Úvod do radiační patofyziologie ANATOM ,--, ^c\JT«W (negotivej-L,. . -■ OH! k&ATS THE KAMAVON LEVEL ÜKE IN A-fr? Ä&WlA 45 K THE BLOKE flE'5 e^£V, Energetické spektrum záření ■Hŕgh frequency THE ENERGY 5PECTKUM Low fret(4eriiiy Fn*vc„cc i i i i i i i i i i i i i i i r~ 0,1MHz I MHz 10 MHz O.LGHz I GHz lOGHz O.lTHz 1 THz lOTHz Q.lPHz I lTHz lOPHz 0,IEHz I EHzlOĽHz OJZHz OblaM IC Viditel. UV RTG gama Vlnová délka I km 100 m 10 m I m I dm 10 mm I mm 0.1 mm \0\im 1 |im lOOnm 10 nm 1 nm 0,1 nm 10pm _____________I_____I_____I_____I_____I_____I_____I_____I_____I_____I_____I_____I_____I_____I_____L M—► M+ + e- M-----► Mexc/t • Oba typy interakcí jsou velice rychlé • Vznikají v poměru 1:2 • Záření není omezeno jen na radioaktivní nuklidy, ale stejně se chová i rtg záření, částice z urychlovačů i kosmické záření • Pro IZ se velice často používají i jiné názvy • Jaderné záření • Radioaktivní záření Absorpce, dosah záření, absorpční křivky Částice odevzdává postupně látce svoji energii až nakonec ztratí schopnost ionizovat a excitovat -dochází k absorpci Tloušťka vrstvy, která úplně absorbuje záření se označuje jako dosah záření • Energie sdělená látce je podstatou všech metod měření IZ. • Veličinou vyjadřující velikost sdělené energie je dávka záření: D = dE/dm (J.kg-i) - Gray (Gy) V praxi se měřené dávky pohybují v širokém rozmezí • MeV, jednotka energie • Roentgen, jednotka expozice [C/kg dry air] • Becquerel, aktivita [s-1] ~ Curie • Gray, dávka [J/kg] ~ rad • Sievert, dávkový ekvivalent [J/kg] ~ rem • Dávkový ekvivalent = dávka konstanta • Konstanta -y, ß, x = l -neutrony = 10 -a = 20 Přirozené - kosmické • expozice roste s nadmořskou výškou - solární • zejm. y-záření - pozemské zdroje • radioaktivní rozpad přirozených radioizotopů (půda a skála) - Radon • plyn, vzniká rozpadem Radia-226 (z uranu) • má největší podíl na celk. dávce ionizujícího záření Arteficiální - medicína • diagnostika, terapie, sterilizace - průmyslové • nukleární energetika • zemědělství Zdroje ionizujícího záření • Záření elektromagnetické: - zdroje y záření: radioaktivní nuklidy (241Am, 109Cd, 57Co....) - zdroje rentgenového záření: rentgenové lampy, radioaktivní nuklidy, urychlovače elektronů • Záření elektronové: radioaktivní nuklidy emitující ß částice, urychlovače elektronů (3H) • Záření pozitronové: radioaktivní nuklidy emitují pozitrony (22Na) • Záření těžkých kladných částic: radionuklidove zdroje a záření (210Po, 226Ra), urychlovače • Záření neutronové: neutronový generátor, jaderný reaktor nizujícího záření AVERAGE ANNUAL DOSES F BOM NATURAL RADIATION SOURCES H^ mmrrm ■ HIP Mlfll IIIIIIJH z 3 1 I V j. e ^ >. 