. Jeho účinky lze shrnout takto: Usnadňuje vstup glykogenu do periferních buněk (svaly, játra, lipocyty) aktivuje glykogen syntázu, podporuje lipogenezu, anabolismus proteinů a syntezu nukleových kyselin. Nedostatek insulinu --má za následek hyperglykemii, útlum lipogeneze vedoucí k mobilizaci depotního tuku a zvýšenou lipemii. Porušená beta-oxidace mastných kyselin nevede k produkci CO[2], ale jen ke hromadění mezi-produktů – kyseliny acetoctové, beta-OH-máselné a acetonu. Ketonémie a metabolická acidoza může vést k diabetickému komatu. Hyperglykémie vede ke glykosurii, polyurii, dehydrataci a polydypsii DM I ------ je charakterizován deficitem beta buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu vedoucí k redukované nebo chybějící sekreci insulinu. Patogeneticky se uplatňuje MHC (hlavní histo- kompatibilitní komplex): 95% pacientů exprimuje HLA-DR3 nebo HLA-DR4 nebo oba ve srovnání s jen 40% celé populace. Také DQ lokus bývá zmiňován v této souvislosti. Autoimunitní reakce: krátce po začátku onemocnění se objevuje kolem L-ostrůvků kulatobuněčný lymfocytární infiltrát. Byly nalezeny cirkulující protilátky proti složkám beta buněk a proti insulinu. Avšak tyto protilátky nejsou příčinou destrukce beta buněk (původní domněnka), avšak ukazuje se, že jsou to sensibilizované T lymfocyty, které poškozují beta buňky a protilátky se objevují až v průběhu destrukce těchto buněk Není však jasné, co spouští tuto reakci (viry rubeoly, coxakieviry, spalničky, chemické faktory???) DM II Patogeneze DM II : Normální sekrece insulinu je stimulována zvýšenou hyperglykemií. Po jídle bohatém na glycidy vede absorpce glukózy k hyperglykémii do 10 mM, a hladina poklesne během asi dvou hodin na 5 mM (glykémie nalačno). Tato odpověď je důsledkem stimulace beta-buněk k sekreci insulinu a potom zvýšeného vstupu glukosy do buněk působením insulinu. Současně glukagon utlumí uvolnění glukosy jaterními bb do oběhu. Pacienti s DM II mají porušenou responzi beta buněk na glukosovou stimulaci. Deficit transportéru glukosy (GLUT-2) v plasmatické membráně beta buněk a jeho mRNA je příčinou narušené responze na hyperglykémii DM II Někteří pacienti s DM II mohou mít normální či dokonce zvýšenou koncentraci insulinu v krvi v důsledku nedostatku receptorů pro insulin na buněčné membráně periferních buněk ( adipo-cytů a svalových vláken) nebo nedostatečné intracelulární signalizace přítomnosti insulinu v krvi. Jakými mechanismy ovlivní hyperglykémie tkáně a orgány: Glykosylace proteinů Glukosa se váže na aminokyseliny (lysin, valin) řady proteinů bez katalysátoru/enzymu, např hemoglobin AlC. Používá se při hodnocení účinnosti léčby hyperglykémie (je kompenzovaná do 5% glykosylovaného Hb). Vazba na proteiny odpovídá za ztluštění vaskulárních basálních membrán u diabetu. Polyolová cesta Hyperglykémie vede k akumulaci sorbitolu a polyolu odpovídajícícch za postižení periferních nervů, etiny, čočky, aorty a ledvin Diabetes mellitus Glykogenní infiltrace • pars recta proximálního ledvinného tubulu • Ložiskovité nakupení glykogenu v hepatocytech zčásti intranukleárně