01 rt S S i E < = 5 5 e Ě -i £ 5 a * D 1 f * s 111 f J á i "Ä | | Cosmic rays Gamma outdoors Samma indoors Radon Q Cosinu; ■ 14% V »Ra0on42% ,' ■ FcxxVOinfc«>g Wider r t1% J 85% • Fotoelektrický jev • Comptonöv jev • Tvorba páru elektron pozitron 0 Fotoelektrický jev či fotoefekt je fyzikální jev, při němž jsou elektrony uvolňovány (vyzařovány, emitovány) z látky (nejčastěji z kovu) v důsledku absorpce elektromagnetického zářeni (např. rentgenové záření nebo viditelného svetla) látkou. Fyzikální děj, při kterém se po srážce elektromagnetického záření s atomy pevné látky mění vlnová délka záření v důsledku předání části své energie atomům nebo jejich elektronům. Tvorba páru elektron- pozitron V poli atomového jádra se vytvoří e+e Chemické účinky ionizujícího záření • Nejlépe jsou prostudovány radiačně-chemické rce v kapalinách (méně pak v plynech a pevných látkách) • Pokud voda obsahuje rozpuštěný kyslík, probíhá následující rce: 02 + H ^H02 02 + e- — 02- Kyslíkový efekt !! F F \F m % m m m F F Biologické ucinky ionizujícího záření Přímé účinky = přímá destrukce biomolekul Nepřímé účinky = tvorba volných radikálu radiolýzou vody • Schopnost reparace • Zásahové teorie matematický vztah mezi dávkou a účinkem Poškození DNA Velice závažný stav Poškození DNA se odrazí v syntéze poškozených proteinů Reparační mechanismy DNA Rozmnožovací schopnosti buněk Mechanismy poškození DNA DNA DíWífl* AHM .' ATfl AdMlkín sequnlialiurťl Cč/Viey Přímá reparace Excisní reparace Mismatch reparace SSB reparace (DSB reparace) exogenous damage anaagenous °0° Metabolism ůamagB nuclear DNA \ unrepaired cancer mitochondrial DNA y unrepaired senese^ce apoptosis healthy cell rare of ona damage = fara of repair up ta- 500,Doa DNA madiíiĽatHjn events per :ell per day diseased cell rate of DNA damage > rata of repair ■ H'-ineťi^ŕľ-M Systém oprav chybného párování bází u savcu )škozený řetězec DNA obsahuje ^správně párovanou bázi (T). bto nesprávné párování je »zpoznáno proteinovým Bterodimerem MSH6-MSH2 (MutS a). ■oteiny MLH1/PMS2 (MutL a) a PCNA >roliferační jaderný antigen) utvoří na NA strukturu smyčky (angl. loop ructure). izymy DNA exonukleáza a DNA řlikáza degradují tu část řetězce DNA, :erá obsahuje chybné párování. miklá mezera je poté doplněna díky iplikačnímu aparátu správnou 5'-3 exonuclase DNA helicase 7 DNA Pol3, RFC. PCNA, RPA I DNA 11 gas« 3- C Jak může IZ ovlivňovat přenos signálu v buňce ? Je předpoklad působení klasickou signální cestou probíhající od memb. receptoru směrem do bun jádra Navíc vlastní poškození DNA aktivuje další signální dráhu • Reversibilní oxidace SH-skupiny ležící v aktivním centru fosfatazy • Ras Protoonkogen - IZ stimuluje zvýšenou produkci tohoto protoonkogenu, což je spojeno s nárůstem radiorezistence buněk • Samovolná aktivace transkripčního faktoru NF-kB • Aktivace neopravenými nebo nereplikovanými úseky DNA • Výsledkem je poté blokáda buněčného cyklu v G^S a G2/M fázi - poskytnutí času pro reparaci DNA • Protein p53 - inhibice b.c. příp. apoptóza 52 • Nádorový supresor • Nejčastější mutace u lidských onkologických onemocnění (nad 50%) • Sekvenčně specifický transkripční faktor • Zastavení buněčného cyklu • Apoptóza • Diferenciace Protein p53 j různých tyf p53: A TUMOR SUPPRESSOR GENE TUMORS CHROMOSOME 17 248 175 ......JlklÜLllillluHl 273 jg||illLi..i.-..L.j.. Ni gro et al. 1989 Takahashiet al.19S9 IV ¥ MISSENSE MUTATIONS e mutovaný v Dech nádoru WORLDWIDE DISTRIBUTION OF CANCERS pS3 MUTATIONS DEVELOPING DEVELOPED COUNTRIES COUNTRIES 5*0 4U 3*0 2*0 1*0 0 1*0 2*0 3*0 410 5*0 6*0 AND p53 .TBWnON 7oy 4sy 3oy esy special eoy 3oy 2sy 44y io-3oy 61 y 10y 1 1 LUNG 1 1 STOMACH 1 1 BREAST 1 1 COLON 1 ZJ CERVIX/UTERI 1 Z3 HEAD /NECK 1 ___1 LYMPHOMA 1 ■ LIVER 1 ■ OESOPHAGUS C 1 PROSTATE c ___1 BLADDER ^^^m Zl LEUKEMIA skin eoy 31 Úloha dalších transkripčních faktoru • CDKN1A- inhibitor cyklin dependentních kináz • RAD 51 - oprava nebezpečných dvojitých zlomů • C-jun, c-fos a Erg-1 - adaptace na radiační stres Závislost IZ na řadě faktoru Dávka záření Dávkový příkon Druh IZ DÁVKA ZAŔENÍ DÁVKA ZÁŘENÍ 1 - JťDNOZASAHOVÁ KRIVKA 2 - PĚTIZÁSAHOVÁ KRIVKA • Proliferační kinetika tkáně -Ireversibilně postmitotické tkáně - Intermitotické a reversibilně postmitotické • Počet buněk v proliferační frakci -Při každém ozáření dojde k redukci bb., která je proporcionální růstové frakci. Účinky ionizujícího záření na lidský organismus • Stochastické účinky (prahová hodnota) • Deterministické účinky • Jsou takové, které se projeví po ozáření celého těla, nebo určité tkáně jednorázově • Závislost pravděpodobnosti výskytu určitého poškození na ekvivalentní dávce má esovitý charakter K deterministickým účinkům řadíme: Akutní nemoc z ozáření (radiační syndrom) Lokální akutní poškození kůže Poškkození plodu Poruchy plodnosti Zákal oční čočky • Jsou důsledkem poškození malého počtu buněk • Mohou se projevit po jednorázovém ozáření podprahovou dávkou, nebo při chronickém ozařování tkáně nebo celého těla Deterministický - závažnost závisí ("je determinována") na dávce - manifestace specifická • poškození typických tkání a orgánu - efekt se objevuje jen při překročení prahové dávky - poškození je důsledkem zániku velkého množství buněk - nástup příznaků brzy po expozici (krátka latence) - typy: • akutní radiační syndrom (ak. nemoc z ozáření) - celotělové ozáření dávkou >lGy • chronický post-radiační syndrom (celkově nebo lokálně) - sterilita, katarakta, radiační dermatitída, alopecie, endarteritis obliterans, pneumonitis, ... • poškození plodu in utero Stochastický - pravděpodobnost roste s dávkou (ne závažnost!) - manifestace nespecifická • poškození různých tkání a orgánu - plynulý nárůst rizika bez bezpečné" prahové dávky - k efektu stačí poškození jediné buňky - manifestace opožděná (dlouhá latence, typicky roky) - typy: • somatické mutace - nádory - leukémie, št. žláza, plíce, ml. žláza, skelet • germinativní mutace (oocyt, spermie) - vrozený genetický defekt Stochastické vs. Deterministické účinky - grafické znázornění účinky stochastické Dávka (Gy) účinky deterministické Dávka (Gy) b počet přeživ, buněk (log) D, D2 D3 DA 0,01- 0,001- 0,0001- A B C D E dávka(Gy) Obr. 297. Vliv frakcionace ozáření: křivka A — přežití buněk po jednorázovém ozáření, křivky B—E — přežití buněk po opakovaných dávkách. K docílení snížení počtu buněk na 0,001 je u křivky E třeba skoro dvojnásobné dávky než u křivky A. Obr. 296. Rádioterapeutický poměr: křivka LTD (letální tumorová dávka) — destrukce nádoru, křivka PRR (postradiační reakce) — poškození zdravé tkáně; A—B — rádioterapeutický poměr. Akutní rad • postihuje hematopoetický, gastrointestinální a cerebrovaskulární systém - časový proběh, rozsah a závažnost odstupňovaná podle dávky -> deterministický efekt!!! • od několika hodin do několika měsíců po expozici A r "2 v-'-d 5f 1-2 Gy E-7 ů> 1« a+^t 4 * " i 4 « Maun ujy^ VAtb ji 3~4 Cv >i3 Cv XbOŮrTMlM— 1* Ml 4 C ^4C MouTii Q*.yí ■.V« ks a ^ ^ ^ Tím« d.ft*f Exposure --- CN5 symptoms 52 • Haematopoetický syndrom (>lGy) - 1) retikulocytopenie, lymfopenie + granulocytoza - 2) granulocytopenie (^ immunodeficience) - 3) trombocytopenie (^ krvácivost) - 4) anémie (^ hypoxie) • GIT syndrom (>10Gy) - časný (hodiny) - nevolnost, zvracení, diarrhea - pozdní (dny) - ztráta intestinální integrity • malabsorpce, dehydratace, toxemie/sepse, ileus, krvácení • Cerebrovaskulární syndrom (desítky Gy) - bolest hlavy, porucha kognitivních funkcí, dezorientace, ataxie, křeče, vyčerpání a hypotenze • Kožní - erytém, popáleniny, edém, porucha hojení ran - epilace Hematopoetický syndrom ozáření kostní dřeně (>lGy) vede k exponenciálnímu zániku buněk -hematologická krize - hypoplazie až aplazie dřeně + periferní pancytopenia (infekce, krvácení) subpopulace kmenových bb je selektivně více radiorezistentní, (pravděpodobně díky převaze bb. v G0 fázi) - nezbytné pro regeneraci anémie je pozdním důsledkem (erytrocyty ~120 dní)! masivní stresová reakce (glukokortikoidy) přispívají k lymfopenii (cytolytický efekt) a paradoxne oddalují nástup granulocytopenie ^uvolnění zásob, granulocytu ze sleziny) t i i f i j i i i t i i i i i i i r 0 14 6789 10 12 14 16 IB 20» 24 J6 2B 3032 M 36 3B 40 Time ilncr Exposure, tf lymphocytes granulocytes erythrocytes time (days) Embryo, fetus, germinativní bb. • Těhotenství - poškození plodu in utero - <3 týdny (blastogeneze) • 'Vše nebo nic" - genové a chromozómové mutace zpravidla vedou k abortu -3.-8. týden (organogeneze) • růstová retardace • teratogenní - kongenitální deformity - mikrocefalie, mikroftalmie, spina bifida, rozštěpy, ... - 8. - 15. týden (časné fetální období) • mentální retardace • zvýš. náchylnost k nádorovým onem. u dětí (leukémie) - později • značná rezistence • Sterilita • spermatogeneze - dočasná sterilita u mužů • ovaria - nutná velká dávka k vyvolání sterility u žen • Germinativní mutace - vrozené abnormality • Dávka • Dávkový příkon (dávka za čas) -Ionizační komůrka (GM počítač modifikace) -Scintilační počítače -Filmový dozimetr -Termoluminiscenční dozimetr -Polovodičové dozimetry • Absorpce záření atomy • Efekt vzdálenosti • Dávkový příkon Teleterapie (60Co) Kontaktní terapie (32P, 90Sr) Brachyterapie (60Co, 137Cs) Endoterapie (Na131I) Radioimunoterapie Diagnostika Ionizující záření a medicína RIA '.'■■'•' '«SS* Terapie I, ÍŽSfe'dBŠgf, \ Ghnoflflattť&r uL^áftJ • Stimulující účinky malých dávek záření (1913) • Mikroorganismy • Rostliny • Živočichové • Člověk